Une complication rare de la thérapie par cellules CAR T : ce que révèlent deux cas de patients concernant le lymphome à cellules T après l'administration de cilta-cel pour le myélome multiple

Table des matières

• Points clés
• Contexte : une thérapie puissante avec une nouvelle question de sécurité
• Méthodologie de l'étude : comment cette enquête a été menée
• Patient 1 : le parcours d'un homme de 51 ans
• Patient 2 : le parcours d'une femme de 54 ans
• Résultats génomiques : démêler les causes
• Implications cliniques : ce que cela signifie pour les patients
• Limites de l'étude : ce que nous ignorons encore
• Recommandations pour les patients et les médecins
• Questions fréquemment posées
• Informations sur la source

Points clés

• La thérapie par cellules CAR T pour le myélome multiple conduit rarement à un lymphome à cellules T : 22 cas parmi plus de 27 000 doses aux États-Unis.
• Les deux patients présentaient des clones de cellules T mutés TET2 détectables plusieurs années avant la thérapie par cellules CAR T, ce qui suggère un facteur de risque préexistant.
• Le gène CAR a été trouvé à l'intérieur des cellules du lymphome, mais la causalité directe par mutagénèse insertionnelle n'a pas été prouvée.
• Des infections virales, y compris la Covid-19 et le parvovirus B19, ont coïncidé avec l'expansion de cellules T CAR+ anormales dans les deux cas.
• Les patients doivent surveiller l'apparition de lésions cutanées inhabituelles ou de ganglions lymphatiques enflés après une thérapie par cellules CAR T et les signaler rapidement.

Contexte : Une thérapie puissante avec une nouvelle question de sécurité

La thérapie par les cellules T à récepteur d'antigène chimérique (CAR) est l'une des avancées les plus passionnantes dans le traitement du cancer. Cette approche consiste à prélever les propres cellules T du patient — les cellules « soldats » du système immunitaire — et à les modifier génétiquement en laboratoire afin qu'elles reconnaissent et attaquent les cellules cancéreuses. Ces cellules modifiées sont ensuite réinfusées au patient, où elles traquent et détruisent la tumeur maligne. Le terme « chimérique » fait référence au fait que le récepteur modifié combine des parties provenant de différentes sources pour créer une nouvelle protéine à la surface des cellules T, capable de chercher et de cibler les cellules cancéreuses.

Le ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel) est l'une de ces thérapies, approuvée par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour le traitement du myélome multiple, un cancer des plasmocytes dans la moelle osseuse. Le cilta-cel est conçu pour cibler une protéine appelée antigène de maturation des lymphocytes B (BCMA), qui se trouve à la surface des cellules du myélome. La thérapie est fabriquée en utilisant un virus inoffensif (un lentivirus) pour délivrer le gène CAR dans les cellules T du patient — un processus appelé transduction.

Bien que les thérapies par cellules T CAR aient produit des résultats remarquables chez les patients atteints de cancers du sang, une nouvelle préoccupation de sécurité est apparue. En décembre 2023, la FDA avait connaissance de 22 cas dans lesquels des néoplasmes malins des cellules T (cancers des cellules T) s'étaient développés après l'administration de thérapies par cellules T CAR approuvées. Cela se situe dans le contexte de plus de 27 000 doses de thérapie par cellules T CAR administrées aux États-Unis. Chez trois de ces patients pour lesquels des données étaient disponibles, le transgène CAR (le gène modifié) a été détecté à l'intérieur des cellules malignes. Cependant, les informations cliniques et génomiques détaillées n'avaient pas été publiées — jusqu'à présent.

Cet article, publié dans le New England Journal of Medicine, fournit la première caractérisation clinique et génétique détaillée de deux patients de l'essai clinique CARTITUDE-4 de phase 3 qui ont développé un type de lymphome T périphérique — non spécifié autrement (PTCL-NOS) après avoir reçu du cilta-cel. Les chercheurs appellent cette condition néoplasme lymphoprolifératif des cellules T transgénique CAR (CTTLN).

Méthodes de l'étude : Comment cette enquête a été menée

Les deux patients décrits dans cet article étaient participants à l'essai CARTITUDE-4, une étude randomisée de phase 3 qui a comparé le cilta-cel aux thérapies standard chez des patients atteints de myélome multiple réfractaire à la lénalidomide (myélome qui ne répond plus au médicament lénalidomide) et ayant reçu une à trois lignes antérieures de traitement. L'essai a montré que le cilta-cel améliorait significativement la survie sans progression par rapport aux soins standards.

