Eine neue Erstlinientherapieoption für fortgeschrittenes dreifach-negatives Mammakarzinom: Was die ASCENT-03-Studie für Patientinnen und Patienten bedeutet

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Was ist dreifach-negatives Mammakarzinom?
• Warum diese Studie notwendig war
• Was ist Sacituzumab Govitecan?
• Wie die Studie konzipiert wurde
• Wer hat an der Studie teilgenommen?
• Wichtiges Ergebnis: Mehr Zeit, bevor der Tumor wuchs
• Wichtiges Ergebnis: Tumorverkleinerung und deren Dauer
• Wichtiges Ergebnis: Gesamtüberleben
• Nebenwirkungen und Sicherheit
• Klinische Implikationen: Was dies für Patientinnen und Patienten bedeutet
• Einschränkungen der Studie
• Empfehlungen für Patientinnen und Patienten
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• In der ASCENT-03-Studie verzögerte Sacituzumab Govitecan das Tumorwachstum bei Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem dreifach-negativem Mammakarzinom, die keine Immuntherapie erhalten können, länger als eine Chemotherapie.
• Das mediane progressionsfreie Überleben betrug mit Sacituzumab Govitecan 9,7 Monate gegenüber 6,9 Monaten mit Chemotherapie, was einem um 38 % geringeren Risiko für Progression oder Tod entspricht.
• Die Ansprechen hielten mit Sacituzumab Govitecan länger an: median 12,2 Monate gegenüber 7,2 Monaten mit Chemotherapie, obwohl die Ansprechraten ähnlich waren.
• Weniger Patienten brachen die Behandlung mit Sacituzumab Govitecan aufgrund von Nebenwirkungen ab (4 % vs. 12 %), jedoch waren Neutropenie und Durchfall häufige schwere Nebenwirkungen.
• Die Daten zum Gesamtüberleben waren noch nicht ausgereift; 82 % der Patienten in der Chemotherapie-Gruppe erhielten später Sacituzumab Govitecan, was die Überlebensvergleiche beeinflussen kann.

Was ist ein dreifach-negatives Mammakarzinom?

Ein dreifach-negatives Mammakarzinom ist eine aggressive Subform des Brustkrebses. Es wird als „dreifach-negativ“ bezeichnet, weil die Tumorzellen drei wichtige Merkmale fehlen, die bei anderen Brustkrebsarten häufig vorkommen: Östrogenrezeptor (ER), Progesteronrezeptor (PR) und Überexpression von humanem epidermalem Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2). Das bedeutet, dass der Krebs nicht auf Hormontherapien oder auf Medikamente anspricht, die HER2 targetieren.

Etwa 1 von 10 bis 1 von 7 Brustkrebsarten (10 bis 15 %) sind dreifach-negativ. Diese Subform hat eine ungünstige Prognose. Nur etwa 15 % der Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom — Krebs, der sich über die Brust hinaus ausgebreitet hat — überleben 5 Jahre nach der Diagnose.

Der PD-L1-Status des Tumors ist für die Behandlungsentscheidungen wichtig. PD-L1 ist ein Protein, das Tumoren dabei hilft, dem Immunsystem zu entgehen. Der Combined Positive Score (CPS) misst die PD-L1-Färbung. Er zählt PD-L1-färbende Tumorzellen, Lymphozyten und Makrophagen, teilt diese Zahl durch die Gesamtzahl der vitalen Tumorzellen und multipliziert das Ergebnis mit 100. Tumoren mit einem CPS unter 10 gelten als PD-L1-negativ. Etwa 60 % der metastasierten dreifach-negativen Mammakarzinome sind PD-L1-negativ.

Warum diese Studie notwendig war

Patienten mit fortgeschrittenem dreifach-negativem Mammakarzinom, die zuvor keine Behandlung für die fortgeschrittene Erkrankung erhalten haben, verfügten nur über begrenzte Optionen. Für Patienten mit PD-L1-negativen Tumoren war Chemotherapie die einzige Standard-First-Line-Behandlung. Für Patienten mit PD-L1-positiven Tumoren (CPS von 10 oder höher) empfehlen Leitlinien Chemotherapie in Kombination mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren — Medikamente, die die Bremsen des Immunsystems lösen, indem sie PD-1 oder PD-L1 blockieren.

Einige Patienten können diese Immuntherapeutika nicht einnehmen. Dazu gehören Patienten mit PD-L1-positiven Tumoren, bei denen der Krebs nach einer früheren Behandlung mit einem PD-1- oder PD-L1-Inhibitor zurückgekehrt ist (im neoadjuvanten oder adjuvanten Setting, also vor oder nach der Operation). Dazu gehören auch Patienten mit anderen medizinischen Bedingungen, die es ihnen nicht ermöglichen, einen Checkpoint-Inhibitor sicher zu erhalten.

Andere gezielte Optionen sind begrenzt. Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-(PARP)-Inhibitoren sind nur für die kleine Gruppe von Patienten mit vererbten BRCA1- oder BRCA2-Genmutationen zugelassen. Eine alleinige Chemotherapie ist mit einem kurzen Überleben verbunden.

