Eine seltene Komplikation der CAR-T-Zelltherapie: Was zwei Patientenfälle über T-Zell-Lymphom nach Cilta-cel bei multiplem Myelom aufzeigen

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Hintergrund: Eine wirksame Therapie mit einer neuen Sicherheitsfrage
• Studienmethoden: Wie diese Untersuchung durchgeführt wurde
• Patient 1: Der Weg eines 51-jährigen Mannes
• Patient 2: Der Weg einer 54-jährigen Frau
• Genomische Befunde: Die Ursachen aufklären
• Klinische Auswirkungen: Was dies für Patienten bedeutet
• Studienlimitationen: Was wir noch nicht wissen
• Empfehlungen für Patienten und Ärzte
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• Die CAR-T-Zelltherapie beim multiplen Myelom führt selten zu einem T-Zell-Lymphom: 22 Fälle bei über 27.000 Dosen in den USA.
• Bei beiden Patienten waren Jahre vor der CAR-T-Zelltherapie T-Zell-Klone mit einer TET2-Mutation nachweisbar, was auf einen bestehenden Risikofaktor hindeutet.
• Das CAR-Gen wurde in den Lymphomzellen gefunden, eine direkte Kausalität durch insertionale Mutagenese wurde jedoch nicht bewiesen.
• Virale Infektionen, einschließlich Covid-19 und Parvovirus B19, fielen mit der Expansion abnormaler CAR+ T-Zellen in beiden Fällen zusammen.
• Patienten sollten nach einer CAR-T-Zelltherapie auf ungewöhnliche Hautveränderungen oder geschwollene Lymphknoten achten und diese umgehend melden.

Hintergrund: Eine wirksame Therapie mit einer neuen Sicherheitsfrage

Die CAR-T-Zelltherapie (Chimäre Antigenrezeptor-T-Zelltherapie) ist einer der aufregendsten Fortschritte in der Krebsbehandlung. Das Verfahren funktioniert, indem man die eigenen T-Zellen des Patienten — die „Soldaten“-Zellen des Immunsystems — entnimmt und sie im Labor genetisch so verändert, dass sie Krebszellen erkennen und angreifen. Diese modifizierten Zellen werden dann wieder in den Patienten infundiert, wo sie die bösartige Erkrankung aufspüren und zerstören. Das Wort „chimär“ bezieht sich darauf, dass der konstruierte Rezeptor Teile aus verschiedenen Quellen kombiniert, um ein neues, krebszielendes Protein auf der Oberfläche der T-Zellen zu erzeugen.

Ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel) ist eine solche Therapie, die von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zur Behandlung des multiplen Myeloms, eines Krebses der Plasmazellen im Knochenmark, zugelassen wurde. Cilta-cel zielt auf ein Protein namens B-Zell-Maturationsantigen (BCMA) ab, das auf der Oberfläche von Myelomzellen gefunden wird. Die Therapie wird hergestellt, indem ein harmloses Virus (ein Lentivirus) verwendet wird, um das CAR-Gen in die T-Zellen des Patienten zu übertragen — ein Prozess, der Transduktion genannt wird.

Während CAR-T-Zelltherapien bei Patienten mit Blutkrebs bemerkenswerte Ergebnisse erzielt haben, ist eine neue Sicherheitsbedenken aufgetreten. Stand Dezember 2023 waren der FDA 22 Fälle bekannt, in denen sich nach Verabreichung zugelassener CAR-T-Zelltherapien maligne Neoplasien der T-Zellen (Krebs der T-Zellen) entwickelten. Dies steht im Kontext von mehr als 27.000 verabreichten Dosen einer CAR-T-Zelltherapie in den Vereinigten Staaten. Bei drei dieser Patienten, für die Daten vorlagen, wurde das CAR-Transgen (das konstruierte Gen) innerhalb der malignen Zellen nachgewiesen. Detaillierte klinische und genomische Informationen waren jedoch nicht veröffentlicht worden — bis jetzt.

Dieser Bericht, veröffentlicht im New England Journal of Medicine, liefert die erste detaillierte klinische und genetische Charakterisierung von zwei Patienten aus der CARTITUDE-4-Klinischen Studie in Phase 3, die nach Erhalt von cilta-cel eine Form des peripheren T-Zell-Lymphoms — nicht anderweitig spezifiziert (PTCL-NOS) entwickelten. Die Forscher bezeichnen diese Erkrankung als CAR-transgenes T-Zell-Lymphoproliferationsneoplasma (CTTLN).

Studienmethoden: Wie diese Untersuchung durchgeführt wurde

Die in diesem Bericht beschriebenen zwei Patienten waren Teilnehmer der CARTITUDE-4-Studie, einer randomisierten Studie in Phase 3, die cilta-cel mit Standardtherapien bei Patienten mit lenalomid-refraktärem multiplem Myelom (Myelom, das nicht mehr auf das Medikament Lenalidomid anspricht) verglich, die eine bis drei vorherige Behandlungsline erhalten hatten. Die Studie zeigte, dass cilta-cel das progressionsfreie Überleben im Vergleich zur Standardversorgung signifikant verbesserte.