Les promoteurs de l'essai, Johnson & Johnson et Legend Biotech USA, ont participé à la collecte, à l'analyse et à l'interprétation des données. Tous les patients ont fourni un consentement éclairé écrit. Les chercheurs ont utilisé une large gamme de techniques de laboratoire sophistiquées pour étudier les lymphomes T qui se sont développés chez ces deux patients, notamment :

• Une analyse par biopsie avec microscopie (histologie) et immunophénotypage pour identifier quelles protéines les cellules cancéreuses portaient à leur surface
• La cytométrie en flux, une technique qui compte et trie les cellules en fonction de leurs marqueurs de surface
• La réaction en chaîne par polymère quantitative (PCR) pour mesurer la quantité d'ADN lentiviral dans les échantillons de tissu
• L'hybridation in situ et l'immunohistochimie pour détecter la protéine CAR à l'intérieur des cellules cancéreuses
• Le séquençage du génome entier et le séquençage de l'ADN ciblé pour identifier les mutations génétiques
• Une analyse du site d'intégration du CAR pour déterminer exactement où dans le génome le gène CAR s'était inséré
• Le séquençage du récepteur des cellules T (TCR) pour déterminer si les cellules T étaient monoclonales (toutes dérivées d'une seule cellule anormale)
• Des tests pour détecter la présence de lentivirus à capacité de réplication afin de s'assurer que le virus vecteur lui-même ne causait pas d'infection

Patient 1 : Le parcours d'un homme de 51 ans

Le patient 1 était un homme de 51 ans atteint de myélome multiple, diagnostiqué en décembre 2019. Son cancer présentait un profil cytogénétique à haut risque, ce qui signifie que ses cellules de myélome portaient des anomalies chromosomiques spécifiques (deletion du 17p et gain du 1q) qui indiquent généralement une maladie plus agressive. Il a été inclus dans l'essai CARTITUDE-4 en novembre 2021 après la progression de sa maladie malgré un régime de traitement initial comprenant :

• Du bortézomib, du cyclophosphamide et de la dexaméthasone pendant 6 mois
• De la mélphalan à haute dose avec une greffe de cellules souches autologues (prélevées chez le patient lui-même)
• Lénalidomide en traitement d'entretien pendant 1 an

Il a été assigné au hasard pour recevoir du cilta-cel. Après une aphérèse (le processus de collecte de ses lymphocytes T pour leur ingénierie), il a reçu deux cycles de thérapie de pontage avec du daratumumab, du pomalidomide et de la dexaméthasone afin de contrôler son myélome pendant que les cellules CAR T étaient fabriquées. Il a ensuite subi une lymphodéplétion (un régime de chimiothérapie utilisant du fludarabine et du cyclophosphamide pour faire de la place aux nouvelles cellules) et a reçu une perfusion unique de cilta-cel en février 2022.

Une réponse initiale prometteuse

Le traitement a initialement fonctionné extrêmement bien. Le nombre de lymphocytes CAR+ dans son sang a atteint un pic le jour 14 après la perfusion à 77 cellules par millimètre cube, avant de diminuer à 3 cellules par millimètre cube au jour 92. Il a obtenu ce que l'on appelle une réponse complète stricte — définie par le Groupe de travail international sur le myélome comme une immunofixation négative dans le sérum et les urines, la disparition des plasmocytomes des tissus mous, moins de 5 % de plasmocytes dans la moelle osseuse, un ratio normal des chaînes légères libres, et aucune cellule clonale détectable dans la moelle osseuse par immunohistochimie ou immunofluorescence. Il est également devenu négatif pour la maladie résiduelle minimale (MRD), ce qui signifie qu'aucune cellule cancéreuse ne pouvait être trouvée grâce à des tests ultra-sensibles (seuil de sensibilité de 1,0 × 10⁻⁶, soit une cellule cancéreuse sur un million). Cette réponse a duré plus de 2 ans après sa perfusion de cilta-cel.

Le patient a effectivement présenté des niveaux élevés de cytokines sériques (molécules de signalisation immunitaire) après la perfusion, mais il n'a pas développé de syndrome de libération des cytokines (CRS) ni de syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires (ICANS) — deux effets secondaires connus de la thérapie par cellules CAR T. Cependant, le jour 31 après la perfusion, il a développé la maladie à coronavirus 2019 (Covid-19). Les symptômes ont disparu 12 jours plus tard après un traitement avec le médicament antiviral sotrovimab. Pendant et après la maladie Covid-19, ses niveaux de cytokines sériques (interféron-γ, interleukine-6 et interleukine-10) étaient à nouveau élevés. Le niveau d'interleukine-7 a atteint un pic une nouvelle fois le jour 88.

L'apparition du lymphome

Cinq mois après la perfusion, une plaque rouge à croissance rapide (plaque nasofaciale érythémateuse) est apparue sur son visage. Une biopsie a montré un infiltrat de lymphocytes T atypiques (anormaux). Ces cellules étaient positives pour les marqueurs CD2 et CD3 (marqueurs normaux des lymphocytes T) mais négatives pour CD4, CD8, CD7, CD56, ALK, l'ARN codé par le virus d'Epstein-Barr (EBER), la désoxynucléotidyl transférase terminale (TdT), CD30 et les marqueurs des lymphocytes T cytotoxiques incluant la granzyme B. Une TEP au FDG a révélé des ganglions lymphatiques élargis dans le cou (adénopathies cervicales bilatérales) qui présentaient une activité métabolique accrue. Une biopsie de ces ganglions lymphatiques a montré un infiltrat de lymphocytes T similaire. La condition a initialement été classée comme PTCL-NOS conformément aux critères diagnostiques actuels.