Studien aus der klinischen Praxis zeigen einen dringenden Bedarf an einer besseren First-Line-Behandlung. Ungefähr 50 % der Patienten mit dieser aggressiven Erkrankung erhalten niemals eine Second-Line-Behandlung. In etwa 30 % der Fälle liegt das daran, dass der Patient stirbt, bevor eine zweite Behandlung beginnen kann.

Was ist Sacituzumab Govitecan?

Sacituzumab Govitecan ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC). Es handelt sich um eine „intelligente Bombe“-Therapie, die einen Antikörper mit einem potenten Chemotherapeutikum kombiniert. Der Antikörper targetiert das Trophoblast Cell-Surface Antigen 2 (Trop-2), ein Protein, das auf dreifach-negativen Mammakarzinomzellen stark exprimiert wird. Sobald der Antikörper an die Krebszelle bindet, wird der Wirkstoff innerhalb der Zelle freigesetzt.

Der Wirkstoffanteil ist ein potenter Topoisomerase-I-Inhibitor, ein Enzymblocker, der die DNA von Krebszellen schädigt und den Zelltod auslöst. Er ist über einen hydrolysierbaren Linker an einen hohen Drug-to-Antibody-Ratio gebunden, was bedeutet, dass jeder Antikörper viele Wirkstoffmoleküle trägt. Dieses Design zielt darauf ab, eine große Dosis Chemotherapie direkt zum Tumor zu bringen und gleichzeitig Schäden am gesunden Gewebe zu begrenzen.

Sacituzumab Govitecan hat in späteren Behandlungsreihen bereits eine bewährte Erfolgsbilanz. In der früheren ASCENT-Studie verbesserte es das progressionsfreie Überleben im Vergleich zur Chemotherapie signifikant bei Patienten, die zuvor bereits behandelt worden waren. Es ist in mehreren Ländern für metastasiertes Mammakarzinom nach mindestens zwei vorherigen systemischen Therapien (oder mindestens einer im metastasierten Setting) zugelassen.

Die ASCENT-04-Studie zeigte ebenfalls, dass Sacituzumab Govitecan in Kombination mit Pembrolizumab (einem Immuntherapeutikum) der Chemotherapie plus Pembrolizumab als First-Line-Behandlung überlegen war. Die aktuelle Studie, ASCENT-03, stellte eine andere Frage: Wie schneidet Sacituzumab Govitecan allein im Vergleich zur Chemotherapie als First-Line-Behandlung für Patienten ab, die überhaupt keine Immuntherapie einnehmen können?

Wie die Studie konzipiert wurde

Die ASCENT-03-Studie war eine internationale, phase-3, offen-label, randomisierte Studie. Sie fand an 229 Standorten in 30 Ländern statt. „Offen-label“ bedeutet, dass sowohl Patienten als auch Ärzte wussten, welche Behandlung verabreicht wurde. „Phase 3“ bedeutet, dass es sich um eine große, spätphasige Studie handelte, die darauf ausgelegt war, zu bestätigen, ob eine Behandlung besser ist als der Standard.

Erwachsene waren einschließbar, wenn sie ein lokal fortgeschrittenes, nicht resezierbares (nicht durch Chirurgie entfernbare) oder metastasiertes dreifach-negatives Mammakarzinom hatten. Sie durften keine vorherige systemische Therapie für die fortgeschrittene Erkrankung erhalten haben. Alle Patientinnen und Patienten mussten für PD-1- oder PD-L1-Inhibitoren ungeeignet sein. Dazu gehörten Patientinnen und Patienten mit PD-L1-negativen Tumoren (CPS unter 10) sowie Patientinnen und Patienten mit PD-L1-positiven Tumoren (CPS von 10 oder höher), die entweder bereits einen Checkpoint-Inhibitor im neoadjuvanten oder adjuvanten Setting erhalten hatten oder eine Begleiterkrankung aufwiesen, die den Einsatz dieser Arzneimittel ausschloss.

Der dreifach-negative Status wurde vor der Aufnahme zentral bestätigt, unter Verwendung strenger Kriterien der American Society of Clinical Oncology und des College of American Pathologists. Diese Kriterien definieren eine dreifach-negative Erkrankung als weniger als 1 % der Tumorzellen, die positiv für ER oder PR sind, sowie ein HER2-Ergebnis von 0, 1+ oder 2+ bei negativem In-situ-Hybridisierungstest. Der PD-L1-Status des Tumors nach CPS wurde ebenfalls zentral bestätigt.

