CAR-T细胞疗法的一种罕见并发症：两例多发性骨髓瘤患者在接受西达基奥仑赛治疗后发生T细胞淋巴瘤的启示

目录

• 要点
• 背景：一种强大疗法的新安全问题
• 研究方法：调查如何进行
• 患者1：一位51岁男性的历程
• 患者2：一位54岁女性的历程
• 基因组发现：揭开成因
• 临床意义：这对患者意味着什么
• 研究局限性：我们仍不知道的事情
• 对患者的建议和对医生的建议
• 常见问题
• 来源信息

要点

• CAR T细胞治疗多发性骨髓瘤极少导致T细胞淋巴瘤：在美国超过27,000剂剂量中仅有22例
• 两名患者在CAR T细胞治疗前数年即可检测到携带TET2突变的T细胞克隆，提示存在预先存在的风险因素。
• 在淋巴瘤细胞中发现了CAR基因，但尚未证实插入突变是直接原因。
• 病毒感染，包括Covid-19和细小病毒B19，与两例患者中异常CAR+ T细胞扩增同时发生。
• 患者在CAR T细胞治疗后应监测不寻常的皮肤病变或淋巴结肿大，并及时报告。

背景：一种强大的疗法带来新的安全性问题

嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法是癌症治疗中最令人振奋的进展之一。该方法通过提取患者自身的T细胞——免疫系统的“士兵”细胞，并在实验室中对它们进行基因工程改造，使其能够识别并攻击癌细胞。这些经过修饰的细胞随后被回输到患者体内，在其中搜寻并摧毁恶性肿瘤。“嵌合”一词指的是经工程化改造的受体结合了来自不同来源的部分，从而在T细胞表面形成一种新的、具有抗癌功能的蛋白质。

西米卡巴格自体细胞（cilta-cel）是其中一种疗法，已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗多发性骨髓瘤，这是一种发生在骨髓中浆细胞的癌症。Cilta-cel旨在靶向一种名为B细胞成熟抗原（BCMA）的蛋白质，该蛋白存在于骨髓瘤细胞表面。该疗法使用无害病毒（慢病毒）将CAR基因递送至患者的T细胞中——这一过程称为转导。

尽管CAR T细胞疗法在血液癌症患者中取得了显著疗效，但新的安全性问题也随之出现。截至2023年12月，FDA已知有22例在接受批准的CAR T细胞疗法后发生T细胞恶性肿瘤（T细胞癌症）的病例。相比之下，美国已使用了超过27,000剂次的CAR T细胞疗法。在数据可获得的三名患者中，CAR转基因（经工程化改造的基因）在恶性细胞内被检测到。然而，详细的临床和基因组信息此前尚未发表——直到现在。

这篇发表在《新英格兰医学杂志》上的报告，首次详细描述了来自3期CARTITUDE-4临床试验的两名患者在接受cilta-cel治疗后发生的一种外周T细胞淋巴瘤（非特指型）的临床和遗传特征。研究人员将这种情况称为CAR转基因T细胞淋巴增殖性肿瘤（CTTLN）。

研究方法：本次调查是如何进行的

本报告描述的两名患者是CARTITUDE-4试验的参与者，这是一项3期随机研究，比较了cilta-cel与标准疗法在来那度胺难治性多发性骨髓瘤（即不再对药物来那度胺产生反应的骨髓瘤）患者中的疗效，这些患者此前接受过一至三个疗程的治疗。该试验显示，与标准护理相比，cilta-cel显著改善了无进展生存期。

试验申办方强生公司和传奇生物美国公司参与了数据的收集、分析和解释。所有患者均提供了书面知情同意书。研究人员使用了一系列复杂的高级实验室技术来调查这两名患者中发生的T细胞淋巴瘤，包括：

• 带有显微镜检查（组织学）和免疫表型分析的活检分析，以确定癌细胞表面携带哪些蛋白质
• 流式细胞术，一种根据细胞表面标记计数和分类细胞的技术
• 定量聚合酶链反应（PCR），用于测量组织样本中慢病毒DNA的量
• 原位杂交和免疫组织化学，用于在癌细胞内检测CAR蛋白
• 全基因组测序和目标DNA测序，以识别基因突变
• CAR整合位点分析，以确定CAR基因在基因组中确切插入的位置
• T细胞受体（TCR）测序，以确定T细胞是否为单克隆性（均源自单个异常细胞）
• 复制型慢病毒检测，以确保载体病毒本身未引起感染