L'analyse de la biopsie du ganglion lymphatique a révélé une découverte frappante : elle contenait 0,8 copies d'ADN lentiviral par cellule, et les techniques de coloration ont montré que 90 à 100 % des cellules étaient CAR+. Le jour 162 après la perfusion (après le diagnostic du lymphome mais avant tout traitement du lymphome), les lymphocytes CAR+ dans son sang s'étaient réexpansés à 378 cellules par millimètre cube et étaient négatifs pour CD4 et CD8 — un profil « double-négatif ». Cette expansion s'est produite malgré le fait que le BCMA soluble était indétectable dans son sang à partir du jour 89 (ce qui signifie que son myélome est resté en rémission profonde).

Heureusement, les tests ont montré que le lentivirus compétent pour la réplication (un virus fonctionnel capable de se reproduire et de se propager) était indétectable dans son sang à la baseline et aux 3 et 6 mois après la perfusion — éliminant ainsi une préoccupation de sécurité possible concernant le vecteur de fabrication.

Indices génétiques chez le patient 1

Le séquençage de la chaîne β du récepteur des lymphocytes T (TCR) dans la biopsie du ganglion lymphatique a montré qu'une seule séquence monoclonale (identique) représentait 91 % (122 362 sur 134 205) de tous les lymphocytes T — confirmant que le lymphome est issu d'un seul lymphocyte T anormal. Fait remarquable, cette même séquence était détectable dans le produit pharmaceutique (le sac de perfusion de cellules CAR T fabriquées) à une fréquence très faible (environ 0,0002 %), ce qui signifie que le clone anormal existait avant la perfusion, bien qu'à un niveau presque invisible.

L'analyse du site d'intégration des CAR a révélé que le vecteur viral s'était inséré principalement à un endroit spécifique : la région non traduite 3′ d'un gène appelé PBX2 (91 % des lectures ; 19 200 sur 21 073). PBX2 est un gène homeobox impliqué dans le développement. Rassurant, le niveau d'expression de l'ARN de PBX2 dans la biopsie du ganglion lymphatique du patient était similaire au niveau médian observé dans 136 échantillons de lymphomes à lymphocytes T de patients n'ayant pas reçu de thérapie par cellules CAR T.

Les chercheurs ont également analysé le produit pharmaceutique lui-même pour comprendre si le lentivirus avait un motif d'insertion préférentiel. Ils ont évalué 63 564 cellules et détecté 5 429 sites d'intégration. Le site d'intégration le plus abondant ne représentait que 0,02 % des événements d'intégration dans toutes les cellules et 0,07 % du total des lectures — indiquant que le produit pharmaceutique ne présentait aucun site d'intégration préférentiel qui suggérerait que le processus de fabrication lui-même était défectueux.

Le séquençage ciblé de l'ADN de la biopsie cutanée initiale a détecté une variante à sens inverse (un type de mutation qui change un acide aminé) dans le gène TET2 : TET2 H1416R, avec une fréquence allélique de variante (VAF) de 39 %. Cette même variante a été trouvée dans les échantillons de biopsie du ganglion lymphatique par séquençage de l'exome complet (VAF 43 %) sans nombre anormal de copies de gènes. Compte tenu d'une pureté tumorale estimée à 90 %, cette découverte est cohérente avec la variante TET2 H1416R étant hétérozygote et clonalement dominante dans la tumeur — ce qui signifie qu'elle était présente dans la majorité des cellules cancéreuses. Fait crucial, cette variante n'a pas été détectée dans l'ADN du prélèvement de moelle osseuse au moment de l'inclusion dans l'essai (seuil de sensibilité 0,5 %). Cependant, en utilisant une technique ultra-sensible appelée séquençage duplex TwinStrand, la variante a été trouvée dans les échantillons de leucaphérèse collectés pour la transplantation autologue de cellules souches 2 ans avant que le patient ne soit jamais exposé à la thérapie par cellules CAR T (VAF 0,01 %). La même variante a également été détectée dans les lymphocytes T non transduits (VAF 0,01 %) du patient avant la fabrication du cilta-cel. Cette découverte cruciale prouve que le clone de lymphocytes T muté pour TET2 existait des années avant la thérapie par cellules CAR T. La variante a montré une augmentation de la VAF du jour 112 au jour 162, ce qui correspondait à l'expansion du clone malin pendant la même période.

Le séquençage du génome entier de la biopsie du ganglion lymphatique a révélé un génome tumorale principalement diploïde (ce qui signifie que les cellules avaient un nombre de chromosomes approximativement normal) avec une charge mutationnelle tumorale estimée de 1,26 mutations par million de bases et aucune signature mutationnelle dominante. Les découvertes supplémentaires comprenaient une variante JAK3 hétérozygote germinale (héréditaire) (V722I), une variante nonsense somatique (acquise) PTPRB (W2059*), une duplication focale impliquant la région allant de la région non traduite 5′ à l'intron 16 de NFKB2, et une seconde variante d'épissage non codante TET2 (c.−193+1G→C ; VAF 47 %).