Die Patientinnen und Patienten wurden im Verhältnis 1:1 zufällig einer der beiden Behandlungsgruppen zugeteilt:

• Sacituzumab govitecan: intravenös in einer Dosis von 10 mg pro Kilogramm Körpergewicht an den Tagen 1 und 8 eines 21-Tage-Zyklus verabreicht.
• Chemotherapie (vor der Randomisierung nach Ermessen des Arztes ausgewählt):
  • Paclitaxel in 90 mg pro Quadratmeter Körperoberfläche an den Tagen 1, 8 und 15 eines 28-Tage-Zyklus, oder
  • Nanopartikel-albumingebundenes Paclitaxel in 100 mg pro Quadratmeter nach demselben Zeitplan, oder
  • Gemcitabin in 1000 mg pro Quadratmeter plus Carboplatin (dosiert zur Erreichung einer Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve von 2 mg pro Milliliter pro Minute) an den Tagen 1 und 8 eines 21-Tage-Zyklus.

Alle Behandlungen wurden intravenös verabreicht. Die Patientinnen und Patienten wurden bei der Randomisierung nach zwei Faktoren geschichtet: Erkrankungsstatus (metastasiert bei Erstdiagnose, Rezidiv innerhalb von 6 bis 12 Monaten nach kurativ intendierter Behandlung oder Rezidiv mehr als 12 Monate nach kurativ intendierter Behandlung) und geografische Region (Kanada, die Vereinigten Staaten oder Westeuropa im Vergleich zum Rest der Welt).

Die Behandlung wurde fortgesetzt, bis ein Fortschreiten der Erkrankung durch eine blinde unabhängige zentrale Überprüfung (BICR — ein unabhängiges Gremium, das nicht wusste, welche Behandlung jede Patientin bzw. jeder Patient erhielt) bestätigt war, bis inakzeptable Nebenwirkungen auftraten, bis die Patientin oder der Patient die Einwilligung zurückzog oder bis zum Tod. Patientinnen und Patienten in der Chemotherapiegruppe, bei denen sich der Krebs fortsetzte, konnten crossovern und Sacituzumab govitecan erhalten, wenn sie die Einschließbarkeitskriterien erfüllten.

Der primäre Endpunkt (die Hauptfrage, auf die die Studie ausgelegt war) war das progressionsfreie Überleben: die Zeit von der Randomisierung bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder zum Tod, je nachdem, was zuerst eintrat, wie durch eine blinde Überprüfung unter Verwendung der standardisierten Kriterien RECIST Version 1.1 bewertet. Zu den sekundären Endpunkten gehörten das Gesamtüberleben, das objektive Ansprechen (vollständiges oder partielles Tumorwachstum bestätigt durch eine blinde Überprüfung), die Ansprechdauer, die Zeit bis zum Ansprechen, die Sicherheit und patientenberichtete Ergebnisse (die separat berichtet werden).

Tumorscans (CT oder MRT) wurden im ersten Jahr alle 6 Wochen und anschließend alle 12 Wochen bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder dem Beginn einer neuen Therapie durchgeführt. Unerwünschte Ereignisse wurden nach dem Medical Dictionary for Regulatory Activities Version 27.1 codiert und gemäß den National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 in ihrer Schwere eingestuft.

Die Studie plante, etwa 540 Patientinnen und Patienten einzuschließen. Die finale Analyse des progressionsfreien Überlebens war nach dem Auftreten von etwa 352 Ereignissen (Fortschreiten oder Tod) geplant. Dies verlieh der Studie eine Power von mehr als 95 %, um einen Hazard-Ratio von 0,65 nachzuweisen. Das Gesamtüberleben sollte zur gleichen Zeit analysiert werden, wobei ein nomineller zweiseitiger Alpha-Wert von 0,01 % aufgewendet wurde, auch ohne formale Hypothesentests, sofern das progressionsfreie Überleben einen signifikanten Unterschied zeigte.

Wer hat an der Studie teilgenommen

Zwischen dem 27. Oktober 2022 und dem 29. Juli 2024 wurden insgesamt 558 Patientinnen und Patienten eingeschlossen und randomisiert: 279 für Sacituzumab govitecan und 279 für die Chemotherapie. Unter denen in der Chemotherapiegruppe wurden 56 % ausgewählt, um ein Taxan (Paclitaxel oder nab-Paclitaxel) zu erhalten, und 44 %, um Gemcitabin plus Carboplatin zu erhalten.

Die beiden Gruppen waren zu Studienbeginn gut ausgeglichen:

• Alter: Median 56 Jahre (Spannweite 28 bis 84) in der Sacituzumab-govitecan-Gruppe im Vergleich zu 54 Jahren (Spannweite 23 bis 86) in der Chemotherapiegruppe. Etwa 23 % vs. 28 % waren 65 Jahre oder älter.
• Geschlecht: 278 (>99 %) vs. 277 (99 %) waren weiblich.
• Rasse: Weiß 64 % in beiden Gruppen; Asiatisch 24 % vs. 23 %; Schwarz 4 % vs. 3 %; andere oder nicht spezifiziert 9 % vs. 10 %.
• ECOG-Performance-Status (ein Maß für die tägliche Funktionsfähigkeit, wobei 0 voll aktiv und 1 eingeschränkt, aber gehfähig ist): Punktzahl 0 in 66 % vs. 67 %; Punktzahl 1 in 34 % vs. 33 %.
• PD-L1-Status: Bei 277 von 279 Patientinnen und Patienten (99 %) in der Sacituzumab-Govitecan-Gruppe und bei 278 von 279 (>99 %) in der Chemotherapiegruppe wurden PD-L1-negative Tumoren festgestellt.
• Krankheitsstatus: Zum Zeitpunkt der Erstdiagnose metastasiert bei 87 Patientinnen und Patienten (31 %) vs. 88 (32 %); Rückfall innerhalb von 6 bis 12 Monaten nach kurativ intendierter Behandlung bei 58 (21 %) vs. 57 (20 %); Rückfall mehr als 12 Monate nach kurativ intendierter Behandlung bei 134 (48 %) in jeder Gruppe.
• Häufige Metastasenorte: Lymphknoten (64 % vs. 65 %), Lunge (59 % vs. 61 %), Knochen (34 % vs. 31 %), Leber (29 % vs. 26 %), Gehirn (5 % in beiden Gruppen).
• Vorherige Therapien: In beiden Gruppen hatten zuvor 58 % eine Taxan-Therapie erhalten; 18 % vs. 20 % hatten Capecitabin erhalten; 18 % vs. 18 % hatten Platinpräparate erhalten; 5 % vs. 4 % hatten PD-1- oder PD-L1-Inhibitoren erhalten.
• Zeit von der Diagnose der metastasierten Erkrankung bis zur Randomisierung: Median 1,9 Monate in beiden Gruppen.

Die Studienpopulation war im Allgemeinen repräsentativ für Patientinnen und Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom.

Wichtige Erkenntnis: Mehr Zeit, bevor der Krebs wuchs

Das wichtigste Ergebnis war klar: Sacituzumab-Govitecan verhinderte das Wachstum des Krebses länger als die Chemotherapie. Zum Zeitpunkt der primären Auswertung waren 349 primäre Endpunkt-Ereignisse (Krankheitsprogression oder Tod) aufgetreten.

Das mediane progressionsfreie Überleben (die Zeit, bis zu der die Hälfte der Patientinnen und Patienten eine Progression oder den Tod erlebt hatte) betrug:

• 9,7 Monate mit Sacituzumab-Govitecan (95-%-Konfidenzintervall [KI], 8,1 bis 11,1), im Vergleich zu
• 6,9 Monaten mit Chemotherapie (95-%-KI, 5,6 bis 8,2).

Das entspricht einer medianen Differenz von 2,8 Monaten. Das geschichtete Hazard-Ratio für die Krankheitsprogression oder den Tod betrug 0,62 (95-%-KI, 0,50 bis 0,77; P<0,001). Vereinfacht ausgedrückt hatten Patientinnen und Patienten, die Sacituzumab-Govitecan einnahmen, ein um 38 % geringeres Risiko, dass ihr Krebs während der Studiendauer fortschritt oder sie verstarben, im Vergleich zu denen, die eine Chemotherapie erhielten.

Das Ergebnis war statistisch hochsignifikant. P<0,001 bedeutet, dass die Wahrscheinlichkeit, dass dieser Unterschied auf reinen Zufall zurückzuführen ist, unter 0,1 % liegt. Das Konfidenzintervall (0,50 bis 0,77) zeigt, dass der wahre Effekt wahrscheinlich irgendwo in diesem Bereich liegt — und der gesamte Bereich spricht für Sacituzumab-Govitecan.

Die Ergebnisse blieben bestehen, als sie von den Untersuchenden selbst bewertet wurden, nicht nur durch die verblindete zentrale Auswertung. Das von den Untersuchenden bewertete mediane progressionsfreie Überleben betrug 9,6 Monate (95-%-KI, 8,3 bis 10,6) mit Sacituzumab-Govitecan vs. 6,8 Monate (95-%-KI, 5,6 bis 7,2) mit Chemotherapie, ein Hazard-Ratio von 0,64 (95-%-KI, 0,52 bis 0,79). Die Konsistenz zwischen den beiden Bewertungen stärkt das Vertrauen in die Ergebnisse.

Vorteile beim progressionsfreien Überleben zeigten sich in vordefinierten Patientensubgruppen, einschließlich verschiedener Krankheitsstatus-Kategorien und geografischer Regionen. Zum Stichtag der Datenabschluss (2. April 2025) betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 13,2 Monate (Bereich, weniger als 0,1 bis 29,2). Zu diesem Zeitpunkt erhielten noch 75 Patientinnen und Patienten (27 %) in der Sacituzumab-Govitecan-Gruppe und 39 (14 %) in der Chemotherapiegruppe ihre zugewiesene Behandlung.

Die häufigsten Gründe für den Abbruch der Behandlung waren die Krankheitsprogression (58 % in der Sacituzumab-Govitecan-Gruppe vs. 70 % in der Chemotherapiegruppe), Nebenwirkungen (4 % vs. 8 %) und die Entscheidung der Patientinnen und Patienten (6 % in jeder Gruppe).

