晚期三阴性乳腺癌的新一线治疗选择：ASCENT-03 试验对患者的意义

目录

• 要点
• 什么是三阴性乳腺癌？
• 为何需要进行这项研究
• 什么是 sacituzumab govitecan？
• 研究设计
• 谁参与了该试验
• 关键发现：癌症进展前的时间更长
• 关键发现：肿瘤缩小及其持续时间
• 关键发现：总生存期
• 副作用与安全性
• 临床意义：这对患者意味着什么
• 研究的局限性
• 给患者的建议
• 常见问题
• 信息来源

要点

• 在 ASCENT-03 试验中，对于无法接受免疫治疗的晚期三阴性乳腺癌患者，sacituzumab govitecan 延缓癌症生长的时间比化疗更长。
• 与化疗组的6.9个月相比，sacituzumab govitecan组的中位无进展生存期为9.7个月，疾病进展或死亡风险降低38%。
• 使用sacituzumab govitecan的缓解持续时间更长：中位为12.2个月，而化疗组为7.2个月，尽管缓解率相似。
• 因副作用停止使用sacituzumab govitecan的患者较少（4% vs 12%），但中性粒细胞减少症和腹泻是常见的严重副作用。
• 总生存期数据尚不成熟；82%的化疗患者后来接受了sacituzumab govitecan治疗，这可能会影响生存期的比较。

什么是三阴性乳腺癌？

三阴性乳腺癌是一种侵袭性较强的乳腺癌亚型。它被称为“三阴性”，因为肿瘤细胞缺乏其他乳腺癌中常见的三个关键特征：雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）的过表达。这意味着癌症不对激素疗法或针对HER2的药物产生反应。

约1/10至1/7的乳腺癌（10%至15%）为三阴性。这种亚型的预后较差。仅约15%的转移性三阴性乳腺癌患者——即癌症已扩散至乳房以外的患者——在确诊后存活5年。

癌症的PD-L1状态对治疗决策很重要。PD-L1是一种帮助肿瘤逃避免疫系统识别的蛋白质。综合阳性评分（CPS）用于测量PD-L1染色情况。它计算PD-L1染色的肿瘤细胞、淋巴细胞和巨噬细胞的数量，除以 viable 肿瘤细胞的总数，再乘以100。CPS低于10的肿瘤被认为是PD-L1阴性。约60%的转移性三阴性乳腺癌为PD-L1阴性。

为什么需要这项研究

既往未接受过晚期疾病治疗的晚期三阴性乳腺癌患者选择有限。对于PD-L1阴性肿瘤的患者，唯一的标准一线治疗是化疗。对于PD-L1阳性肿瘤（CPS为10或更高）的患者，指南推荐将化疗与免疫检查点抑制剂联合使用——这类药物通过阻断PD-1或PD-L1来解除免疫系统的刹车。

部分患者无法使用这些免疫治疗药物。这包括那些在之前接受过PD-1或PD-L1抑制剂（在新辅助或辅助阶段，即手术前或手术后）治疗后癌症复发的PD-L1阳性肿瘤患者。这也包括因其他健康状况而无法安全接受检查点抑制剂的患者。

其他靶向治疗选择有限。聚(ADP-核糖)聚合酶（PARP）抑制剂仅获批用于携带遗传性BRCA1或BRCA2基因突变的那一小部分患者。单独使用化疗与生存期较短相关。

真实世界研究显示，迫切需要更好的首选治疗。约50%的患有这种侵袭性疾病的患者从未接受过二线治疗。在约30%的情况下，这是因为患者在开始第二次治疗前就已去世。

什么是Sacituzumab Govitecan？

Sacituzumab govitecan是一种抗体药物偶联物（ADC）。它是一种“智能炸弹”疗法，将抗体与强效化疗药物结合。该抗体靶向滋养层细胞表面抗原2（Trop-2），这是一种在三阴性乳腺癌细胞中高表达的蛋白质。一旦抗体与癌细胞结合，药物就会在细胞内释放。

药物部分是一种强效的拓扑异构酶I抑制剂，一种破坏癌细胞DNA并触发细胞死亡的酶阻断剂。它通过可水解的连接子以高药物-抗体比连接，意味着每个抗体携带许多药物分子。这种设计旨在将大剂量的化疗直接递送至肿瘤，同时限制对健康组织的损伤。