Parcours thérapeutique et résultat pour le patient 1

Le patient a reçu un régime de chimiothérapie appelé CHOEP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, étoposide et prednisone) selon un calendrier de 21 jours. Il a obtenu une réponse métabolique complète, ce qui signifie que ses TEP au FDG se sont normalisées avec un score de Deauville inférieur à 3 (sur une échelle de 1 à 5, où des scores plus élevés indiquent une activité cancéreuse plus importante). Ses lymphocytes CAR+ circulants ont également considérablement diminué à 42 cellules par millimètre cube.

Cependant, il a rechuté peu de temps après la fin du traitement — et cette rechute coïncidait avec une deuxième poussée de Covid-19. Les chercheurs ont vérifié si la séquence TCR de son lymphome présentait une spécificité pour le Covid-19 ou tout autre antigène viral, mais ce n'était pas le cas. Les traitements ultérieurs comprenaient :

1. Gemcitabine, dexaméthasone, cisplatine et alemtuzumab
2. Consolidation avec fludarabine–méphalan et transplantation allogénique (donneur) de cellules souches — cependant, l'engraftment a échoué, et une perfusion de cellules souches autologues (soi-même) a été réalisée ; la rechause s'est produite dans les 3 mois suivant la transplantation allogénique
3. L'inhibiteur de JAK3 tofacitinib — mais une progression de la maladie localisée a été observée dans le mois suivant le début de ce traitement
4. Radiothérapie locale (50 Gy en 25 fractions d'août à septembre 2023) suivie d'interféron alfa-2a pegylé hebdomadaire (d'août 2023 à mars 2024)
5. Photothérapie extracorporelle hebdomadaire (une procédure au cours de laquelle le sang est traité avec des médicaments activés par la lumière, de novembre 2023 à avril 2024)

Heureusement, depuis juin 2023, ses taux anormaux de lymphocytes T CAR+ sont restés en dessous de la limite inférieure de quantification dans le sang, et depuis janvier 2024 dans la moelle osseuse (dernière évaluation en août 2024). Il ne présente aucune preuve clinique ou radiologique de maladie et a pu être sevré avec succès de la photothérapie en avril 2024.

Patient 2 : Le parcours d'une femme de 54 ans

La patiente 2 était une femme de 54 ans atteinte d'un myélome multiple IgG kappa, diagnostiqué en novembre 2019. Son myélome présentait également des caractéristiques cytogénétiques à haut risque (une translocation t[4;14] et un gain du chromosome 1q). Elle a reçu une thérapie de première intention par bortézomib, lénalidomide et dexaméthasone, suivie d'une dose élevée de mélphalan avec une greffe autologue de cellules souches, puis un traitement d'entretien par lénalidomide pendant 1 an.

Elle a été assignée au hasard au groupe cilta-cel en octobre 2021. Après l'aphérèse, elle a reçu deux cycles de thérapie de pontage (daratumumab, pomalidomide et dexaméthasone), une lymphodéplétion par fludarabine et cyclophosphamide, puis une infusion unique de cilta-cel en janvier 2022. Elle n'a pas présenté de syndrome de libération des cytokines ni d'ICANS.

Ses taux de lymphocytes T CAR+ étaient de 29 cellules par millimètre cube au jour 21 et de 8 cellules par millimètre cube au jour 42. Au jour 364 après l'infusion, elle avait atteint une réponse complète stricte avec un statut négatif pour la maladie résiduelle minimale (seuil de sensibilité 1,0 × 10⁻⁵), maintenu pendant plus de 2 ans après l'infusion (dernier suivi en juin 2024).

Infection virale et expansion des lymphocytes T

Au jour 84 après l'infusion, la patiente a développé une infection par le parvovirus B19 avec une charge virale élevée (1 341 375 copies par millilitre). Ce virus peut provoquer une affection appelée cinquième maladie et peut être grave chez les patients immunodéprimés. Elle a été traitée par des immunoglobulines intraveineuses à haute dose (IVIG). La charge virale a diminué progressivement et s'est éliminée 8 mois après l'infusion de cilta-cel. Fait important, ses taux de lymphocytes T CAR+ ont augmenté pendant cette infection prolongée — passant de 38 cellules par millimètre cube au début de l'infection à 457 cellules par millimètre cube au jour 196 — et n'ont pas retrouvé les niveaux précédant l'infection. Les lymphocytes T expandés étaient principalement double-négatifs CD4–CD8 et négatifs pour EBER. Le lentivirus compétent pour la réplication était indétectable dans le sang à 6 et 12 mois après le traitement.

L'apparition du lymphome

Seize mois après l'infusion de cilta-cel, plusieurs masses cutanées sont apparues sur son visage, son torse et ses seins. Les lésions ont montré une régression spontanée et des rechutes à différents endroits au cours des mois suivants sans traitement. L'imagerie TEP au FDG a montré une progression de la maladie dans la peau, les ganglions lymphatiques, les seins, les poumons et les os (au-dessus et en dessous du diaphragme). L'immunohistochimie et l'hybridation in situ ont confirmé que les cellules étaient principalement CAR+.