患者1：一位51岁男子的历程

患者1是一名51岁男性，患有多发性骨髓瘤，于2019年12月确诊。他的癌症具有高危险度细胞遗传学特征，意味着其骨髓瘤细胞携带特定的染色体异常（17p缺失和1q获得），这通常提示疾病更具侵袭性。他在2021年11月加入CARTITUDE-4试验，此前尽管接受了初始治疗方案，病情仍出现进展，该方案包括：

• 硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松，持续6个月
• 大剂量美法仑联合自体（自捐）干细胞移植
• 来那度胺作为维持治疗，持续1年

他被随机分配接受西达基奥仑赛（cilta-cel）治疗。在单采术（收集其T细胞进行工程改造的过程）后，他接受了两个周期的桥接治疗，使用daratumumab、泊马度胺和地塞米松来控制他的多发性骨髓瘤，同时在CAR T细胞制造期间。随后，他接受了淋巴清除（使用fludarabine和cyclophosphamide的化疗方案，为新细胞腾出空间），并于2022年2月接受了单次西达基奥仑赛输注。

充满希望的初始反应

治疗初期效果极佳。他血液中的CAR+ T细胞计数在输注后第14天达到峰值，为每立方毫米77个细胞，随后在第92天下降至每立方毫米3个细胞。他达到了所谓的严格完全缓解——由国际骨髓瘤工作组定义为血清和尿液免疫固定电泳阴性、软组织浆细胞瘤消失、骨髓中浆细胞比例低于5%、游离轻链比值正常，以及通过免疫组织化学或免疫荧光在骨髓中未检测到克隆细胞。他还实现了微小残留病（MRD）阴性，意味着使用超敏感检测（灵敏度阈值为1.0 × 10⁻⁶，即一百万个细胞中有一个癌细胞）无法找到癌细胞。这种反应在他接受西达基奥仑赛输注后持续了两年多。

患者在输注后确实出现了血清细胞因子（免疫信号分子）水平升高，但他没有发生细胞因子释放综合征（CRS）或免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）——这两种是CAR T细胞疗法已知的副作用。然而，在输注后第31天，他感染了2019年冠状病毒病（Covid-19）。症状在使用抗病毒药物sotrovimab治疗后12天消退。在Covid-19患病期间及之后，他的血清细胞因子水平（干扰素-γ、白细胞介素-6和白细胞介素-10）再次升高。白细胞介素-7的水平在第88天再次达到峰值。

淋巴瘤的出现

输注五个月后，他脸上出现了一个快速生长的红色斑块（红斑性鼻面部斑块）。活检显示有不典型（异常）T细胞的浸润。这些细胞对CD2和CD3（正常T细胞标志物）呈阳性，但对CD4、CD8、CD7、CD56、ALK、EB病毒编码RNA（EBER）、末端脱氧核苷酸转移酶（TdT）、CD30以及包括颗粒酶B在内的细胞毒性T细胞标志物呈阴性。FDG-PET扫描显示颈部淋巴结肿大（双侧颈淋巴结肿大），显示出增加的代谢活性。对这些淋巴结的活检显示了类似的T细胞浸润。根据目前的诊断标准，该病最初被分类为PTCL-NOS。

对淋巴结活检的分析揭示了一个引人注目的发现：它含有每细胞0.8个慢病毒DNA拷贝，染色技术显示90%到100%的细胞是CAR+。在输注后第162天（淋巴瘤确诊后但在任何淋巴瘤治疗前），他血液中的CAR+ T细胞重新扩增至每立方毫米378个细胞，并且对CD4和CD8均呈阴性——这是一种“双阴性”模式。尽管从第89天起他的血液中未检测到可溶性BCMA（意味着他的骨髓瘤仍处于深度缓解状态），但这种扩增还是发生了。

幸运的是，检测显示复制型慢病毒（一种能够复制和传播的功能性病毒）在基线时以及输注后3个月和6个月的血液中均未检测到——排除了关于制造载体的一种可能安全隐患。

患者1的遗传线索

对淋巴结活检中T细胞受体（TCR）β链的测序显示，单个单克隆（相同）序列占所有T细胞的91%（134,205中的122,362）——证实淋巴瘤起源于单个异常T细胞。值得注意的是，该相同序列在药物产品（制造的CAR T细胞输注袋）中以极低的频率可检测到（约0.0002%），这意味着异常克隆在输注前就已存在，尽管水平几乎不可见。