Sacituzumab govitecan在后续治疗线中已有确凿的疗效记录。在早期的ASCENT试验中，与化疗相比，它显著改善了已接受过先前治疗的患者的无进展生存期。它已在多个国家获批用于至少经过两次既往全身治疗（或在转移性环境中至少一次）后的转移性三阴性乳腺癌。

ASCENT-04试验还显示，作为一线治疗，sacituzumab govitecan联合pembrolizumab（一种免疫治疗药物）优于化疗联合pembrolizumab。当前的研究ASCENT-03提出了不同的问题：对于完全无法接受免疫治疗的患者，单独使用sacituzumab govitecan与作为一线治疗的化疗相比如何？

研究是如何设计的

ASCENT-03试验是一项国际性、III期、开放标签、随机对照研究。它在30个国家的229个中心进行。“开放标签”意味着患者和医生都知道正在给予哪种治疗。“III期”意味着这是一项大型晚期试验，旨在确认一种治疗是否优于标准护理。

符合纳入条件的成年患者需患有局部晚期、不可切除（无法通过手术切除）或转移性三阴性乳腺癌。他们此前未接受过针对晚期疾病的任何全身治疗。所有患者均不符合使用PD-1或PD-L1抑制剂的条件。这包括PD-L1阴性肿瘤（CPS低于10）的患者，以及PD-L1阳性肿瘤（CPS为10或更高）但在新辅助或辅助环境中已接受过免疫检查点抑制剂治疗，或因合并症而排除使用这些药物的患者。

三阴性状态在入组前通过美国临床肿瘤学会和美国病理学家学院的严格标准进行中央确认。这些标准将三阴性疾病定义为ER或PR阳性的肿瘤细胞比例低于1%，且HER2结果为0、1+或2+，原位杂交检测为阴性。肿瘤的PD-L1状态（CPS）也进行了中央确认。

患者按1:1的比例随机分配至两个治疗组之一：

• 戈沙妥珠单抗：每21天一个周期，在第1天和第8天以每公斤体重10毫克的剂量静脉给药。
• 化疗（在随机分配前由医生酌情选择）：
  • 紫杉醇：每28天一个周期，在第1、8和15天以每平方米体表面积90毫克的剂量给药，或
  • 白蛋白结合型紫杉醇：按相同方案以每平方米体表面积100毫克的剂量给药，或
  • 吉西他滨每平方米体表面积1000毫克联合卡铂（剂量调整以使浓度-时间曲线下面积达到2毫克每毫升每分钟），每21天一个周期，在第1天和第8天给药。

所有治疗均通过静脉给药。患者在随机分配时根据两个因素进行分层：疾病状态（初诊时为转移性、治愈性治疗后6至12个月内复发，或治愈性治疗后超过12个月复发）和地理区域（加拿大、美国或西欧与世界其他地区）。

治疗持续至经盲态独立中心评估（BICR——一个不知道每位患者接受何种治疗的独立小组）确认疾病进展、出现不可接受的副作用、患者撤回同意书或死亡时停止。化疗组中癌症进展的患者若符合纳入条件，可交叉接受戈沙妥珠单抗治疗。

主要终点（试验旨在回答的主要问题）是无进展生存期：从随机分配到疾病进展或死亡的时间（以先发生者为准），通过盲态评估使用称为RECIST 1.1的标准进行判定。次要终点包括总生存期、客观缓解率（经盲态评估确认的完全或部分肿瘤缩小）、缓解持续时间、起效时间、安全性和患者报告结局（将单独报告）。

肿瘤扫描（CT或MRI）在第一年内每6周进行一次，之后直至疾病进展或开始新治疗前每12周进行一次。不良事件使用监管活动医学词典第27.1版进行编码，并根据国家癌症研究所常见不良反应术语标准第5.0版对严重程度进行分级。

试验计划入组约540名患者。无进展生存期的最终分析计划在发生约352个事件（进展或死亡）后进行。这使研究具有超过95%的把握度来检测0.65的风险比。总生存期将同时进行分析，即使不进行正式假设检验，只要无进展生存期显示有显著差异，也将消耗名义上的双侧alpha值0.01%。