Die Studieninitiatoren, Johnson & Johnson und Legend Biotech USA, waren an der Erhebung, Analyse und Auswertung der Daten beteiligt. Alle Patienten gaben ihr schriftliches informiertes Einverständnis. Die Forscher verwendeten eine umfangreiche Palette hochentwickelter Labortechniken, um die T-Zell-Lymphome zu untersuchen, die sich bei diesen beiden Patienten entwickelten, einschließlich:

• Biopsieanalyse mit Mikroskopie (Histologie) und Immunphänotypisierung, um zu identifizieren, welche Proteine die Krebszellen auf ihrer Oberfläche trugen
• Durchflusszytometrie, eine Technik, die Zellen basierend auf ihren Oberflächenmarkern zählt und sortiert
• Quantitative Polymerase-Kettenreaktion (PCR), um die Menge an Lentivirus-DNA in Gewebeproben zu messen
• In-situ-Hybridisierung und Immunhistochemie, um das CAR-Protein innerhalb der Krebszellen nachzuweisen
• Ganzgenomsequenzierung und gezielte DNA-Sequenzierung, um genetische Mutationen zu identifizieren
• CAR-Integrationsstellenanalyse, um genau zu bestimmen, wo im Genom das CAR-Gen sich eingefügt hat
• T-Zell-Rezeptor (TCR)-Sequenzierung, um festzustellen, ob die T-Zellen monoklonal waren (alle abgeleitet von einer einzelnen abnormalen Zelle)
• Tests auf replikationskompetentes Lentivirus, um sicherzustellen, dass das Vektorvirus selbst keine Infektion verursacht

Patient 1: Die Reise eines 51-jährigen Mannes

Patient 1 war ein 51-jähriger Mann mit multiplem Myelom, der im Dezember 2019 diagnostiziert wurde. Sein Krebs hatte ein hochriskantes zytogenetisches Profil, was bedeutet, dass seine Myelomzellen spezifische Chromosomenanomalien (Deletion von 17p und Gain von 1q) aufwiesen, die typischerweise auf eine aggressivere Erkrankung hinweisen. Er wurde im November 2021 in die CARTITUDE-4-Studie aufgenommen, nachdem seine Erkrankung trotz eines initialen Behandlungsregimens, das Folgendes umfasste, fortschritt:

• Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason für 6 Monate
• Hochdoses Melphalan mit autologer (selbstgespendeter) Stammzelltransplantation
• Lenalidomid als Erhaltungstherapie für 1 Jahr

Er wurde zufällig der Gabe von cilta-cel zugewiesen. Nach einer Apherese (dem Prozess der Sammlung seiner T-Zellen zur genetischen Modifikation) erhielt er zwei Zyklen einer Überbrückungstherapie mit daratumumab, pomalidomid und dexamethason, um sein multiples Myelom zu kontrollieren, während die CAR-T-Zellen hergestellt wurden. Anschließend unterzog er sich einer Lymphodepletion (ein Chemotherapieregime mit fludarabin und cyclophosphamid, um Platz für die neuen Zellen zu schaffen) und erhielt im Februar 2022 eine einzelne Infusion von cilta-cel.

Eine vielversprechende initiale Reaktion

Die Behandlung wirkte zunächst extrem gut. Die Anzahl der CAR+ T-Zellen in seinem Blut erreichte am 14. Tag nach der Infusion mit 77 Zellen pro Kubikmillimeter ihren Höhepunkt, bevor sie bis zum 92. Tag auf 3 Zellen pro Kubikmillimeter sank. Er erreichte das, was als stringente komplette Remission bekannt ist — definiert durch die Internationale Myelom-Arbeitsgruppe als negatives Immunfixation im Serum und Urin, Verschwinden von Weichgewebsplasmocytomen, weniger als 5 % Plasmazellen im Knochenmark, ein normales freies Leichtkettenverhältnis und das Fehlen nachweisbarer klonaler Zellen im Knochenmark durch Immunhistochemie oder Immunfluoreszenz. Er wurde auch negativ für minimale Resterkrankung (MRD), was bedeutet, dass mit hochsensiblen Tests keine Krebszellen gefunden werden konnten (Sensitivitätsschwelle von 1,0 × 10⁻⁶ bzw. eine Krebszelle pro Million). Diese Reaktion hielt mehr als 2 Jahre nach seiner cilta-cel-Infusion an.

Der Patient erlebte zwar erhöhte Spiegel von Serum-Zytokinen (Immun-Signalstoffen) nach der Infusion, entwickelte jedoch weder ein Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) noch ein immunvermitteltes neurotoxisches Syndrom (ICANS) — zwei bekannte Nebenwirkungen der CAR-T-Zell-Therapie. Am 31. Tag nach der Infusion erkrankte er jedoch an Coronavirus-Krankheit 2019 (Covid-19). Die Symptome klangen 12 Tage später nach Behandlung mit dem antiviralen Medikament sotrovimab ab. Während und nach der Covid-19-Erkrankung waren seine Serum-Zytokinspiegel (Interferon-γ, Interleukin-6 und Interleukin-10) erneut erhöht. Der Spiegel von Interleukin-7 erreichte am 88. Tag erneut einen Höhepunkt.

Das Lymphom tritt auf

Fünf Monate nach der Infusion erschien eine schnell wachsende rote Plaques (erythematöse nasofaziale Plaque) an seinem Gesicht. Eine Biopsie zeigte einen Infiltrat aus atypischen (abnormen) T-Zellen. Diese Zellen waren positiv für die Marker CD2 und CD3 (normale T-Zell-Marker), aber negativ für CD4, CD8, CD7, CD56, ALK, Epstein-Barr-Virus-kodierte RNA (EBER), terminale Desoxynukleotidyltransferase (TdT), CD30 und zytotoxische T-Zell-Marker einschließlich Granzym B. Eine FDG-PET-Untersuchung zeigte vergrößerte Lymphknoten im Nacken (bilaterale zervikale Lymphadenopathie) mit erhöhter metabolischer Aktivität. Eine Biopsie dieser Lymphknoten zeigte ein ähnliches T-Zell-Infiltrat. Der Zustand wurde zunächst gemäß den aktuellen diagnostischen Kriterien als PTCL-NOS klassifiziert.