Ses taux de lymphocytes T CAR sanguins ont augmenté rapidement à partir du jour 702, atteignant un pic de 15 883 cellules par millimètre cube au jour 728 — une expansion spectaculaire. Ces cellules circulantes avaient un immunophénotype double-négatif CD4–CD8 monotypique et apparaissaient pléiomorphiques (variables en taille et en forme) avec un cytoplasme basophile de petit à moyen volume. Le séquençage du TCRβ a détecté une séquence monoclonale représentant 67 % des séquences totales identifiées — confirmant qu'un seul clone tumoral de lymphocytes T s'était imposé. Cette séquence dominante n'était pas détectable dans son produit d'aphérèse de greffe autologue de première ligne, ce qui signifie que le clone n'était pas présent des années plus tôt (contrairement au patient 1).

Indices génétiques chez la patiente 2

Le CAR a été confirmé à la surface des lymphocytes T circulants, et l'analyse du site d'intégration du CAR sur une biopsie ganglionnaire et sur les lymphocytes T CAR circulants a révélé une intégration prédominante dans l'intron 1 d'une copie du gène suppresseur de tumeur ARID1A (un gène qui aide à réguler l'emballage et l'accès à l'ADN dans les cellules). ARID1A était fortement exprimé dans l'échantillon de biopsie tumorale — son niveau d'expression était supérieur à celui de 91,6 % des 19 551 gènes évalués. Cependant, ce rang était en réalité inférieur à celui observé dans une cohorte de comparaison de 104 patients atteints de lymphome T n'ayant pas reçu de thérapie par lymphocytes T CAR (rang médian, 97,4 % ; intervalle, 93,5 à 98,9). En d'autres termes, l'expression d'ARID1A dans la tumeur de cette patiente se situait dans la plage normale observée généralement dans les lymphomes T, bien qu'à l'extrémité inférieure.

Le site d'insertion a également été comparé aux bases de données d'éléments régulateurs (TFBS Conserved, VISTA Enhancers et JASPAR). Un seul site de liaison de facteur de transcription prédit — pour un facteur appelé RFX4 — a été identifié, avec un score de confiance modéré de 418 sur 1000. Une recherche dans la littérature n'a trouvé aucune étude signalant que RFX4 affecte la transcription d'ARID1A ou de tout autre gène. Ainsi, à l'heure actuelle, il reste incertain si l'insertion dans ARID1A a contribué de manière significative au cancer.

Le séquençage ciblé des lymphocytes T circulants a identifié une variante TET2 (Y1902H) avec un VAF de 39 %, ainsi qu'une délétion impliquant le locus TET2 (rapport de copies 0,719 ; score z −27,977). Ce profil est cohérent avec une altération biallélique — signifiant que les deux copies du gène TET2 étaient affectées — et avec la clonalité (pureté tumorale estimée à 55 %). Tout comme pour le patient 1, la variante TET2 Y1902H a été trouvée dans les échantillons de leucoaphérèse recueillis 22 mois avant l'exposition aux lymphocytes T CAR, avec un VAF de 0,4 %.

Une biopsie cutanée a montré des lymphocytes pléiomorphiques avec des caractéristiques blastoïdes (immatures, à division rapide) dans le derme et l'hypoderme. Les cellules étaient des lymphocytes T double-négatifs CD4–CD8 (CD3+, CD2+, CD5+, CD7+/− et CD99+). Elles étaient positives pour l'antigène intracellulaire restreint aux lymphocytes T (TIA1) mais négatives pour EBER, la perforine, CD56, TdT, CD34 et CD1a, avec un index de prolifération Ki-67 élevé de 90 % — indiquant que presque toutes les cellules étaient activement en division. Un infiltrat similaire avec le même immunophénotype a été trouvé dans les ganglions lymphatiques inguinaux, et la condition a été classée comme PTCL-NOS.

La patiente a reçu une chimiothérapie (CHOEP) puis a subi une transplantation de cellules souches allogénique haplo-identique (donneur à moitié compatible) en mai 2024.

Résultats génomiques : démêler les causes

Lorsque nous croisons ces deux cas, un tableau cohérent — bien que toujours incomplet — se dessine. Les chercheurs proposent que plusieurs facteurs ont probablement agi de concert pour provoquer ces lymphomes.

Premièrement, les deux patients présentaient des lymphocytes T préexistants porteurs d'une mutation du gène TET2. TET2 est un gène qui aide normalement à réguler le développement et la maturation des cellules souches sanguines. Les mutations de TET2 sont bien connues dans le domaine de l'hématopoïèse clonale — une condition dans laquelle les cellules sanguines portant certaines mutations s'expandent anormalement sans toutefois encore provoquer un cancer. Chez le Patient 1, la variante TET2 était détectable 2 ans avant la thérapie par lymphocytes CAR à une fréquence de 0,01 %. Chez le Patient 2, elle était détectable 22 mois auparavant à une fréquence de 0,4 %. Cela signifie que la « graine » du futur lymphome existait bien avant la fabrication des lymphocytes CAR.