CAR整合位点分析显示，病毒载体主要插入到一个特定位置：称为PBX2的基因的3′非翻译区（占读取数的91%；21,073中的19,200）。PBX2是一个参与发育的同源框基因。令人欣慰的是，患者淋巴结活检中PBX2 RNA表达水平与未接受CAR T细胞疗法的患者136个T细胞淋巴瘤样本的中位水平相似。

研究人员还分析了药物产品本身，以了解慢病毒是否具有优先插入模式。他们评估了63,564个细胞并检测到5,429个整合位点。最丰富的整合位点仅占所有细胞中整合事件的0.02%和总读取数的0.07%——表明药物产品没有任何优先整合位点，这表明制造过程本身没有缺陷。

对初始皮肤活检的靶向DNA测序在TET2基因中检测到一个错义变异（一种改变一个氨基酸的突变类型）：TET2 H1416R，变异等位基因频率（VAF）为39%。通过全外显子组测序在淋巴结活检样本中也发现了相同的变异（VAF 43%），且无异常基因拷贝数。鉴于估计的肿瘤纯度为90%，这一发现与TET2 H1416R变异在肿瘤中呈杂合性和克隆优势一致——意味着它存在于大多数癌细胞中。关键在于，该变异未检测到于入组时的骨髓穿刺液DNA中（灵敏度阈值0.5%）。然而，使用称为双链测序的超敏感技术，在用于自体干细胞移植的单采样本中发现了该变异，早于患者接触CAR T细胞治疗2年（VAF 0.01%）。相同的变异也在西达基奥仑赛制造前的患者未转导T细胞中被检测到（VAF 0.01%）。这一关键发现证明，TET2突变的T细胞克隆在CAR T细胞治疗前数年就已存在。该变异的VAF从第112天到第162天增加，这与同一时期恶性克隆的扩增相对应。

对淋巴结活检的全基因组测序揭示了一个主要为二倍体的肿瘤基因组（意味着细胞具有大致正常的染色体数量），估计肿瘤突变负荷为每百万个碱基1.26个突变，且无主导性突变特征。其他发现包括胚系（遗传性）杂合JAK3变异（V722I）、体细胞（获得性）无义PTPRB变异（W2059*）、涉及NFKB2从5′非翻译区到内含子16区域的局部重复，以及第二个非编码TET2剪接变异（c.−193+1G→C；VAF 47%）。

患者1的治疗历程和结果

患者接受了名为CHOEP的化疗方案（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、依托泊苷和泼尼松），按21天周期给药。他达到了完全代谢缓解，意味着他的FDG-PET扫描标准化为Deauville评分低于3分（1到5分，分数越高表示癌症活动性越强）。他循环中的CAR+ T细胞也显著下降至每立方毫米42个细胞。

然而，他在治疗结束后不久复发——这次复发与第二次Covid-19发作 coincided。研究人员检查了他的淋巴瘤TCR序列是否对Covid-19或任何其他病毒抗原具有特异性，但结果并非如此。后续治疗包括：

1. 吉西他滨、地塞米松、顺铂和alemtuzumab
2. 使用fludarabine–melphalan和同种异体（供者）干细胞移植进行巩固治疗——然而，植入失败，并进行了自体（自身）干细胞输注；在同种异体移植后3个月内复发
3. JAK3抑制剂托法替布——但在此治疗开始后1个月内观察到局部疾病进展
4. 局部放疗（2023年8月至9月期间，50 Gy，分25次）随后每周一次聚乙二醇化干扰素α-2a（2023年8月至2024年3月）
5. 每周一次体外光化学疗法（一种用光激活药物处理血液的程序，2023年11月至2024年4月）

令人鼓舞的是，自2023年6月以来，他的异常CAR+ T细胞计数在血液中已低于定量下限，自2024年1月以来在骨髓中也低于定量下限（最近评估于2024年8月）。他没有临床或放射学疾病证据，并于2024年4月成功停用光化学疗法。

患者2：一位54岁女性的旅程

患者2为一名54岁的女性，患有IgG kappa型多发性骨髓瘤，诊断时间为2019年11月。她的骨髓瘤还具有高危细胞遗传学特征（易位t[4;14]和1q增益）。她接受了bortezomib、lenalidomide和dexamethasone的一线治疗，随后进行了高剂量melphalan联合自体造血干细胞移植，之后进行了为期1年的lenalidomide维持治疗。