Die Analyse der Lymphknotenbiopsie ergab einen auffälligen Befund: Sie enthielt 0,8 Kopien lentiviraler DNA pro Zelle, und Färbetechniken zeigten, dass 90 bis 100 % der Zellen CAR+ waren. Am 162. Tag nach der Infusion (nach der Diagnose des Lymphoms, aber vor jeglicher Lymphombehandlung) hatten sich die CAR+ T-Zellen in seinem Blut auf 378 Zellen pro Kubikmillimeter re-expanded und waren sowohl für CD4 als auch für CD8 negativ — ein „doppelt-negatives“ Muster. Diese Expansion geschah trotz der Tatsache, dass lösliches BCMA ab dem 89. Tag in seinem Blut nicht nachweisbar war (was bedeutet, dass sein multiples Myelom weiterhin in tiefer Remission war).

Zum Glück zeigten Tests, dass replikationskompetentes Lentivirus (ein funktionsfähiges Virus, das sich reproduzieren und ausbreiten könnte) anfangs sowie 3 und 6 Monate nach der Infusion in seinem Blut nicht nachweisbar war — was eine mögliche Sicherheitsbedenken bezüglich des Herstellungsvektors ausschließt.

Genetische Hinweise bei Patient 1

Die Sequenzierung der T-Zell-Rezeptor (TCR) β-Kette in der Lymphknotenbiopsie zeigte, dass eine einzige monoklonale (identische) Sequenz 91 % (122.362 von 134.205) aller T-Zellen ausmachte — was bestätigte, dass das Lymphom aus einer einzelnen abnormalen T-Zelle entstand. Bemerkenswerterweise war dieselbe Sequenz in dem Arzneimittelprodukt (der hergestellten CAR-T-Zell-Infusionsbeutel) mit sehr niedriger Häufigkeit (ca. 0,0002 %) nachweisbar, was bedeutet, dass der abnorme Klon bereits vor der Infusion existierte, wenn auch auf fast unsichtbarem Niveau.

Die Analyse der CAR-Integrationsstelle ergab, dass sich der virale Vektor überwiegend an einer bestimmten Stelle eingefügt hatte: der 3′-untranslatierten Region eines Gens namens PBX2 (91 % der Reads; 19.200 von 21.073). PBX2 ist ein Homeobox-Gen, das an der Entwicklung beteiligt ist. Beruhigenderweise war der Spiegel der PBX2-RNA-Expression in der Lymphknotenbiopsie des Patienten ähnlich dem Medianwert, der bei 136 Proben von T-Zell-Lymphomen von Patienten gesehen wurde, die keine CAR-T-Zell-Therapie erhalten hatten.

Die Forscher analysierten auch das Arzneimittelprodukt selbst, um zu verstehen, ob das Lentivirus ein bevorzugtes Insertionsmuster hatte. Sie bewerteten 63.564 Zellen und detektierten 5.429 Integrationsstellen. Die häufigste Integrationsstelle machte nur 0,02 % der Integrationsereignisse in allen Zellen und 0,07 % der gesamten Reads aus — was darauf hindeutet, dass das Arzneimittelprodukt keine bevorzugte Integrationsstelle hatte, die darauf schließen ließe, dass der Herstellungsprozess selbst fehlerhaft war.

Die gezielte DNA-Sequenzierung der initialen Hautbiopsie detektierte eine Missense-Variante (eine Art von Mutation, die eine Aminosäure verändert) im TET2-Gen: TET2 H1416R, mit einer Allelfrequenz der Variante (VAF) von 39 %. Dieselbe Variante wurde in Lymphknotenbiopsieproben durch Ganzexomsequenzierung (VAF 43 %) ohne abnorme Genkopienzahl gefunden. Bei einem geschätzten Tumorreinheitsgrad von 90 % ist dieser Befund konsistent mit der Annahme, dass die TET2 H1416R-Variante heterozygot und klonal dominant im Tumor war — was bedeutet, dass sie in der Mehrheit der Krebszellen vorhanden war. Kritisch war diese Variante nicht nachweisbar in Knochenmarkaspirat-DNA zum Zeitpunkt des Studienbeginns (Sensitivitätsschwelle 0,5 %). Durch Verwendung einer ultrasensitiven Technik namens TwinStrand-Duplexsequenzierung wurde die Variante jedoch in Leukapherese-Proben gefunden, die für die autologe Stammzelltransplantation gesammelt wurden, 2 Jahre bevor der Patient jemals CAR-T-Zell-Therapie ausgesetzt war (VAF 0,01 %). Dieselbe Variante wurde auch in nicht-transduzierten T-Zellen (VAF 0,01 %) des Patienten vor der cilta-cel-Herstellung detektiert. Dieser entscheidende Befund beweist, dass der TET2-mutierte T-Zell-Klon Jahre vor der CAR-T-Zell-Therapie existierte. Die Variante zeigte eine Zunahme der VAF von Tag 112 bis Tag 162, was mit der Expansion des malignen Klons in derselben Periode korrespondierte.

Die Ganzgenomsequenzierung der Lymphknotenbiopsie ergab ein überwiegend diploides Tumor-Genom (was bedeutet, dass die Zellen eine etwa normale Anzahl von Chromosomen hatten) mit einer geschätzten Tumormutationslast von 1,26 Mutationen pro Million Basen und ohne dominante mutational Signatur. Zusätzliche Befunde umfassten eine Keimbahn-(vererbte) heterozygote JAK3-Variante (V722I), eine somatische (erworbene) Nonsense-PTPRB-Variante (W2059*), eine fokale Duplikation, die die Region von der 5′-untranslatierten Region durch Intron 16 von NFKB2 umfasst, und eine zweite nicht-kodierende TET2-Splice-Variante (c.−193+1G→C; VAF 47 %).