Deuxièmement, le gène CAR s'est inséré dans le génome à proximité ou au sein de ces lymphocytes T anormaux. Chez le Patient 1, le vecteur lentiviral s'est intégré principalement dans la région non traduite 3' de PBX2. Chez le Patient 2, il s'est intégré dans l'intron 1 de ARID1A. Ces deux gènes sont impliqués dans des processus cellulaires importants : PBX2 est un gène à homéoboîte (impliqué dans le développement), et ARID1A est un gène suppresseur de tumeur régulant la chromatine, fréquemment muté dans les cancers. Cependant, chez les deux patients, les niveaux d'expression de ces gènes n'étaient pas significativement anormaux par rapport aux témoins de lymphome à lymphocytes T. Cela signifie que les preuves indiquant que l'insertion du gène elle-même a causé le cancer (« mutagénèse par insertion ») sont actuellement non concluantes.

Troisièmement, les lymphocytes T malins ont probablement acquis des modifications génétiques supplémentaires au fil du temps. La tumeur du Patient 1 présentait une variante TET2 H1416R dont la fréquence a augmenté au fil du temps, ainsi que des variants somatiques supplémentaires et un variant germinatif de JAK3. La tumeur du Patient 2 présentait des altérations bialléliques de TET2 (un variant missense sur une copie et une délétion sur l'autre).

Quatrièmement, des facteurs externes ont pu contribuer à ce phénomène. Les deux patients ont subi des infections virales importantes après leur thérapie par lymphocytes CAR : le Patient 1 a eu deux épisodes de Covid-19, et le Patient 2 une infection prolongée au parvovirus B19. Les infections virales sont connues pour stimuler la prolifération des lymphocytes T, et le moment des expansions des lymphocytes T des patients semble coïncider avec ces infections. Fait intéressant, chez le Patient 2, les counts de lymphocytes CAR+ ont augmenté de manière spectaculaire pendant l'infection au parvovirus et n'ont jamais retrouvé leur niveau de base. D'autres facteurs contributifs peuvent inclure les traitements antérieurs du myélome des patients (ils avaient tous deux reçu un traitement d'entretien par lénalidomide, de la mélphalane et du cyclophosphamide — des médicaments associés à un risque accru de néoplasmes malins secondaires primitifs) et le fait que le myélome multiple lui-même comporte un risque élevé de lymphome en tant que seconde malignité primitive.

Les chercheurs soulignent que la contribution de la mutagénèse par insertion — la perturbation directe d'un gène par l'insertion virale elle-même — au développement du lymphome à lymphocytes T est actuellement incertaine. Aucun des deux gènes aux sites d'intégration n'a montré de perturbation claire de l'expression, et il n'y avait aucune preuve que les produits médicamenteux eux-mêmes aient un site d'intégration préférentiel suggérant un problème de fabrication.

Implications cliniques : ce que cela signifie pour les patients

Avant tout, les patients doivent comprendre que ces complications sont extrêmement rares. La FDA était au courant de seulement 22 cas signalés de néoplasmes malins à lymphocytes T parmi plus de 27 000 doses de thérapies par lymphocytes CAR approuvées administrées aux États-Unis — soit un taux inférieur à 0,1 %. De plus, tous ces cas ne présentaient pas une expression confirmée du transgène CAR dans les clones malins, et des données détaillées n'étaient disponibles que pour un petit nombre de cas.

Pour contextualiser, l'essai CARTITUDE-4 a montré que le cilta-cel améliore significativement la survie sans progression par rapport aux soins standards chez les patients atteints d'un myélome en rechute ou réfractaire. Les deux patients décrits ici ont obtenu des rémissions profondes et durables de leur myélome — une réponse complète stricte avec maladie résiduelle minimale indétectable, persistant pendant plus de 2 ans. La thérapie par lymphocytes CAR reste un traitement très efficace, potentiellement salvateur pour de nombreux patients atteints de cancers du sang, et ses bénéfices l'emportent généralement largement sur le risque très faible de cette complication rare.

Cependant, ce rapport apporte des informations importantes pour la pratique clinique. Les deux patients présentaient des clones de lymphocytes T porteurs d'une mutation TET2 avant de recevoir une thérapie par lymphocytes CAR — clones qui étaient présents dans le matériel de leucaphérèse utilisé pour fabriquer les lymphocytes CAR. Bien que ces variants soient présents à de très faibles fréquences (0,01 % et 0,4 % respectivement), leur présence soulève la question de savoir si le dépistage préalable des patients pour de telles mutations pourrait aider à identifier ceux à risque plus élevé de cette complication rare. Les chercheurs notent que les mutations TET2 sont courantes dans la population vieillissante (elles constituent une caractéristique de l'hématopoïèse clonale de signification indéterminée), de sorte qu'un dépistage systématique de tous les patients n'est peut-être pas pratique.

Les cas mettent également en évidence le rôle possible des infections virales dans la stimulation de la prolifération des lymphocytes CAR+. Les deux patients ont subi des infections virales importantes qui ont précédé ou accompagné l'expansion de leurs clones de lymphocytes T malins. Bien que cette observation soit intrigante, les chercheurs mettent en garde car leurs séquences du récepteur des cellules T (TCR) ne montraient pas de spécificité pour les virus testés — ce qui signifie que les lymphocytes T ne répondaient pas directement aux virus.