Wichtige Erkenntnis: Tumorverkleinerung und deren Dauer

Der Anteil der Patientinnen und Patienten, bei denen sich die Tumoren verkleinert hatten (die objektive Ansprechrate), war in beiden Gruppen ähnlich. Eine bestätigte objektive Antwort — entweder ein komplettes Ansprechen (kein nachweisbarer Krebs mehr) oder eine partielle Remission (signifikante Verkleinerung) — trat auf bei:

• 48 % der Patientinnen und Patienten, die Sacituzumab-Govitecan erhielten (95-%-KI, 42 bis 54), im Vergleich zu
• 46 % der Patientinnen und Patienten, die eine Chemotherapie erhielten (95-%-KI, 40 bis 52).

In der Gruppe mit Sacituzumab Govitecan wurde bei 20 Patienten (7 %) und in der Chemotherapiegruppe bei 15 Patienten (5 %) ein komplettes Ansprechen bestätigt. Das entspricht etwa jedem 14. Patienten unter Sacituzumab Govitecan, bei dem alle nachweisbaren Krebszellen verschwanden, im Vergleich zu etwa jedem 20. Patienten unter Chemotherapie.

Der auffälligere Unterschied lag in der Dauer des Ansprechens. Unter den Patienten mit einem bestätigten kompletten oder partiellen Ansprechen betrug die mediane Dauer des Ansprechens:

• 12,2 Monate mit Sacituzumab Govitecan (95 %-KI, 9,7 bis 13,8), im Vergleich zu
• 7,2 Monaten mit Chemotherapie (95 %-KI, 5,7 bis 8,4).

Das ist ein Unterschied von 5,0 Monaten — die Ansprechdauer war unter Sacituzumab Govitecan deutlich länger, obwohl die Ansprechraten ähnlich waren. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen war in beiden Gruppen gleich: 1,6 Monate (Spannweite 0,7 bis 16,7 mit Sacituzumab Govitecan im Vergleich zu 0,9 bis 6,8 mit Chemotherapie). In beiden Gruppen begannen die Tumoren schnell zu schrumpfen, doch die Wirkung von Sacituzumab Govitecan hielt länger an.

Wichtiges Ergebnis: Gesamtüberleben

Zum Zeitpunkt der Analyse des progressionsfreien Überlebens waren die Daten zum Gesamtüberleben noch nicht ausgereift. Die Datenlage lag erst bei 37 % — das bedeutet, dass die meisten Patienten noch lebten und das endgültige Bild des Überlebens daher noch nicht bekannt ist.

Das medianer Gesamtüberleben betrug zu diesem frühen Zeitpunkt 21,5 Monate (95 %-KI, 17,7 bis nicht erreicht) in der Sacituzumab-Govitecan-Gruppe und 20,2 Monate (95 %-KI, 18,2 bis nicht erreicht) in der Chemotherapiegruppe. Da die Daten noch nicht ausgereift sind, sollten diese Zahlen als vorläufig betrachtet werden; eine formale statistische Schlussfolgerung kann bisher noch nicht gezogen werden.

Ein wichtiger Faktor erschwert die Überlebensanalyse: das Überschreiten der Behandlungsgruppen (Crossover). Insgesamt erhielten 305 Patienten (55 %) nach Beendigung der Studienbehandlung eine weitere Therapielinie — 126 (45 %) in der Sacituzumab-Govitecan-Gruppe und 179 (64 %) in der Chemotherapiegruppe. Von den 179 Chemotherapiepatienten, die irgendeine nachfolgende Behandlung erhielten, bekamen 147 (82 %) Sacituzumab Govitecan, entweder über die im Protokoll vorgesehene Crossover-Phase oder über den kommerziellen Zugang.

Diese hohe Crossover-Rate bedeutet, dass viele Patienten in der Chemotherapiegruppe letztlich das experimentelle Arzneimittel erhielten. Dies kann jeglichen Unterschied im Gesamtüberleben zwischen den beiden Gruppen verwischen. Die Studie verfolgt die Patienten weiterhin; eine längere Nachbeobachtung wird zu eindeutigeren Informationen über das Überleben führen.

Nebenwirkungen und Sicherheit

Beide Behandlungen verursachten häufige Nebenwirkungen. Die Sicherheitsanalyse umfasste 275 Patienten in der Sacituzumab-Govitecan-Gruppe und 276 in der Chemotherapiegruppe, die mindestens eine Dosis ihrer zugewiesenen Behandlung erhalten hatten.

Die mediane Dauer der Behandlung betrug 8,3 Monate (Spannweite: weniger als 0,1 bis 28,7) mit Sacituzumab Govitecan. Zum Vergleich: Sie betrug 6,3 Monate (Spannweite: weniger als 0,1 bis 24,2) mit einem Taxan und 5,8 Monate (Spannweite: weniger als 0,1 bis 23,1) mit Gemcitabin plus Carboplatin.