Therapieverlauf und Ergebnis für Patient 1

Der Patient erhielt ein Chemotherapieregime namens CHOEP (cyclophosphamid, doxorubicin, vincristin, etoposid und prednison) in einem 21-Tage-Zyklus. Er erreichte eine komplette metabolische Remission, was bedeutet, dass seine FDG-PET-Untersuchungen auf einen Deauville-Score unter 3 normalisiert wurden (auf einer Skala von 1 bis 5, wobei höhere Scores größere Krebsaktivität anzeigen). Seine zirkulierenden CAR+ T-Zellen sanken ebenfalls signifikant auf 42 Zellen pro Kubikmillimeter.

Allerdings erlitt er bald nach Ende der Behandlung einen Rückfall — und dieser Rückfall fiel mit einer zweiten Covid-19-Erkrankung zusammen. Die Forscher prüften, ob die TCR-Sequenz seines Lymphoms Spezifität für Covid-19 oder ein anderes virales Antigen zeigte, aber dies war nicht der Fall. Nachfolgende Behandlungen umfassten:

1. Gemcitabin, Dexamethason, Cisplatin und alemtuzumab
2. Konsolidierung mit Fludarabin–Melphalan und allogener (Spenden-)Stammzelltransplantation — jedoch schlug die Engraftment fehl, und eine autologe (eigene) Stammzellinfusion wurde durchgeführt; der Rückfall trat innerhalb von 3 Monaten nach der allogenen Transplantation auf
3. Der JAK3-Inhibitor Tofacitinib — jedoch wurde innerhalb von 1 Monat nach Beginn dieser Behandlung ein fortschreitendes, lokal begrenztes Krankheitsgeschehen beobachtet
4. Lokale Strahlentherapie (50 Gy in 25 Fraktionen von August bis September 2023), gefolgt von wöchentlichem pegyliertem Interferon alfa-2a (August 2023 bis März 2024)
5. Wöchentliche extrakorporale Photopherese (ein Verfahren, bei dem das Blut mit lichtaktivierten Arzneimitteln behandelt wird, von November 2023 bis April 2024)

Ermutigenderweise lagen seine abnormalen CAR+ T-Zell-Zählwerte seit Juni 2023 unterhalb der unteren Nachweisgrenze im Blut und seit Januar 2024 im Knochenmark (letzte Bewertung im August 2024). Bei ihm gab es keine Anzeichen für ein klinisches oder radiologisches Krankheitsgeschehen, und er konnte im April 2024 erfolgreich von der Photopherese entwöhnt werden.

Patientin 2: Die Reise einer 54-jährigen Frau

Patientin 2 war eine 54-jährige Frau mit IgG-Kappa-multiples Myelom, das im November 2019 diagnostiziert wurde. Ihr Myelom wies zudem hochriskante zytogenetische Merkmale auf (eine Translokation t[4;14] und ein Gain von 1q). Sie erhielt eine Erstlinientherapie mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason, gefolgt von einer Hochdosis-Melphalan-Therapie mit autologer Stammzelltransplantation und anschließend einem 1-jährigen Lenalidomid-Erhaltungstherapie.

Im Oktober 2021 wurde sie zufällig der Cilta-cel-Gruppe zugeteilt. Nach der Apherese erhielt sie zwei Zyklen einer Brückentherapie (Daratumumab, Pomalidomid und Dexamethason), eine Lymphodepletion mit Fludarabin und Cyclophosphamid und anschließend im Januar 2022 eine einzelne Cilta-cel-Infusion. Sie erlebte weder ein Zytokinfreisetzungssyndrom noch ICANS.

Ihre CAR+ T-Zell-Zählwerte betrugen am Tag 21 29 Zellen pro Kubikmillimeter und am Tag 42 8 Zellen pro Kubikmillimeter. Am Tag 364 nach der Infusion hatte sie eine strikte komplette Remission mit MRD-negativem Status (Nachweisgrenze 1,0 × 10⁻⁵) erreicht, die länger als 2 Jahre nach der Infusion anhielt (letzte Nachsorge im Juni 2024).

Virale Infektion und T-Zell-Expansion

Am Tag 84 nach der Infektion entwickelte die Patientin eine Parvovirus-B19-Infektion mit hoher Viruslast (1.341.375 Kopien pro Milliliter). Dieses Virus kann eine Erkrankung namens Fünftes Krankheitsbild verursachen und bei immungeschwächten Patienten schwerwiegend sein. Sie wurde mit hochdosiertem intravenösem Immunglobulin (IVIG) behandelt. Die Viruslast ging allmählich zurück und war 8 Monate nach der Cilta-cel-Infektion eliminiert. Wichtig ist, dass ihre CAR+ T-Zell-Zählwerte während der anhaltenden Infektion anstiegen — von 38 Zellen pro Kubikmillimeter bei Beginn der Infektion auf 457 Zellen pro Kubikmillimeter am Tag 196 — und nicht wieder auf das Niveau vor der Infektion zurückkehrten. Die expandierten T-Zellen waren überwiegend CD4–CD8-doppelt-negativ und negativ für EBER. Replikationskompetentes Lentivirus war im Blut bei 6 und 12 Monaten nach der Behandlung nicht nachweisbar.

Das Lymphom tritt auf

Sechzehn Monate nach der Cilta-cel-Infektion entwickelten sich mehrere Hautmassen an ihrem Gesicht, Rumpf und ihren Brüsten. Die Läsionen zeigten in den folgenden Monaten ohne Behandlung spontane Regressionen und Rezidive an verschiedenen Stellen. Eine FDG-PET-Bildgebung zeigte ein fortschreitendes Krankheitsgeschehen in der Haut, den Lymphknoten, den Brüsten, der Lunge und den Knochen (sowohl ober- als auch unterhalb des Zwerchfells). Immunhistochemie und In-situ-Hybridisierung bestätigten, dass die Zellen überwiegend CAR+ waren.