2021年10月，她被随机分配至西达基奥仑赛组。采集后，她接受了两个周期的桥接治疗（达雷妥尤单抗、泊马度胺和地塞米松），用氟达拉滨和环磷酰胺进行淋巴清除，随后于2022年1月接受单次西达基奥仑赛输注。她未发生细胞因子释放综合征或免疫效应细胞相关神经毒性综合征。

她的CAR+ T细胞计数在第21天为每立方毫米29个细胞，第42天为每立方毫米8个细胞。输注后第364天，她达到了严格意义的完全缓解，微小残留病阴性（灵敏度阈值1.0 × 10⁻⁵），该状态在输注后持续超过2年（最近随访于2024年6月）。

病毒感染与T细胞扩增

输注后第84天，患者出现了细小病毒B19感染，病毒载量很高（每毫升1,341,375拷贝）。这种病毒可引起一种称为第五病的疾病，在免疫抑制患者中可能很严重。她接受了大剂量静脉注射免疫球蛋白治疗。病毒载量逐渐下降，并在西达基奥仑赛输注后8个月清除。重要的是，在长期感染期间，她的CAR+ T细胞计数增加——从感染发作时的每立方毫米38个细胞增加到第196天的每立方毫米457个细胞——且未恢复到感染前的水平。扩增的T细胞主要为CD4–CD8双阴性，EBER阴性。在治疗后6个月和12个月，血液中未检测到具有复制能力的慢病毒。

淋巴瘤出现

在cilta-cel输注十六个月后，她的面部、躯干和乳房出现了多个皮肤肿块。在随后的几个月里，这些病变在未接受治疗的情况下，在不同部位表现出自发性消退和复发。FDG-PET影像显示皮肤、淋巴结、乳房、肺部和骨骼（横膈膜上下两侧）存在进展性疾病。免疫组织化学和原位杂交证实，这些细胞主要是CAR+。

她的血液CAR T细胞计数从第702天开始迅速增加，在第728天达到每立方毫米15,883个细胞的峰值——这是一种显著的扩增。这些循环细胞具有单型性CD4–CD8双阴性免疫表型，并呈现多形性（大小和形状可变），胞质呈嗜碱性。TCRβ测序检测到占所识别总序列67%的单克隆序列——证实单个恶性T细胞克隆已占据主导。该优势序列在其一线自体移植采集产物中未检测到，意味着该克隆在多年前并不存在（与患者1不同）。

患者2的遗传线索

循环T细胞表面确认了CAR的存在，对淋巴结活检和循环CAR T细胞的CAR整合位点分析显示，主要整合到抑癌基因ARID1A一个拷贝的内含子1中（该基因有助于调节DNA在细胞中的包装和访问）。ARID1A在肿瘤活检样本中高表达——其表达水平高于评估的所有19,551个基因中的91.6%。然而，这一排名实际上低于未接受CAR T细胞治疗的104名T细胞淋巴瘤患者对照队列的排名（中位排名97.4%；范围93.5%至98.9%）。换句话说，该患者肿瘤中的ARID1A表达处于一般T细胞淋巴瘤中看到的正常范围内，但处于较低端。

插入位点还与调控元件数据库（TFBS Conserved、VISTA Enhancers和JASPAR）进行了比对。仅识别出一个预测的转录因子结合位点——针对名为RFX4的因子，置信度得分为418/1000。文献检索未发现任何研究报告RFX4影响ARID1A或其他任何基因的转录。因此，目前尚不清楚ARID1A插入是否对癌症有实质性贡献。

对循环T细胞的靶向测序鉴定出TET2变异体（Y1902H），VAF为39%，以及涉及TET2基因座的缺失（拷贝比0.719；z得分−27.977）。这种模式与双等位基因改变一致——意味着TET2基因的两个拷贝均受影响——并与克隆性一致（肿瘤纯度估计为55%）。与患者1一样，在接触CAR T细胞22个月前收集的白细胞采集样本中也发现了TET2 Y1902H变异体，VAF为0.4%。