Die allgemeinen Raten der Nebenwirkungen waren ähnlich:

• Unerwünschte Ereignisse jeglichen Schweregrads: 273 Patienten (99 %) mit Sacituzumab Govitecan im Vergleich zu 269 (97 %) mit Chemotherapie.
• Schwere unerwünschte Ereignisse vom Grad 3 oder höher (schwerwiegend, medizinisch bedeutsam oder lebensbedrohlich): 181 Patienten (66 %) mit Sacituzumab Govitecan im Vergleich zu 171 (62 %) mit Chemotherapie.

Die häufigsten schweren Nebenwirkungen unterschieden sich zwischen den Gruppen etwas. Unter Sacituzumab Govitecan waren die häufigsten Ereignisse vom Grad 3+ folgende:

• Neutropenie (niedrige Anzahl weißer Blutkörperchen, erhöhtes Infektionsrisiko): 43 %
• Durchfall: 9 %
• Leukopenie (niedrige Gesamtzahl weißer Blutkörperchen): 7 %

Bei der Chemotherapie waren die häufigsten Ereignisse vom Grad 3+:

• Neutropenie: 41%
• Anämie (niedrige rote Blutkörperchenwerte, die zu Müdigkeit führen): 16%
• Leukopenie: 13%

Bemerkenswerterweise brachen weniger Patienten die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen mit Sacituzumab Govitecan. Unerwünschte Ereignisse führten in der Sacituzumab-Govitecan-Gruppe bei 10 Patienten (4%) im Vergleich zu 33 Patienten (12%) in der Chemotherapiegruppe zum Abbruch. Das ist ein dreifacher Unterschied zugunsten von Sacituzumab Govitecan.

In der Sacituzumab-Govitecan-Gruppe gab es 7 Todesfälle aufgrund unerwünschter Ereignisse. Die Untersucher bewerteten 6 davon als mit der Studienbehandlung zusammenhängend: 4 Fälle von Sepsis (eine schwere, den ganzen Körper betreffende Infektionsreaktion), 1 Fall von neutropenischer Kolitis (Entzündung des Dickdarms während einer schweren Neutropenie) und 1 Fall von Lungenentzündung. Ein weiterer Todesfall durch akutes Atemversagen wurde als nicht mit der Behandlung zusammenhängend eingestuft. Alle behandlungsbedingten Todesfälle in der Sacituzumab-Govitecan-Gruppe waren auf Infektionen zurückzuführen.

Klinische Implikationen: Was bedeutet das für Patienten?

Dies ist die erste Phase-3-Studie, die zeigt, dass ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat der Chemotherapie als Erstlinientherapie bei fortgeschrittenem dreifach-negativem Mammakarzinom bei Patienten überlegen ist, die keine PD-1- oder PD-L1-Inhibitoren erhalten können. Für diese spezifische und bedeutende Gruppe von Patienten bietet Sacituzumab Govitecan eine neue Standard-of-Care-Option.

Die praktischen Vorteile für Patienten sind messbar:

• Ein Median von 9,7 Monaten bis zum Tumorprogress im Vergleich zu 6,9 Monaten mit Chemotherapie — etwa 2,8 zusätzliche Monate und ein um 38 % geringeres relatives Risiko für Progression oder Tod.
• Ansprechen mit einer Median-Dauer von 12,2 Monaten im Vergleich zu 7,2 Monaten — etwa 5 zusätzliche Monate der Tumorkontrolle für diejenigen, deren Krebs zurückging.
• Eine niedrigere Rate an Behandlungsabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen (4 % vs. 12 %), was bedeutet, dass mehr Patienten die Therapie fortsetzen konnten.

Das Nebenwirkungsprofil ist beherrschbar, erfordert jedoch Wachsamkeit. Die häufigste schwere Nebenwirkung von Sacituzumab Govitecan ist die Neutropenie, die 43 % der Patienten betrifft — etwa 2 von 5. Dies erfordert regelmäßige Blutbildkontrollen und kann unterstützende Behandlungen wie Wachstumsfaktoren zur Steigerung der weißen Blutkörperchen erforderlich machen. Durchfall trat bei 9 % der Patienten vom Grad 3 oder höher auf und erfordert ein frühes, aggressives Management, um Dehydration und schwerwiegendere Komplikationen zu verhindern.

Da die behandlungsbedingten Todesfälle infektionsbedingt waren, sollten Patienten und Behandlungsteams besonders während Perioden mit niedrigen weißen Blutkörperchenwerten genau auf Fieber, Schüttelfrost oder andere Anzeichen einer Infektion achten. Eine rasche medizinische Betreuung ist unerlässlich.

Die Ergebnisse tragen auch zur Evidenzbasis für Sacituzumab Govitecan im gesamten Behandlungsspektrum bei. Es ist bereits in späteren Therapielinien zugelassen. Die ASCENT-04-Studie zeigte einen Nutzen bei der Kombination mit Pembrolizumab als Erstlinientherapie. ASCENT-03 demonstriert nun einen Nutzen als Monotherapie bei Erstlinienpatienten, die keine Kandidaten für Checkpoint-Inhibitoren sind.