Ihre Blut-CAR-T-Zell-Zählwerte stiegen ab dem Tag 702 rasch an und erreichten am Tag 728 einen Höhepunkt von 15.883 Zellen pro Kubikmillimeter — eine dramatische Expansion. Diese zirkulierenden Zellen wiesen ein monotypisches CD4–CD8-doppelt-negatives Immunphänotyp auf und schienen pleiomorph (in Größe und Form variabel) mit basophilem Zytoplasma von kleiner bis mittlerer Größe. Die TCRβ-Sequenzierung detektierte eine klonale Sequenz, die 67 % der insgesamt identifizierten Sequenzen ausmachte — was bestätigte, dass ein einzelner maligner T-Zell-Klon übernommen hatte. Diese dominante Sequenz war in ihrem Produkt der Erstlinien-autologen Apherese nicht nachweisbar, was bedeutet, dass der Klon Jahre zuvor nicht vorhanden war (im Gegensatz zu Patient 1).

Genetische Hinweise bei Patientin 2

Das CAR wurde auf der Oberfläche zirkulierender T-Zellen bestätigt, und die Analyse der CAR-Integrationsstellen sowohl einer Lymphknotenbiopsie als auch zirkulierender CAR-T-Zellen ergab eine vorherrschende Integration in Intron 1 einer Kopie des Tumorsuppressorgens ARID1A (ein Gen, das dabei hilft, die Verpackung und Zugänglichkeit der DNA in Zellen zu regulieren). ARID1A war in der Tumorbiopsieprobe hoch exprimiert — ihr Expressionsniveau war höher als bei 91,6 % aller 19.551 bewerteten Gene. Dieser Rang lag jedoch tatsächlich niedriger als in einer Vergleichskohorte von 104 Patientinnen mit T-Zell-Lymphom, die keine CAR-T-Zell-Therapie erhalten hatten (Medianrang 97,4 %, Bereich 93,5 bis 98,9). Mit anderen Worten lag die ARID1A-Expression im Tumor dieser Patientin im normalen Bereich, der allgemein bei T-Zell-Lymphomen gesehen wird, wenn auch am unteren Ende.

Die Insertionsstelle wurde zudem mit Datenbanken regulatorischer Elemente (TFBS Conserved, VISTA Enhancers und JASPAR) abgeglichen. Es wurde nur eine vorhergesagte Transkriptionsfaktor-Bindungsstelle — für einen Faktor namens RFX4 — identifiziert, mit einem moderaten Konfidenzwert von 418 von 1000. Eine Literaturrecherche ergab keine Studien, die berichten, dass RFX4 die Transkription von ARID1A oder eines anderen Gens beeinflusst. Daher bleibt es derzeit unklar, ob die ARID1A-Insertion einen wesentlichen Beitrag zum Krebsgeschehen geleistet hat.

Die gezielte Sequenzierung zirkulierender T-Zellen identifizierte eine TET2-Variante (Y1902H) mit einer VAF von 39 %, zusammen mit einer Deletion, die den TET2-Locus betrifft (Kopieverhältnis 0,719; z-Wert −27,977). Dieses Muster ist konsistent mit einer biallelischen Veränderung — was bedeutet, dass beide Kopien des TET2-Gens betroffen waren — und mit Klonalität (Tumorreinheit auf 55 % geschätzt). Genau wie bei Patient 1 wurde die TET2-Y1902H-Variante in Leukopherese-Proben nachgewiesen, die 22 Monate vor der CAR-T-Zell-Exposition gesammelt wurden, mit einer VAF von 0,4 %.

Eine Hautbiopsie zeigte pleiomorphe Lymphozyten mit blastoiden (unreifen, sich schnell teilenden) Merkmalen in der Dermis und Hypodermis. Die Zellen waren CD4–CD8-doppelt-negative T-Lymphozyten (CD3+, CD2+, CD5+, CD7+/− und CD99+). Sie waren positiv für das T-Zell-spezifische intrazelluläre Antigen (TIA1), aber negativ für EBER, Perforin, CD56, TdT, CD34 und CD1a, mit einem hohen Ki-67-Proliferationsindex von 90 % — was darauf hindeutet, dass fast alle Zellen aktiv teilten. Ein ähnliches Infiltrat mit dem identischen Immunphänotyp wurde in den Leistenlymphknoten gefunden, und die Erkrankung wurde als PTCL-NOS klassifiziert.

Die Patientin erhielt eine Chemotherapie (CHOEP) und unterzog sich im Mai 2024 einer haploidentischen allogenen Stammzelltransplantation (mit halb-matchingendem Spender).

Genomische Befunde: Die Ursachen aufklären

Wenn wir beide Fälle zusammen betrachten, zeichnet sich ein kohärentes — wenn auch noch unvollständiges — Bild ab. Die Forscher gehen davon aus, dass mehrere Faktoren wahrscheinlich zusammenwirkten, um diese Lymphome zu verursachen.

Erstens hatten beide Patienten vorbestehende TET2-mutierte T-Zellen. TET2 ist ein Gen, das normalerweise dabei hilft, die Entwicklung und Reifung von Blutstammzellen zu regulieren. Mutationen im TET2-Gen sind im Bereich der klonalen Hämatopoese gut bekannt — einem Zustand, bei dem Blutzellen mit bestimmten Mutationen abnormal expandieren, aber noch keinen Krebs verursachen. Beim Patienten 1 war die TET2-Variante 2 Jahre vor der CAR-T-Zell-Therapie mit einer Häufigkeit von 0,01 % nachweisbar. Beim Patienten 2 war sie 22 Monate zuvor mit einer Häufigkeit von 0,4 % nachweisbar. Das bedeutet, dass der „Keim“ des zukünftigen Lymphoms lange vor der Herstellung der CAR-T-Zellen existierte.