谁参与了试验

在2022年10月27日至2024年7月29日期间，共有558名患者入组并随机分配：279名接受戈沙妥珠单抗，279名接受化疗。在化疗组中，56%的患者被选择接受紫杉烷类药物（紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇），44%的患者接受吉西他滨联合卡铂。

两组在试验开始时基线特征均衡：

• 年龄：戈沙妥珠单抗组中位数为56岁（范围28至84），化疗组为54岁（范围23至86）。约23% vs. 28%的患者年龄为65岁或以上。
• 性别：女性分别为278名（>99%）和277名（99%）。
• 种族：白人两组均为64%；亚裔分别为24% vs. 23%；黑人分别为4% vs. 3%；其他或未指定分别为9% vs. 10%。
• ECOG体能状态（衡量日常功能的指标，0表示完全活跃，1表示受限但可行走）：评分0分别为66% vs. 67%；评分1分别为34% vs. 33%。
• PD-L1状态：在sacituzumab govitecan组中，279名患者中有277名（99%）的肿瘤为PD-L1阴性；在化疗组中，279名患者中有278名（>99%）的肿瘤为PD-L1阴性。
• 疾病状态：初诊时为转移性者，87例（31%）对比88例（32%）；根治性治疗后6至12个月内复发者，58例（21%）对比57例（20%）；根治性治疗12个月后复发者，两组均为134例（48%）。
• 常见转移部位：淋巴结（64% vs. 65%）、肺（59% vs. 61%）、骨（34% vs. 31%）、肝（29% vs. 26%）、脑（两组均为5%）。
• 既往治疗：两组中各有58%的患者曾接受过紫杉烷类药物治疗；capecitabine的使用比例为18%对比20%；铂类药物的使用比例为18%对比18%；PD-1或PD-L1抑制剂的使用比例为5%对比4%。
• 从转移性疾病确诊到随机分组的时间：两组的中位时间均为1.9个月。

该试验人群总体上具有转移性三阴性乳腺癌患者的代表性。

关键发现：癌症生长前的等待时间更长

最重要的结果非常明确：与化疗相比，sacituzumab govitecan能更长时间地抑制癌症生长。在主要分析时点，共发生了349例主要终点事件（疾病进展或死亡）。

中位无进展生存期（即一半患者发生进展或死亡的时间）为：

• 9.7个月（sacituzumab govitecan组；95%置信区间[CI]，8.1至11.1），对比
• 6.9个月（化疗组；95% CI，5.6至8.2）。

中位差异为2.8个月。分层风险比（疾病进展或死亡）为0.62（95% CI，0.50至0.77；P<0.001）。用通俗的话来说，与接受化疗的患者相比，服用sacituzumab govitecan的患者在研究期间癌症进展或死亡的风险降低了38%。

该结果具有高度统计学显著性。P<0.001意味着这种差异纯属偶然的机会小于0.1%。置信区间（0.50至0.77）表明真实效应很可能落在该范围内——且整个范围均有利于sacituzumab govitecan。

当由研究者自身进行评估（而非仅通过盲态中心评估）时，结果依然稳健。研究者评估的中位无进展生存期为：sacituzumab govitecan组9.6个月（95% CI，8.3至10.6），化疗组6.8个月（95% CI，5.6至7.2），风险比为0.64（95% CI，0.52至0.79）。两种评估结果的一致性增强了对研究发现的信心。

无进展生存期的获益在不同预设的患者亚组中均有所体现，包括不同的疾病状态类别和地理区域。在数据截止日期（2025年4月2日），中位随访时间为13.2个月（范围，小于0.1至29.2）。此时，sacituzumab govitecan组中有75例患者（27%）和化疗组中有39例患者（14%）仍在接受其分配的治疗。

停药的最常见原因是疾病进展（sacituzumab govitecan组58% vs. 化疗组70%）、副作用（4% vs. 8%）以及患者决定（两组均为6%）。

关键发现：肿瘤缩小及其持续时间

两组中肿瘤缩小的患者比例（即客观缓解率）相似。确认的客观缓解——完全缓解（所有可检测到的癌症消失）或部分缓解（显著缩小）——发生在：

• 48%接受sacituzumab govitecan治疗的患者中（95% CI，42至54），对比
• 46%接受化疗治疗的患者中（95% CI，40至52）。