皮肤活检显示真皮和皮下组织中有具有母细胞样（未成熟、快速分裂）特征的多形性淋巴细胞。这些细胞是CD4–CD8双阴性T淋巴细胞（CD3+、CD2+、CD5+、CD7+/−和CD99+）。它们对T细胞限制性胞内抗原（TIA1）呈阳性，但对EBER、穿孔素、CD56、TdT、CD34和CD1a呈阴性，Ki-67增殖指数高达90%——表明几乎所有细胞都在活跃分裂。腹股沟淋巴结中也发现了具有相同免疫表型的类似浸润，该病症被归类为PTCL-NOS。

患者接受了化疗（CHOEP方案），随后于2024年5月进行了半相合异基因造血干细胞移植。

基因组学发现：揭示病因

将这两个病例放在一起分析，可以呈现出一幅连贯但尚不完整的图景。研究人员提出，多种因素可能共同作用导致了这些淋巴瘤的发生。

首先，两位患者均存在预先存在的TET2突变T细胞。TET2是一种通常帮助调节血液干细胞发育和成熟的基因。在克隆性造血领域，TET2突变是众所周知的——这是一种携带特定突变的血细胞异常扩增但尚未导致癌症的状况。在患者1中，该TET2变异在CAR T细胞治疗前2年即可检测到，频率为0.01%。在患者2中，其在治疗前22个月即可检测到，频率为0.4%。这意味着未来淋巴瘤的“种子”在CAR T细胞制造之前很久就已经存在了。

其次，插入基因组的CAR基因位于这些异常T细胞附近或内部。在患者1中，慢病毒载体主要整合到PBX2的3'非翻译区。在患者2中，它整合到ARID1A的内含子1中。这两个基因都参与重要的细胞过程——PBX2是一种同源框基因（参与发育），而ARID1A是一种染色质调节的肿瘤抑制基因，在癌症中经常发生突变。然而，在这两位患者中，与T细胞淋巴瘤对照相比，这些基因的表达水平没有显著异常。这意味着关于基因插入本身导致癌症（“插入诱变”）的证据目前尚不明确。

第三，恶性T细胞可能随着时间的推移获得了额外的遗传改变。患者1的肿瘤具有随时间频率增加的TET2 H1416R变异，以及额外的体细胞变异和种系JAK3变异。患者2的肿瘤具有双等位基因TET2改变（一个拷贝上的错义变异和另一个拷贝上的缺失）。

第四，外部因素可能有所贡献。两位患者在接受CAR-T细胞疗法后都经历了严重的病毒感染——患者1经历了两次Covid-19，患者2经历了长期的细小病毒B19感染。已知病毒感染会刺激T细胞增殖，而患者T细胞扩增的时间点似乎与这些感染相吻合。有趣的是，在患者2中，CAR+ T细胞计数在细小病毒感染期间急剧增加，且从未恢复到基线水平。其他可能的促成因素可能包括患者之前的骨髓瘤治疗（两人都接受过lenalidomide维持治疗、melphalan和cyclophosphamide——这些药物与第二原发恶性肿瘤风险增加有关），以及多发性骨髓瘤本身具有较高的淋巴瘤作为第二原发恶性肿瘤的风险。

研究人员强调，插入诱变（即病毒插入本身直接破坏基因）对T细胞淋巴瘤发展的贡献目前尚不清楚。两个整合位点基因均未显示出明确的表达干扰，也没有证据表明药物产品本身有任何提示制造问题的优先整合位点。

临床意义：这对患者意味着什么

首先且最重要的是，患者应了解这些并发症是极其罕见的。美国食品药品监督管理局（FDA）仅在美国 administered 的超过27,000剂已批准的CAR T细胞疗法中知晓22例T细胞恶性肿瘤报告病例——发生率低于0.1%。此外，并非所有这些病例都在恶性克隆中确认了CAR转基因表达，且详细数据仅对少数病例可用。

作为背景，CARTITUDE-4试验显示，与标准护理相比，西达基奥仑赛（ciltacabtagene autoleucel）显著改善了复发或难治性骨髓瘤患者的无进展生存期。这里描述的两名患者均实现了深度且持久的骨髓瘤缓解——达到微小残留病不可检测的严格完全缓解，持续时间超过2年。CAR T细胞疗法仍然是许多血液癌症患者高度有效、可能挽救生命的治疗手段，其益处通常远远大于这种罕见并发症的极小风险。