Zweitens wurde das CAR-Gen in das Genom nahe oder innerhalb dieser abnormalen T-Zellen eingefügt. Beim Patienten 1 integrierte der lentivirale Vektor vorwiegend in die 3′-untranslatierte Region von PBX2. Beim Patienten 2 integrierte er in Intron 1 von ARID1A. Beide Gene sind an wichtigen zellulären Prozessen beteiligt — PBX2 ist ein Homeobox-Gen (beteiligt an der Entwicklung), und ARID1A ist ein chromatinregulierendes Tumorsuppressorgen, das bei Krebs häufig mutiert ist. Bei beiden Patienten waren die Expressionslevel dieser Gene im Vergleich zu Kontrollen mit T-Zell-Lymphomen jedoch nicht signifikant abnormal. Das bedeutet, dass der Nachweis dafür, dass die Geninsertion selbst den Krebs verursachte („insertionale Mutagenese“), derzeit noch nicht schlüssig ist.

Drittens erwarben die malignen T-Zellen im Laufe der Zeit wahrscheinlich zusätzliche genetische Veränderungen. Der Tumor des Patienten 1 wies eine TET2-H1416R-Variante auf, deren Häufigkeit mit der Zeit zunahm, sowie weitere somatische Varianten und eine Keimbahnvariante von JAK3. Der Tumor des Patienten 2 wies beallelische TET2-Veränderungen auf (eine Missense-Variante auf einer Kopie und eine Deletion auf der anderen).

Viertens könnten externe Faktoren beigetragen haben. Beide Patienten erlitten nach ihrer CAR-T-Zell-Therapie schwere virale Infektionen — Patient 1 hatte zwei Episoden von Covid-19, und Patient 2 litt an einer lang anhaltenden Parvovirus-B19-Infektion. Virale Infektionen sind bekannt dafür, die Proliferation von T-Zellen zu stimulieren, und der Zeitpunkt der T-Zell-Expansionen der Patienten schien mit diesen Infektionen zusammenzufallen. Interessanterweise stiegen die CAR+-T-Zell-Zahlen bei Patient 2 während der Parvovirus-Infektion dramatisch an und kehrten nie zum Ausgangswert zurück. Weitere beitragende Faktoren könnten die vorangegangenen Myelombehandlungen der Patienten sein (beide hatten eine Lenalidomid-Erhaltungstherapie sowie Melphalan und Cyclophosphamid erhalten — Medikamente, die mit einem erhöhten Risiko für sekundäre primäre maligne Neoplasien verbunden sind) und die Tatsache, dass multiples Myelom selbst ein erhöhtes Risiko für Lymphome als sekundäre primäre Malignität mit sich bringt.

Die Forscher betonen, dass der Beitrag der insertionalen Mutagenese — der direkten Störung eines Gens durch die virale Insertion selbst — zur Entstehung des T-Zell-Lymphoms derzeit unklar ist. Bei keinem der beiden Integrationsstellen-Gene zeigte sich eine klare Unterbrechung der Expression, und es gab keine Hinweise darauf, dass die Arzneimittelprodukte selbst eine bevorzugte Integrationsstelle aufwiesen, die auf ein Herstellungsproblem hindeuten würde.

Klinische Implikationen: Was bedeutet das für Patienten?

Zunächst und vor allem sollten Patienten verstehen, dass diese Komplikationen extrem selten sind. Die FDA war nur über 22 gemeldete Fälle von T-Zell-malignen Neoplasien bei mehr als 27.000 verabreichten Dosen zugelassener CAR-T-Zell-Therapien in den USA informiert — eine Rate von weniger als 0,1 %. Darüber hinaus waren nicht bei allen diesen Fällen die Expression des CAR-Transgens in den malignen Klonen bestätigt, und detaillierte Daten lagen nur für eine kleine Anzahl vor.

Zum Kontext: Die CARTITUDE-4-Studie zeigte, dass Ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel) das progressionsfreie Überleben im Vergleich zur Standardversorgung bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Myelom signifikant verbesserte. Die beiden hier beschriebenen Patienten erzielten beide tiefe, dauerhafte Remissionen ihres Myeloms — eine strenge komplette Remission mit nicht nachweisbarer minimaler Resterkrankung, die länger als 2 Jahre anhielt. Die CAR-T-Zell-Therapie bleibt eine hochwirksame, potenziell lebensrettende Behandlung für viele Patienten mit Blutkrebs, und ihre Vorteile überwiegen im Allgemeinen das sehr kleine Risiko dieser seltenen Komplikation bei weitem.

Dieser Bericht liefert jedoch wichtige Erkenntnisse für die klinische Praxis. Bei beiden Patienten waren TET2-mutierte T-Zell-Klone vor der CAR-T-Zell-Therapie nachweisbar — Klone, die im bei der Leukapherese gewonnenen Material zur Herstellung der CAR-T-Zellen vorhanden waren. Obwohl diese Varianten in sehr niedrigen Häufigkeiten (0,01 % bzw. 0,4 %) vorlagen, wirft ihre Präsenz die Frage auf, ob ein Vorscreening der Patienten auf solche Mutationen helfen könnte, diejenigen zu identifizieren, die ein höheres Risiko für diese seltene Komplikation haben. Die Forscher weisen darauf hin, dass TET2-Mutationen in der alternden Bevölkerung häufig sind (sie sind ein Merkmal der klonalen Hämatopoese unklarer Signifikanz), sodass ein routinemäßiges Screening aller Patienten möglicherweise nicht praktikabel ist.

Die Fälle heben auch die mögliche Rolle viraler Infektionen bei der Stimulierung der CAR+-T-Zell-Proliferation hervor. Beide Patienten hatten schwere virale Infektionen, denen die Expansion ihrer malignen T-Zell-Klone vorausging oder mit ihnen einherging. Obwohl diese Beobachtung faszinierend ist, warnen die Forscher davor, dass ihre TCR-Sequenzen keine Spezifität für die getesteten Viren zeigten — das bedeutet, dass die T-Zellen nicht direkt auf die Viren reagierten.