在 sacituzumab govitecan 组中，有 20 名患者（7%）确认达到完全缓解；在化疗组中，这一比例为 15 名患者（5%）。也就是说，接受 sacituzumab govitecan 治疗的患者中约有 1/14 的人体内所有可检测到的癌细胞消失，而接受化疗的患者中这一比例约为 1/20。

更为显著的区别在于缓解持续的时间。在确认达到完全或部分缓解的患者中，缓解持续时间的中位数为：

• 12.2 个月（95% CI，9.7 至 13.8），接受 sacituzumab govitecan 治疗；对比
• 7.2 个月（95% CI，5.7 至 8.4），接受化疗。

这相差 5.0 个月——尽管缓解率相似，但 sacituzumab govitecan 的缓解持续时间明显更长。两组达到缓解的中位时间相同：均为 1.6 个月（sacituzumab govitecan 组范围为 0.7 至 16.7，化疗组为 0.9 至 6.8）。在两组中，产生缓解的肿瘤均开始迅速缩小，但 sacituzumab govitecan 的效果维持时间更长。

关键发现：总生存期

在进行无进展生存期分析时，总生存期数据尚不成熟。数据成熟度仅为 37%——这意味着大多数患者仍然存活，因此最终的生存情况尚未可知。

在此早期阶段，中位总生存期在 sacituzumab govitecan 组为 21.5 个月（95% CI，17.7 至未达到），在化疗组为 20.2 个月（95% CI，18.2 至未达到）。由于数据尚不成熟，这些数字应被视为初步结果，目前还不能得出正式的统计学结论。

一个重要的因素使生存期分析变得复杂：治疗交叉。总体而言，有 305 名患者（55%）在停止试验治疗后接受了后续一线治疗——其中 sacituzumab govitecan 组为 126 名（45%），化疗组为 179 名（64%）。在接受任何后续治疗的 179 名化疗患者中，有 147 名（82%）随后接受了 sacituzumab govitecan 治疗，无论是通过方案规定的交叉阶段还是通过商业渠道获取。

如此高的交叉率意味着化疗组中的许多患者最终接受了这种实验性药物。这可能会稀释两组之间总生存期的任何差异。试验仍在继续随访患者，更长的随访时间将提供更明确的生存信息。

副作用与安全性

两种治疗均引起频繁的副作用。安全性分析包括 275 名接受 sacituzumab govitecan 治疗和 276 名接受化疗的患者，他们均至少接受了一剂分配的治疗。

接受 sacituzumab govitecan 治疗的中位持续时间为 8.3 个月（范围，小于 0.1 至 28.7）。相比之下，接受紫杉烷类药物治疗的中位持续时间为 6.3 个月（范围，小于 0.1 至 24.2），接受 gemcitabine 联合 carboplatin 治疗的中位持续时间为 5.8 个月（范围，小于 0.1 至 23.1）。

总体副作用发生率相似：

• 任何级别的不良事件：sacituzumab govitecan 组为 273 名患者（99%），化疗组为 269 名（97%）。
• 3 级或更高级别的不良事件（严重、具有医学意义或危及生命）：sacituzumab govitecan 组为 181 名患者（66%），化疗组为 171 名（62%）。

两组之间最频繁的严重副作用略有不同。在 sacituzumab govitecan 组中，最常见的 3 级及以上事件包括：

• 中性粒细胞减少症（白细胞计数低，增加感染风险）：43%
• 腹泻：9%
• 白细胞减少症（总白细胞计数低）：7%

在化疗组中，最常见的3级及以上不良事件包括：

• 中性粒细胞减少症：41%
• 贫血（红细胞计数降低，导致疲劳）：16%
• 白细胞减少症：13%

值得注意的是，使用 sacituzumab govitecan 的患者因副作用而停止治疗的比例更低。在 sacituzumab govitecan 组中，有10名患者（4%）因不良事件停药，而在化疗组中有33名患者（12%）。这一差异达到三倍，有利于 sacituzumab govitecan。