Einschränkungen der Studie

Keine einzelne Studie beantwortet jede Frage. Es sollten mehrere Einschränkungen von ASCENT-03 berücksichtigt werden:

• Offenes Design: Sowohl Patienten als auch Ärzte wussten, welche Behandlung verabreicht wurde. Dies kann zu Verzerrungen führen, obwohl der primäre Endpunkt von einem blinden unabhängigen Bewertungsgremium beurteilt wurde, was diese Bedenken verringert.
• Unreife Daten zum Gesamtüberleben: Die Überlebensdaten waren zum Zeitpunkt der Analyse nur zu 37 % ausgereift. Die Median-Überlebensschätzungen (21,5 vs. 20,2 Monate) sind vorläufig und können sich bei längerer Nachbeobachtung ändern.
• Hohes Crossover: 82 % der Chemotherapiepatienten, die später eine weitere Behandlung erhielten, erhielten Sacituzumab Govitecan. Dies ist ethisch angemessen und gut für die Patienten, kann jedoch einen wahren Überlebensvorteil verschleiern, indem die Chemotherapiegruppe durch das experimentelle Arzneimittel „kontaminiert“ wird.
• Eingeschränkte PD-L1-positive Repräsentation: 99 % der eingeschlossenen Patientinnen und Patienten hatten PD-L1-negative Tumoren. Obwohl dies den Fokus der Studie auf Patientinnen und Patienten widerspiegelt, die nicht für Checkpoint-Inhibitoren in Frage kommen, bedeutet dies, dass die Studie wenig direkte Evidenz zur alleinigen Anwendung von sacituzumab govitecan bei PD-L1-positiven Patientinnen und Patienten liefert, die Immuntherapie erhalten können.
• Kurze mittlere Nachbeobachtungszeit: Bei 13,2 Monaten ist die Nachbeobachtung für eine chronische Erkrankung wie metastasiertes Mammakarzinom relativ kurz. Die langfristige Dauer der Ansprechreaktionen und späte Nebenwirkungen sind noch nicht vollständig charakterisiert.
• Patientenberichtete Ergebnisse stehen noch aus: Daten zur Lebensqualität aus dieser Studie werden separat berichtet und waren in dieser Publikation nicht enthalten.

Empfehlungen für Patientinnen und Patienten

Wenn Sie oder eine nahestehende Person an einem fortgeschrittenen dreifach-negativen Mammakarzinom erkrankt sind, liefert diese Studie wichtige neue Informationen, die Sie mit Ihrem Onkologieteam besprechen sollten:

1. Kennen Sie Ihren PD-L1-Status und Ihre Eignung für eine Immuntherapie. Diese Studie untersuchte spezifisch Patientinnen und Patienten, die keine PD-1- oder PD-L1-Checkpoint-Inhibitoren erhalten konnten. Wenn eine Immuntherapie für Sie in Frage kommt, kann sie weiterhin Teil der Standardversorgung sein; ASCENT-04 hat separat die Kombination von sacituzumab govitecan mit pembrolizumab untersucht.
2. Fragen Sie, ob sacituzumab govitecan als Erstlinientherapie geeignet ist. Für Patientinnen und Patienten, die keine Kandidaten für Checkpoint-Inhibitoren sind, liefert diese Studie starke Evidenz dafür, dass sacituzumab govitecan als initiale Therapie in Betracht gezogen werden sollte, anstatt abzuwarten, bis spätere Behandlungslineen erreicht sind.
3. Planen Sie die Überwachung. Wenn Sie sacituzumab govitecan erhalten, erwarten Sie regelmäßige Bluttests zur Kontrolle Ihrer weißen Blutkörperchen. Eine Neutropenie ist häufig (betrifft etwa 2 von 5 Patientinnen und Patienten) und erhöht das Infektionsrisiko. Ihr Behandlungsteam kann sogenannte Wachstumsfaktoren einsetzen, um dieses Risiko zu verringern.
4. Nehmen Sie Durchfall ernst. Schwerer Durchfall trat bei etwa 1 von 11 Patientinnen und Patienten unter sacituzumab govitecan auf. Fragen Sie Ihr Behandlungsteam im Voraus nach antidiarrhoischen Medikamenten, wann Sie die Klinik kontaktieren sollten und wie Sie für eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr sorgen können.
5. Kennen Sie die Anzeichen einer Infektion. Alle behandlungsbedingten Todesfälle in der sacituzumab govitecan-Gruppe waren auf Infektionen zurückzuführen. Wenn Fieber, Schüttelfrost, Halsschmerzen oder andere Anzeichen einer Infektion auftreten, suchen Sie umgehend medizinische Hilfe auf — warten Sie nicht ab.
6. Fragen Sie nach klinischen Studien. Diese Studie wurde an 229 Standorten in 30 Ländern durchgeführt, und die ASCENT-03-Studie ist unter der Nummer NCT05382299 registriert. Fragen Sie Ihren Onkologen, ob an Ihrem Zentrum relevante Studien verfügbar sind.