Studienlimitierungen: Was wir noch nicht wissen

Dieser Bericht beschreibt nur zwei Fälle, was seine Verallgemeinerbarkeit einschränkt. Mehrere wichtige Fragen bleiben unbeantwortet:

• Warum entwickeln einige Patienten diese Komplikation, während die große Mehrheit nicht daran erkrankt? Das Vorhandensein vorbestehender TET2-Mutationen bei beiden Patienten ist eine auffällige Beobachtung, aber TET2-Mutationen sind bei älteren Erwachsenen relativ häufig, und CTTLN bleibt extrem selten.
• Hat die CAR-Geninsertion den Krebs tatsächlich verursacht? Bei diesen beiden Fällen zeigten die Integrationsstellen (PBX2 und ARID1A) keine signifikante Expressionsdysregulation, sodass der Beitrag der insertionalen Mutagenese unklar bleibt. Es ist möglich, dass die CAR-Geninsertion keine direkte kausale Rolle spielte — die malignen Zellen könnten einfach „Mitläufer“ gewesen sein, die das CAR-Gen trugen, weil sie transduzierte T-Zellen waren. Die Autoren konnten keine Kausalität nachweisen.
• Wie hoch ist die tatsächliche Inzidenz dieser Komplikation? Mit nur 22 gemeldeten Fällen von 27.000 Dosen scheint das Risiko sehr gering zu sein, aber eine Unterberichterstattung ist möglich, und nur ein Bruchteil der Fälle hatte Proben für Tests zur Verfügung.
• Könnten andere CAR-Produkte oder Herstellungsverfahren unterschiedliche Risiken bergen? Dieser Bericht bezieht sich spezifisch auf Ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel), das mit lentiviraler Transduktion hergestellt wird. Andere CAR-T-Zell-Produkte verwenden verschiedene Vektoren und Herstellungsverfahren, und ihre Risikoprofile können abweichen.
• Wie ist die langfristige Prognose für Patienten, die CTTLN entwickeln? Ein Patient erreichte nach mehreren Behandlungen eine dauerhafte Remission, während der andere zum Zeitpunkt der Berichterstattung noch in der Behandlung war. Weitere Nachbeobachtungen sind erforderlich.

Empfehlungen für Patienten und Ärzte

Aufgrund dieses Berichts sollten Patienten, die eine CAR-T-Zell-Therapie in Betracht ziehen, die folgenden Punkte beachten:

1. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über die Risiken und Vorteile. Die CAR-T-Zell-Therapie bietet Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom die Chance auf eine tiefe, dauerhafte Remission. Das Risiko, ein T-Zell-Lymphom zu entwickeln, ist extrem gering, stellt jedoch ein bekanntes Risiko dar, das im Rahmen der Aufklärung über die Einwilligung offengelegt werden muss.
2. Seien Sie wachsam gegenüber neuen oder ungewöhnlichen Symptomen nach der Behandlung. Patienten, die eine CAR-T-Zell-Therapie erhalten haben, sollten auf ungewöhnliche Hautveränderungen, geschwollene Lymphknoten oder andere besorgniserregende Symptome überwacht werden. In beiden Fällen trat das Lymphom als Hautläsionen oder vergrößerte Lymphknoten in Erscheinung. Eine frühe Erkennung ermöglicht eine rasche Behandlung.
3. Verstehen Sie, dass ungewöhnliche T-Zell-Expansionen nach Virusinfektionen auftreten können. Bei diesen beiden Patienten waren Covid-19- und Parvovirus-B19-Infektionen mit einer T-Zell-Expansion verbunden. Wenn Sie nach einer CAR-T-Zell-Therapie eine schwere Infektion entwickeln, besprechen Sie die Überwachung Ihrer T-Zell-Werte mit Ihrem Behandlungsteam.
4. Nehmen Sie an der langfristigen Nachsorge teil. Die FDA verlangt eine langfristige Sicherheitsüberwachung für Patienten, die CAR-T-Zell-Therapien erhalten. Die Teilnahme an diesen Registern hilft Ärzten, mehr über die tatsächliche Häufigkeit seltener Komplikationen zu erfahren und diese zu verhindern oder zu behandeln.
5. Für Ärzte und Forscher: Die Autoren schlagen vor, dass diese Komplikation durch die Transduktion bereits bestehender mutierter T-Zell-Klone gefolgt von weiteren onkogenen Veränderungen angetrieben werden könnte. Zukünftige Forschung sollte untersuchen, ob ein Vorscreening auf TET2-Mutationen oder andere Marker der klonalen Hämatopoese Patienten mit höherem Risiko identifizieren kann und ob alternative Herstellungsverfahren das Risiko der Transduktion abnormaler Klone verringern könnten.

Fazit: Dieser Bericht stellt einen wichtigen Schritt vorwärts im Verständnis einer seltenen Komplikation einer hochwirksamen Therapie dar. Für die überwältigende Mehrheit der Patienten überwiegen die Vorteile der CAR-T-Zell-Therapie bei der Behandlung refraktärer Blutkrebsarten das winzige Risiko dieser Komplikation bei weitem. Doch wie bei allen medizinischen Behandlungen bleiben eine kontinuierliche Überwachung und Offenheit bezüglich der Risiken unerlässlich.

Häufig gestellte Fragen

Wie hoch ist das Risiko, nach einer CAR-T-Zell-Therapie ein T-Zell-Lymphom zu entwickeln?

Es ist extrem selten. Der FDA waren nur 22 gemeldete Fälle von malignen T-Zell-Neoplasien bei mehr als 27.000 verabreichten Dosen zugelassener CAR-T-Zell-Therapien in den USA bekannt, was einer Rate von weniger als 0,1 % entspricht. Bei allen Fällen war das CAR-Gen nicht in den Krebszellen nachgewiesen.