然而，这份报告为临床实践提供了重要见解。两位患者在接受CAR T细胞治疗之前即可检测到TET2突变的T细胞克隆——这些克隆存在于用于制造CAR T细胞的白细胞分离术材料中。虽然这些变异的频率非常低（分别为0.01%和0.4%），但它们的存在引发了一个问题：即预先筛查患者是否存在此类突变是否有助于识别那些面临更高罕见并发症风险的人群。研究人员指出，TET2突变在老年人群中很常见（它们是不确定潜能的克隆性造血的特征标志），因此对所有患者进行常规筛查可能并不切实际。

这些病例还突显了病毒感染在刺激CAR+ T细胞增殖中的可能作用。两位患者都经历了在其恶性T细胞克隆扩增之前或伴随发生的严重病毒感染。虽然这一观察结果引人深思，但研究人员警告称，他们的TCR序列未显示出对所测试病毒的特异性——意味着T细胞并非直接对病毒作出反应。

研究局限性：我们仍不知道什么

本报告仅描述了两个病例，这限制了其普遍性。几个重要问题仍未得到解答：

• 为什么有些患者会出现这种并发症，而绝大多数不会？两位患者均存在预先存在的TET2突变是一个引人注目的观察结果，但TET2突变在老年人中相对常见，且CTTLN仍然极其罕见。
• CAR基因插入是否真的导致了癌症？在这两个病例中，整合位点（PBX2和ARID1A）未显示出显著的表达失调，因此插入诱变的贡献仍不明确。CAR基因插入可能没有直接的因果作用——恶性细胞可能只是“旁观者”，因为它们是被转导的T细胞而携带了CAR基因。作者无法证明因果关系。
• 这种并发症的真实发生率是多少？在27,000剂剂量中仅有22例报告病例，风险似乎非常低，但可能存在漏报，且只有少数病例有样本可供检测。
• 其他CAR产品或制造工艺是否携带不同的风险？本报告专门针对使用慢病毒转导制造的西达基奥仑赛（ciltacabtagene autoleucel）。其他CAR T细胞产品使用不同的载体和制造方法，其风险特征可能有所不同。
• 发展为CTTLN的患者的长期预后如何？一名患者在多次治疗后实现了持久缓解，而另一名患者在报告时仍在治疗过程中。需要更多的随访。

对患者的建议

基于本报告，考虑接受CAR T细胞疗法的患者应牢记以下几点：

1. 与医生讨论风险和益处。 CAR T细胞疗法为复发或难治性多发性骨髓瘤患者提供了获得深度、持久缓解的机会。发生T细胞淋巴瘤的风险极小，但现已确认为一种已知风险，应在知情同意过程中予以告知。
2. 治疗后注意新发或异常症状。 接受CAR T细胞疗法的患者应监测是否有不寻常的皮肤损害、淋巴结肿大或其他令人担忧的症状。在这两例病例中，淋巴瘤均表现为皮肤损害或淋巴结肿大。早期发现可实现及时的治疗。
3. 请了解，病毒感染后可能会出现异常的T细胞扩增。在这两名患者中，Covid-19和细小病毒B19感染与T细胞扩增有关。如果您在接受CAR-T细胞疗法后出现严重的感染，请与您的医疗团队讨论监测您的T细胞计数的事宜。
4. 参与长期随访。 FDA要求对接受CAR T细胞疗法的患者进行长期安全性监测。积极参与这些登记项目有助于医生更好地了解罕见并发症的真实发生率以及如何预防或治疗它们。
5. 致医生和研究人员： 作者认为，这种并发症可能是由预先存在的突变T细胞克隆的转导以及随后获得的其他致癌性改变所驱动的。未来的研究应探讨是否可以通过筛查TET2突变或其他克隆性造血标志物来识别高风险患者，以及替代生产工艺是否能降低异常克隆被转导的风险。

总结： 本报告是理解这种高效疗法罕见并发症的重要一步。对于绝大多数患者而言，CAR T细胞疗法治疗难治性血液癌症的益处远远超过发生这种并发症的微小风险。但如同所有医疗治疗一样，持续的监测和对风险的坦诚沟通仍然至关重要。

常见问题解答

CAR T细胞治疗后发生T细胞淋巴瘤的风险是多少？

这种情况极为罕见。FDA在美国批准的超过27,000剂CAR T细胞疗法中，仅知晓22例T细胞恶性肿瘤的报告病例，发生率低于0.1%。并非所有病例都在癌细胞中确认了CAR基因。