Häufig gestellte Fragen

Was ist sacituzumab govitecan und wie wirkt es?

Sacituzumab govitecan ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das manchmal als „Smart-Bomb“-Therapie bezeichnet wird. Es kombiniert einen Antikörper, der auf ein Protein auf den Zellen eines dreifach-negativen Mammakarzinoms abzielt, mit einem potenten Chemotherapeutikum. Der Antikörper bringt den Wirkstoff direkt in die Krebszelle, schädigt deren DNA und führt zum Zelltod, während die Schädigung gesunden Gewebes begrenzt wird.

Wer war für die ASCENT-03-Studie zugelassen?

Erwachsene mit einem fortgeschrittenen dreifach-negativen Mammakarzinom, das noch nicht mit einer systemischen Therapie für die fortgeschrittene Erkrankung behandelt worden war, waren zugelassen. Alle Patientinnen und Patienten mussten für PD-1- oder PD-L1-Inhibitoren ungeeignet sein, was bedeutete, dass sie PD-L1-negative Tumoren hatten oder bereits früher eine Checkpoint-Inhibitor-Therapie erhalten hatten oder einen medizinischen Zustand aufwiesen, der deren Anwendung verhinderte.

Was waren die Hauptergebnisse der ASCENT-03-Studie?

In der Studie lebten Patientinnen und Patienten, die sacituzumab govitecan erhielten, median 9,7 Monate lang ohne Verschlechterung des Krebsleids, im Vergleich zu 6,9 Monaten unter Chemotherapie. Dies entsprach einer Reduktion des Risikos für Progression oder Tod um 38 %. Die Ansprechreaktionen hielten mit sacituzumab govitecan länger an, die Daten zum Gesamtüberleben waren jedoch noch nicht ausgereift.

Welche Nebenwirkungen sollte ich bei sacituzumab govitecan erwarten?

Die häufigste schwere Nebenwirkung war eine Neutropenie, die etwa 43 % der Patientinnen und Patienten betraf und das Infektionsrisiko erhöht. Durchfall trat in 9 % der Fälle in Grad 3 oder höher auf. Weitere Nebenwirkungen umfassten niedrige weiße Blutkörperchenwerte. Weniger Patientinnen und Patienten brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab als unter Chemotherapie (4 % vs. 12 %).

Ist Sacituzumab Govitecan für die Erstlinientherapie zugelassen?

Diese Studie liefert starke Beweise dafür, dass Sacituzumab Govitecan als Erstlinientherapie für Patienten mit fortgeschrittenem dreifach-negativem Mammakarzinom in Betracht gezogen werden sollte, die keine Immuntherapie erhalten können. Es ist bereits für spätere Behandlungsstufen zugelassen. Besprechen Sie mit Ihrem Onkologieteam, ob es für Ihre Situation geeignet ist.

Worauf muss ich achten, wenn ich Sacituzumab Govitecan einnehme?

Achten Sie auf Anzeichen einer Infektion wie Fieber, Schüttelfrost oder Halsschmerzen, insbesondere während der Zeit mit niedrigen weißen Blutkörperchenwerten. Nehmen Sie Durchfall ernst und fragen Sie nach antidiarrhoischen Medikamenten und Flüssigkeitszufuhr. Regelmäßige Bluttests sind erforderlich, um Ihre Werte zu überwachen. Suchen Sie bei Anzeichen einer Infektion umgehend medizinische Hilfe auf.

Sollte ich vor Beginn der Behandlung mit Sacituzumab Govitecan beim fortgeschrittenen dreifach-negativen Mammakarzinom eine zweite Meinung einholen?

Eine zweite Meinung kann helfen zu bestätigen, dass Sacituzumab Govitecan die richtige Erstlinientherapie für Sie ist, insbesondere da diese Studie Patienten untersuchte, die keine Immuntherapie erhalten können. Die Studie zeigte, dass sie das Tumorwachstum um einen Median von 9,7 Monaten im Vergleich zu 6,9 Monaten bei der Chemotherapie verzögerte, wobei weniger Patienten aufgrund von Nebenwirkungen aufhörten. Eine zweite Meinung kann auch Ihren PD-L1-Status überprüfen und sicherstellen, dass keine anderen Optionen wie klinische Studien angemessener sind. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf peer-reviewter Forschung.

Original article title: Sacituzumab Govitecan in Untreated, Advanced Triple-Negative Breast Cancer

Journal: The New England Journal of Medicine, 2025; volume 393, pages 1912-1925.

Publication details: Published October 19, 2025. DOI: 10.1056/NEJMoa2511734.

Funding: Gilead Sciences. ClinicalTrials.gov number: NCT05382299.

Dieser Inhalt dient ausschließlich Bildungszwecken und ersetzt keine professionelle medizinische Beratung. Besprechen Sie Behandlungsentscheidungen immer mit Ihrem onkologischen Behandlungsteam.