Wie waren die ersten Anzeichen eines Lymphoms bei diesen beiden Patienten?

Beide Patienten entwickelten Hautläsionen: Einer hatte eine schnell wachsende rote Plaque im Gesicht, der andere hatte Hautmassen im Gesicht, am Rumpf und an den Brüsten. Zudem traten vergrößerte Lymphknoten auf. Zu diesem Zeitpunkt befanden sich beide in einer tiefen Remission ihres multiplen Myeloms.

Haben die CAR-T-Zellen selbst den Krebs verursacht?

Das CAR-Gen wurde in den Krebszellen gefunden, aber die genaue Ursache bleibt unklar. Forscher identifizierten bereits vor der Behandlung bestehende TET2-Mutationen in T-Zellen, Virusinfektionen und zusätzliche genetische Veränderungen als mögliche beitragende Faktoren. Eine insertionale Mutagenese (direkte Genstörung durch den viralen Vektor) wurde nicht bestätigt.

Sollte ich vor einer CAR-T-Zell-Therapie auf TET2-Mutationen untersucht werden?

Beide Patienten hatten vor der Therapie niedriggradige TET2-Mutationen in ihren T-Zellen, doch TET2-Mutationen sind in alternden Bevölkerungsgruppen häufig und diese Komplikation ist extrem selten. Die Forscher stellten fest, dass ein routinemäßiges Screening aller Patienten möglicherweise nicht praktikabel ist, obwohl es dabei helfen könnte, Personen mit höherem Risiko zu identifizieren.

Worauf sollte ich nach einer CAR-T-Zell-Therapie achten?

Seien Sie wachsam gegenüber neuen oder ungewöhnlichen Symptomen wie Hautläsionen, geschwollenen Lymphknoten oder anderen besorgniserregenden Veränderungen. In beiden Fällen trat das Lymphom zunächst als Hautläsionen oder vergrößerte Lymphknoten in Erscheinung. Schwerwiegende Virusinfektionen (Covid-19, Parvovirus B19) waren ebenfalls mit einer T-Zell-Expansion verbunden; besprechen Sie daher die Überwachung mit Ihrem Behandlungsteam.

Ist eine CAR-T-Zell-Therapie angesichts dieses Risikos immer noch sinnvoll?

Für die meisten Patienten überwiegen die Vorteile das winzige Risiko bei weitem. In der CARTITUDE-4-Studie verbesserte cilta-cel das progressionsfreie Überleben im Vergleich zur Standardversorgung signifikant. Beide Patienten erreichten eine strenge komplette Remission, die länger als 2 Jahre anhielt. Das Risiko eines T-Zell-Lymphoms liegt bei weniger als 0,1 %.

Welche Behandlungen erhielten die beiden Patienten für das Lymphom?

Patient 1 erhielt eine Chemotherapie (CHOEP), eine allogene Stammzelltransplantation, Tofacitinib, Strahlentherapie, Interferon und Photopherese; seit Juni 2023 bestand kein Anhalt für eine Erkrankung. Patient 2 erhielt im Mai 2024 CHOEP und eine haploidentische Stammzelltransplantation und befand sich zum Zeitpunkt der Berichterstattung noch in Behandlung.

Sollte ich eine zweite Meinung einholen, wenn ich nach einer CAR-T-Zell-Therapie beim multiplen Myelom ein T-Zell-Lymphom entwickelte?

Ein T-Zell-Lymphom nach einer CAR-T-Zell-Therapie beim multiplen Myelom ist extrem selten; unter mehr als 27.000 verabreichten Behandlungsdosen in den USA wurden nur 22 Fälle berichtet. Das Lymphom kann sich als Hautläsionen oder geschwollene Lymphknoten äußern, manchmal Monate nach der Infusion. Da diese Komplikation ungewöhnlich ist und ihre Diagnose sowie Behandlung komplex sind, kann eine zweite Meinung helfen, die Pathologie zu bestätigen und zu prüfen, ob die vorgeschlagene Behandlung – wie eine CHOEP-Chemotherapie oder eine allogene Transplantation – für Ihre spezifische Situation angemessen ist. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original Article: "CAR+ T-Cell Lymphoma after Cilta-cel Therapy for Relapsed or Refractory Myeloma"

Authors: S.J. Harrison, C. Touzeau, N. Kint, K. Li, T. Nguyen, C. Mayeur-Rousse, M. Rahman, Y. Le Bris, J. Er, J. Eugene-Lamer, N.M. Haynes, J. Li, R.C. Abbott, C. Bodet-Milin, A. Moreau, E. Letouzé, N. Lendvai, J.M. Schecter, W. Deraedt, A. Banerjee, T. Lengil, M. Vogel, B. Foulk, H. Zhao, D. Smirnov, A. Slaughter, C. Lonardi, E. Lee, L. Marquez, A. Sankari, V. Plaks, J.O.C. Filho, N. Patel, D. Geng, T. Gastinne, H. Kelly, I.S. Tiong, M. Eveillard, P. Chevallier, S. Lade, P. Moreau, S. Grimmond, J. Oliaro, B. Tessoulin, and P. Blombery

Publication: New England Journal of Medicine, 2025, Volume 392, pages 677–685. DOI: 10.1056/NEJMoa2309728. Copyright © 2025 Massachusetts Medical Society.

Funding: The study was funded by Johnson & Johnson and Legend Biotech USA. Clinical trial registration: CARTITUDE-4, ClinicalTrials.gov number NCT04181827.

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf peer-reviewter Forschung. Er dient ausschließlich Bildungszwecken und sollte keinen professionellen medizinischen Rat ersetzen. Patienten mit Fragen zur CAR-T-Zell-Therapie sollten ihr onkologisches Behandlungsteam konsultieren.