在 sacituzumab govitecan 组中，有7例死亡与不良事件有关。研究者认为其中6例与试验治疗相关：4例败血症（严重的全身性感染反应），1例中性粒细胞减少性结肠炎（严重中性粒细胞减少期间发生的结肠炎症），以及1例肺炎。另有1例因急性呼吸衰竭死亡，被认为与治疗无关。在 sacituzumab govitecan 组中，所有与治疗相关的死亡均由感染引起。

临床意义：这对患者意味着什么

这是首个证明抗体药物偶联物作为一线治疗在无法接受PD-1或PD-L1抑制剂的晚期三阴性乳腺癌患者中优于化疗的3期试验。对于这一特定且庞大的患者群体，sacituzumab govitecan 提供了一种新的标准治疗方案选择。

对患者而言的实际益处是可衡量的：

• 癌症进展的中位时间为9.7个月，而化疗组为6.9个月——即额外增加约2.8个月，且进展或死亡的相对风险降低38%。
• 缓解持续的中位时间为12.2个月，而化疗组为7.2个月——对于肿瘤缩小的患者，意味着肿瘤控制时间额外增加约5个月。
• 因副作用导致治疗中断的比例较低（4% vs. 12%），意味着更多患者能够继续接受治疗。

其副作用谱系虽可管理，但需要保持警惕。sacituzumab govitecan 最常见的严重副作用是中性粒细胞减少症，影响43%的患者——即约五分之二。这需要定期监测血细胞计数，并可能需要使用生长因子等支持性治疗来提升白细胞数量。9%的患者出现3级或更高级别的腹泻，需要早期积极管理以防止脱水和更严重的并发症。

由于与治疗相关的死亡由感染引起，患者和医疗团队应密切观察发热、寒战或其他感染迹象，尤其是在白细胞计数较低的时期。及时寻求医疗帮助至关重要。

这些发现也进一步丰富了 sacituzumab govitecan 在整个治疗谱系中的证据基础。它已获批用于后续治疗线。ASCENT-04 试验显示，作为一线治疗与 pembrolizumab 联合使用时具有获益。ASCENT-03 现在证明，对于不适合接受免疫检查点抑制剂的一线患者，作为单药使用也具有获益。

研究的局限性

没有哪一项单一试验能回答所有问题。ASCENT-03 的几项局限性值得考虑：

• 开放标签设计：患者和医生都知道接受的是哪种治疗。这可能会引入偏倚，尽管主要终点由盲态独立评审委员会进行评估，从而降低了这一担忧。
• 总生存期数据尚不成熟：在分析时，生存数据仅成熟37%。中位生存期估计值（21.5个月 vs. 20.2个月）是初步结果，随着随访时间延长可能会发生变化。
• 高交叉率：82%的后续接受治疗的化疗患者接受了 sacituzumab govitecan。这在伦理上是恰当的，对患者有益，但可能因将实验药物“污染”到化疗组中而掩盖真实的生存获益。
• PD-L1阳性患者代表性不足：入组患者中有99%的肿瘤为PD-L1阴性。虽然这反映了该研究专注于不符合免疫检查点抑制剂治疗条件的患者，但这也意味着该试验未能提供关于在可接受免疫治疗的PD-L1阳性患者中单独使用sacituzumab govitecan的直接证据。
• 中位随访时间较短：在中位随访时间为13.2个月的情况下，对于转移性乳腺癌这类慢性疾病而言，随访时间相对较短。长期疗效的持久性以及晚期副作用尚未完全明确。
• 患者报告结局数据待公布：该试验的生活质量数据将另行报告，未包含在本出版物中。