Limites de l'étude : ce que nous ignorons encore

Ce rapport décrit seulement deux cas, ce qui limite sa généralisabilité. Plusieurs questions importantes restent sans réponse :

• Pourquoi certains patients développent-ils cette complication tandis que la grande majorité ne le font pas ? La présence de mutations TET2 préexistantes chez les deux patients est une observation frappante, mais les mutations TET2 sont relativement courantes chez les personnes âgées, et le lymphome à lymphocytes T induit par CAR (CTTLN) reste extrêmement rare.
• L'insertion du gène CAR a-t-elle réellement causé le cancer ? Dans ces deux cas, les sites d'intégration (PBX2 et ARID1A) n'ont pas montré de dérégulation significative de l'expression, de sorte que la contribution de la mutagénèse par insertion reste incertaine. Il est possible que l'insertion du gène CAR n'ait joué aucun rôle causal direct — les cellules malines peuvent simplement être des « spectatrices » qui portaient le gène CAR parce qu'elles étaient des lymphocytes T transduits. Les auteurs n'ont pas pu prouver la causalité.
• Quelle est l'incidence réelle de cette complication ? Avec seulement 22 cas signalés sur 27 000 doses, le risque semble très faible, mais une sous-déclaration est possible, et seuls un fraction des cas avaient des échantillons disponibles pour les tests.
• D'autres produits CAR ou procédés de fabrication pourraient-ils comporter des risques différents ? Ce rapport est spécifique au cilta-cel, qui est fabriqué par transduction lentivirale. D'autres produits de lymphocytes CAR utilisent des vecteurs et des méthodes de fabrication différents, et leurs profils de risque peuvent différer.
• Quel est le pronostic à long terme pour les patients qui développent un CTTLN ? Un patient a obtenu une rémission durable après plusieurs traitements, tandis que l'autre était encore en cours de traitement au moment du rapport. D'autres suivis sont nécessaires.

Recommandations pour les patients et les médecins

Sur la base de ce rapport, les patients envisageant une thérapie par lymphocytes CAR devraient garder à l'esprit les points suivants :

1. Parlez-en à votre médecin des risques et des bénéfices. La thérapie par cellules CAR T offre une chance de rémission profonde et durable chez les patients atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaire. Le risque de développer un lymphome à cellules T est extrêmement faible, mais il s'agit désormais d'un risque connu qui doit être divulgué dans le cadre du consentement éclairé.
2. Soyez vigilant face à l'apparition de nouveaux symptômes ou de symptômes inhabituels après le traitement. Les patients ayant reçu une thérapie par cellules CAR T doivent être surveillés pour détecter des lésions cutanées inhabituelles, des ganglions lymphatiques enflés ou d'autres symptômes préoccupants. Dans les deux cas, le lymphome s'est manifesté sous forme de lésions cutanées ou de ganglions lymphatiques élargis. Une détection précoce peut permettre un traitement rapide.
3. Comprenez que des expansions inhabituelles de cellules T peuvent survenir après des infections virales. Chez ces deux patients, les infections à Covid-19 et au parvovirus B19 étaient associées à une expansion des cellules T. Si vous développez une infection importante après une thérapie par cellules CAR T, discutez de la surveillance de vos comptes de cellules T avec votre équipe soignante.
4. Participez au suivi à long terme. La FDA exige une surveillance de la sécurité à long terme pour les patients recevant des thérapies par cellules CAR T. Rester engagé dans ces registres aide les médecins à mieux comprendre la fréquence réelle des complications rares et la manière de les prévenir ou de les traiter.
5. Pour les médecins et les chercheurs : Les auteurs suggèrent que cette complication pourrait être due à la transduction de clones de cellules T mutés préexistants, suivie de l'acquisition de modifications oncogéniques supplémentaires. Les recherches futures devraient explorer si le dépistage préalable des mutations TET2 ou d'autres marqueurs d'hématopoïèse clonale pourrait identifier les patients à plus haut risque, et si des approches de fabrication alternatives pourraient réduire le risque de transduction de clones anormaux.

En résumé : Ce rapport représente une avancée importante dans la compréhension d'une complication rare d'une thérapie très efficace. Pour l'immense majorité des patients, les bénéfices de la thérapie par cellules CAR T dans le traitement des cancers du sang réfractaires l'emportent largement sur le risque infime de cette complication. Mais comme pour tout traitement médical, une surveillance continue et la transparence concernant les risques restent essentielles.

Questions fréquemment posées

Quel est le risque de développer un lymphome à cellules T après une thérapie par cellules CAR T ?

Il est extrêmement rare. La FDA n'était au courant que de 22 cas signalés de néoplasies malignes à cellules T parmi plus de 27 000 doses de thérapies par cellules CAR T approuvées administrées aux États-Unis, soit un taux inférieur à 0,1 %. Tous les cas n'avaient pas confirmé la présence du gène CAR dans les cellules cancéreuses.

Quels étaient les premiers signes de lymphome chez ces deux patients ?

Les deux patients ont développé des lésions cutanées : l'un présentait une plaque rouge à croissance rapide sur le visage, l'autre des masses cutanées sur le visage, le torse et les seins. Des ganglions lymphatiques élargis sont également apparus. À ce moment-là, tous deux étaient en rémission profonde de leur myélome multiple.