这两名患者淋巴瘤的首发症状是什么？

两名患者均出现了皮肤损害：一人面部出现快速生长的红色斑块，另一人面部、躯干和乳房出现皮肤肿块。同时也出现了淋巴结肿大。当时，两人的多发性骨髓瘤均处于深度缓解状态。

是CAR T细胞本身导致了癌症吗？

在癌细胞内发现了CAR基因，但确切原因仍不清楚。研究人员发现，在治疗前多年T细胞中已存在预先的TET2突变，病毒感染以及额外的遗传改变可能是促成因素。未确认插入性诱变（病毒载体直接破坏基因）的发生。

在CAR T细胞治疗前是否应筛查TET2突变？

这两名患者在治疗前T细胞中均存在低水平的TET2突变，但TET2突变在老年人群中很常见，且这种并发症极为罕见。研究人员指出，对所有患者进行常规筛查可能不切实际，尽管这有助于识别高风险个体。

CAR T细胞治疗后我应该关注什么？

请注意新出现或异常的症状，如皮肤病变、淋巴结肿大或其他令人担忧的变化。在这两种情况下，淋巴瘤最初都表现为皮肤病变或肿大的淋巴结。严重的病毒感染（Covid-19、细小病毒B19）也与T细胞扩增相关，因此请与您的医疗团队讨论监测事宜。

鉴于这种风险，CAR T细胞疗法仍然值得吗？

对于大多数患者而言，益处远远超过微小的风险。在CARTITUDE-4试验中，与标准护理相比，西达基奥仑赛显著改善了无进展生存期。两名患者均获得了持续超过2年的严格完全缓解。发生T细胞淋巴瘤的风险低于0.1%。

这两名患者接受了哪些淋巴瘤治疗？

患者1接受了化疗（CHOEP方案）、异基因造血干细胞移植、托法替布、放疗、干扰素和光免疫疗法；自2023年6月以来无疾病证据。患者2于2024年5月接受了CHOEP方案和单倍体相合造血干细胞移植，在报告时仍在治疗中。

如果我在针对多发性骨髓瘤的CAR T细胞治疗后患上了T细胞淋巴瘤，我应该寻求第二诊疗意见吗？

在多发性骨髓瘤的CAR T细胞治疗后出现T细胞淋巴瘤极为罕见，在美国超过27,000剂治疗剂量中仅报告了22例。这种淋巴瘤可能表现为皮肤病变或淋巴结肿大，有时在输注后数月才出现。由于这种并发症不常见且其诊断和治疗复杂，第二诊疗意见有助于确认病理结果，并审查针对您具体情况提出的治疗方案（如CHOEP化疗或异基因移植）是否合适。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。

来源信息

Original Article: "CAR+ T-Cell Lymphoma after Cilta-cel Therapy for Relapsed or Refractory Myeloma"

Authors: S.J. Harrison, C. Touzeau, N. Kint, K. Li, T. Nguyen, C. Mayeur-Rousse, M. Rahman, Y. Le Bris, J. Er, J. Eugene-Lamer, N.M. Haynes, J. Li, R.C. Abbott, C. Bodet-Milin, A. Moreau, E. Letouzé, N. Lendvai, J.M. Schecter, W. Deraedt, A. Banerjee, T. Lengil, M. Vogel, B. Foulk, H. Zhao, D. Smirnov, A. Slaughter, C. Lonardi, E. Lee, L. Marquez, A. Sankari, V. Plaks, J.O.C. Filho, N. Patel, D. Geng, T. Gastinne, H. Kelly, I.S. Tiong, M. Eveillard, P. Chevallier, S. Lade, P. Moreau, S. Grimmond, J. Oliaro, B. Tessoulin, and P. Blombery

Publication: New England Journal of Medicine, 2025, Volume 392, pages 677–685. DOI: 10.1056/NEJMoa2309728. Copyright © 2025 Massachusetts Medical Society.

Funding: The study was funded by Johnson & Johnson and Legend Biotech USA. Clinical trial registration: CARTITUDE-4, ClinicalTrials.gov number NCT04181827.

这篇面向患者的文章基于同行评审的研究编写。其目的是用于教育，不应替代专业医疗建议。关于CAR T细胞治疗有疑问的患者应咨询其肿瘤护理团队。