给患者的建议

如果您或您的亲人患有晚期三阴性乳腺癌，这项研究提供了重要的新信息，供您与肿瘤学团队讨论：

1. 了解您的PD-L1状态及免疫治疗资格。 该试验专门针对无法接受PD-1或PD-L1免疫检查点抑制剂的患者。如果免疫治疗对您是一个选项，标准护理方案可能仍包括它，且ASCENT-04试验已单独研究了sacituzumab govitecan与pembrolizumab的联合使用。
2. 询问sacituzumab govitecan是否适合作为一线治疗。 对于不符合免疫检查点抑制剂治疗条件的患者，该试验提供了有力证据，表明应尽早考虑将sacituzumab govitecan作为初始治疗方案，而不是等待至后续治疗线。
3. 制定监测计划。 如果您接受sacituzumab govitecan治疗，请预期会定期进行血液检查以监测白细胞计数。中性粒细胞减少症很常见（影响约五分之一的患者），并增加感染风险。您的护理团队可能会使用称为生长因子的药物来降低这一风险。
4. 重视腹泻症状。 在接受sacituzumab govitecan治疗的患者中，约有十一分之一出现了严重腹泻。请提前向您的护理团队咨询止泻药物、何时联系诊所以及如何保持水分充足。
5. 了解感染的迹象。 sacituzumab govitecan组的所有与治疗相关的死亡均由感染引起。如果您出现发热、寒战、喉咙痛或其他感染迹象，请立即寻求医疗救助——不要等待。
6. 询问临床试验。 本研究在30个国家的229个中心进行，ASCENT-03试验的注册号为NCT05382299。请咨询您的肿瘤学家，您所在的中心是否有相关的临床试验可供参加。

常见问题解答

什么是sacituzumab govitecan，它是如何起作用的？

sacituzumab govitecan是一种抗体药物偶联物，有时被称为“智能炸弹”疗法。它将一种靶向三阴性乳腺癌细胞表面蛋白的抗体与一种强效化疗药物相结合。该抗体将药物直接递送至癌细胞内，破坏其DNA并导致细胞死亡，同时限制对健康组织的损害。

ASCENT-03试验的入组资格是什么？

符合资格的为患有晚期三阴性乳腺癌且尚未接受过针对晚期疾病的全身性治疗的成年人。所有患者均不符合PD-1或PD-L1抑制剂的治疗条件，这意味着他们具有PD-L1阴性肿瘤、此前已接受过免疫检查点抑制剂治疗，或因健康状况无法使用这些药物。

ASCENT-03试验的主要结果是什么？

在试验中，接受sacituzumab govitecan治疗的患者无进展生存期中位数为9.7个月，而化疗组为6.9个月。这使疾病进展或死亡的风险降低了38%。sacituzumab govitecan组的缓解持续时间更长，但总生存期数据尚未成熟。

使用sacituzumab govitecan我应预期出现哪些副作用？

最常见的严重副作用是中性粒细胞减少症，影响约43%的患者，从而增加感染风险。3级或更高级别的腹泻发生率为9%。其他副作用包括白细胞计数降低。与化疗相比，因副作用而停止治疗的患者比例较低（4%对比12%）。

西妥昔单抗戈维替康是否获批用于一线治疗？

这项试验提供了强有力的证据，表明对于无法接受免疫治疗的晚期三阴性乳腺癌患者，应将西妥昔单抗戈维替康作为一线治疗选择。它已获批用于后续治疗线。请与您的肿瘤学团队讨论其是否适合您的情况。

如果我服用西妥昔单抗戈维替康，应该注意什么？

注意感染的迹象，如发热、寒战或喉咙痛，尤其是在白细胞计数较低期间。重视腹泻症状，并咨询关于止泻药和补液的建议。需要定期进行血液检查以监测您的血细胞计数。出现任何感染迹象时，请立即寻求医疗帮助。

在开始针对晚期三阴性乳腺癌的西妥昔单抗戈维替康治疗前，我应该寻求第二诊疗意见吗？

第二诊疗意见可以帮助确认西妥昔单抗戈维替康是否是您合适的一线选择，尤其是因为这项试验研究的是无法接受免疫治疗的患者。该研究显示，与化疗相比，它使癌症进展的中位时间延长了9.7个月（对比6.9个月），且因副作用而停药的患者更少。第二诊疗意见还可以验证您的PD-L1状态，并确保没有其他更合适的选择，如临床试验。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。

来源信息

这篇患者友好型文章基于同行评审的研究。

Original article title: Sacituzumab Govitecan in Untreated, Advanced Triple-Negative Breast Cancer

Journal: The New England Journal of Medicine, 2025; volume 393, pages 1912-1925.

Publication details: Published October 19, 2025. DOI: 10.1056/NEJMoa2511734.

Funding: Gilead Sciences. ClinicalTrials.gov number: NCT05382299.

此内容仅供教育目的，不能替代专业医疗建议。始终请与您的肿瘤学护理团队讨论治疗决策。