Les cellules CAR T elles-mêmes ont-elles causé le cancer ?

Le gène CAR a été trouvé à l'intérieur des cellules cancéreuses, mais la cause exacte reste incertaine. Les chercheurs ont identifié des mutations TET2 préexistantes dans les cellules T plusieurs années avant le traitement, des infections virales et des modifications génétiques supplémentaires comme facteurs contributifs possibles. La mutagénèse par insertion (perturbation directe du gène par le vecteur viral) n'a pas été confirmée.

Devrais-je être dépisté pour les mutations TET2 avant une thérapie par cellules CAR T ?

Les deux patients présentaient des mutations TET2 de faible niveau dans leurs cellules T avant le traitement, mais les mutations TET2 sont courantes dans les populations âgées et cette complication est extrêmement rare. Les chercheurs ont noté que le dépistage systématique de tous les patients pourrait ne pas être pratique, bien qu'il puisse aider à identifier les individus à plus haut risque.

Que dois-je surveiller après une thérapie par cellules CAR T ?

Soyez vigilant face à l'apparition de nouveaux symptômes ou de symptômes inhabituels tels que des lésions cutanées, des ganglions lymphatiques enflés ou d'autres changements préoccupants. Dans les deux cas, le lymphome s'est manifesté en premier lieu par des lésions cutanées ou des ganglions lymphatiques élargis. Des infections virales importantes (Covid-19, parvovirus B19) ont également été associées à une expansion des cellules T ; discutez donc de la surveillance avec votre équipe soignante.

La thérapie par cellules CAR T vaut-elle toujours le coup compte tenu de ce risque ?

Pour la plupart des patients, les bénéfices l'emportent largement sur le risque infime. Dans l'essai CARTITUDE-4, le cilta-cel a considérablement amélioré la survie sans progression par rapport aux soins standards. Les deux patients ont obtenu une réponse complète stricte durable pendant plus de 2 ans. Le risque de lymphome à cellules T est inférieur à 0,1 %.

Quels traitements les deux patients ont-ils reçus pour le lymphome ?

Le patient 1 a reçu une chimiothérapie (CHOEP), une greffe de cellules souches allogénique, du tofacitinib, une radiothérapie, de l'interféron et une photochérapèse ; il ne présentait aucune preuve de maladie depuis juin 2023. Le patient 2 a reçu la chimiothérapie CHOEP et une greffe de cellules souches haploidentique en mai 2024, et était toujours en traitement au moment du signalement.

Devrais-je obtenir un deuxième avis si je développe un lymphome à cellules T après une thérapie par CAR T-cells pour un myélome multiple ?

Le lymphome à cellules T après une thérapie par CAR T-cells pour un myélome multiple est extrêmement rare, avec seulement 22 cas rapportés parmi plus de 27 000 doses administrées aux États-Unis. Le lymphome peut se manifester par des lésions cutanées ou des ganglions lymphatiques enflés, parfois plusieurs mois après la perfusion. Étant donné que cette complication est rare et que son diagnostic et son traitement sont complexes, un deuxième avis peut aider à confirmer la pathologie et à examiner si le traitement proposé — tel que la chimiothérapie CHOEP ou une greffe allogénique — est approprié pour votre situation spécifique. Diagnostic Detectives Network fournit des deuxièmes avis d'experts indépendants.

Informations sur la source

Original Article: "CAR+ T-Cell Lymphoma after Cilta-cel Therapy for Relapsed or Refractory Myeloma"

Authors: S.J. Harrison, C. Touzeau, N. Kint, K. Li, T. Nguyen, C. Mayeur-Rousse, M. Rahman, Y. Le Bris, J. Er, J. Eugene-Lamer, N.M. Haynes, J. Li, R.C. Abbott, C. Bodet-Milin, A. Moreau, E. Letouzé, N. Lendvai, J.M. Schecter, W. Deraedt, A. Banerjee, T. Lengil, M. Vogel, B. Foulk, H. Zhao, D. Smirnov, A. Slaughter, C. Lonardi, E. Lee, L. Marquez, A. Sankari, V. Plaks, J.O.C. Filho, N. Patel, D. Geng, T. Gastinne, H. Kelly, I.S. Tiong, M. Eveillard, P. Chevallier, S. Lade, P. Moreau, S. Grimmond, J. Oliaro, B. Tessoulin, and P. Blombery

Publication: New England Journal of Medicine, 2025, Volume 392, pages 677–685. DOI: 10.1056/NEJMoa2309728. Copyright © 2025 Massachusetts Medical Society.

Funding: The study was funded by Johnson & Johnson and Legend Biotech USA. Clinical trial registration: CARTITUDE-4, ClinicalTrials.gov number NCT04181827.

Cet article adapté aux patients est basé sur des recherches évaluées par les pairs. Il est destiné à des fins éducatives et ne doit pas remplacer les conseils médicaux professionnels. Les patients ayant des questions concernant la thérapie par CAR T-cells devraient consulter leur équipe de soins en oncologie.