Verständnis der Östrogensuppression bei prämenopausalem Brustkrebs: Was die SOFT-EST-Studie über Triptorelin plus Exemestan oder Tamoxifen offenbart

Inhaltsverzeichnis

• Kernpunkte
• Hintergrund: Warum die Unterdrückung der Ovarialfunktion wichtig ist
• Studiendesign und Patientinnenpopulation
• Wie die Östrogenspiegel gemessen wurden
• Wichtige Ergebnisse nach 3, 6 und 12 Monaten
• Wer hatte eine suboptimale Östrogensuppression?
• Exemestan vs. Tamoxifen: Unterschiede im Hormonspiegel
• Was bedeutet das für Patientinnen?
• Studienlimitationen
• Empfehlungen für Patientinnen
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Kernpunkte

• In einer 12-monatigen Studie an 116 prämenopausalen Frauen führte Triptorelin plus Exemestan oder Tamoxifen bei den meisten Patientinnen zu einer tiefen Unterdrückung der Östrogene.
• Zu jedem Zeitpunkt wiesen 17–25 % der Patientinnen, die Exemestan plus Triptorelin erhielten, Estradiolwerte über 2,72 pg/mL auf; 34 % hatten mindestens einmal einen Anstieg.
• Frauen unter 35 Jahren, solche mit höherem Body-Mass-Index und solche ohne vorherige Chemotherapie hatten eine höhere Wahrscheinlichkeit einer unvollständigen Ovarialsuppression.
• Der Median des Estradiols in der Gruppe Exemestan plus Triptorelin betrug 0,625 pg/mL, was niedriger ist als die typischen postmenopausalen Werte unter Aromatasehemmern.
• Die Studie maß ausschließlich Hormonspiegel, nicht die Krebsverläufe, sodass die klinische Relevanz vorübergehender Östradiolerhöhungen ungewiss bleibt.

Hintergrund: Warum die Unterdrückung der Eierstockfunktion wichtig ist

Seit über einem Jahrhundert nutzen Ärzte die Ovarialsuppression (OFS) als Behandlungsstrategie für prämenopausale Frauen mit endokrin-responsiven (hormonrezeptor-positiven) Brustkrebs. Die Eierstöcke produzieren Östrogen, welches das Wachstum von hormonempfindlichen Brusttumoren antreiben kann. Durch die Unterdrückung der Ovarialfunktion versuchen Ärzte, diese Energiequelle zu entfernen.

Die Ovarialsuppression kann auf drei Hauptwegen erreicht werden: chirurgische Entfernung der Eierstöcke (Oophorektomie), Bestrahlung der Eierstöcke oder Medikamente namens Gonadotropin-Releasing-Hormon-Agonisten (GnRHa), wie z. B. Triptorelin. In den 1990er-Jahren berichteten Phase-III-Studien von einer ähnlichen Wirksamkeit zwischen der Ovarialablation und der GnRHa-Behandlung. Studien, die GnRHa allein oder in Kombination mit Tamoxifen oder Aromatasehemmern (AIs) untersuchten, haben bei den meisten Patientinnen eine klinische Aktivität mit einer wirksamen Östrogensuppression gezeigt.

Forscher haben jedoch bemerkt, dass einige mit GnRHa behandelte Patientinnen möglicherweise keine vollständige Ovarialsuppression aufweisen – das bedeutet, dass ihre Östrogenspiegel nicht so stark absinken wie erwartet. Dies ist besonders besorgniserregend, wenn GnRHa mit einem Aromatasehemmer wie Exemestan kombiniert wird, da Aromatasehemmer bei verbleibender Eierstockfunktion weniger wirksam sind und sogar stimulierend wirken können.

Die Suppression of Ovarian Function Trial (SOFT) und die Tamoxifen and Exemestane Trial (TEXT) waren große internationale adjuvante Studien, die einen signifikanten Vorteil beim krankheitsfreien Überleben für Exemestan plus OFS im Vergleich zu Tamoxifen plus OFS zeigten. Etwa 95 % der Patientinnen in diesen Studien verwendeten GnRHa als Methode zur Ovarfunktionssuppression (OFS). Dennoch blieben detaillierte Daten dazu, wie gut GnRHa das Östrogen in der adjuvanten Therapiesituation unterdrückt, begrenzt, insbesondere für die Kombination aus GnRHa und AIs.

Die meisten früheren Berichte über die endokrinen Effekte von GnRHa – ob allein oder in Kombination mit Tamoxifen oder einem Aromatasehemmer – hatten kurze Nachbeobachtungszeiträume (durchschnittlich 3 bis 6 Monate), kleine Stichprobengrößen oder eine unzureichende Messung der Östradiol-(E2)-Spiegel. Aus diesem Grund initiierten Forscher die SOFT Estrogen Substudy (SOFT-EST), eine prospektive Teilstudie der größeren SOFT-Studie, um eine entscheidende Frage zu beantworten: Gibt es Patientinnen, die während der Behandlung mit Triptorelin plus Exemestan eine suboptimale Östrogensuppression erfahren?

Studiendesign und Patientinnenpopulation

Die übergeordnete SOFT-Studie rekrutierte 3.066 prämenopausale Frauen mit frühem Brustkrebs. Diese Frauen waren entweder nach einer (neo)adjuvanten Chemotherapie weiterhin prämenopausal oder Kandidatinnen für eine alleinige adjuvante Tamoxifen-Therapie. Sie wurden randomisiert einer der drei 5-jährigen Behandlungsoptionen zugewiesen:

• Exemestan plus Ovarialsuppression (OFS)
• Tamoxifen plus OFS
• Tamoxifen allein

Die OFS wurde durch die Wahl des Patienten einer der drei Methoden erreicht: Triptorelinacetat (Decapeptyl Depot, 3,75 mg alle 28 ± 3 Tage intramuskulär verabreicht), beidseitige Oophorektomie (chirurgische Entfernung der Eierstöcke) oder Strahlentherapie der Eierstöcke.

Für die SOFT-EST-Substudie wurden alle in SOFT an 24 ausgewählten Standorten eingeschlossenen Patientinnen, die randomisiert Tamoxifen plus OFS oder Exemestan plus OFS erhalten hatten und sich für Triptorelin als Methode der ovarian function suppression (OFS) entschieden hatten, zur Teilnahme eingeladen. Das Ziel war 120 Patientinnen: 30 mit Tamoxifen plus Triptorelin und 90 mit Exemestan plus Triptorelin.

Von März 2009 bis Januar 2011 wurden 123 Patientinnen rekrutiert (32 in der Gruppe Tamoxifen plus Triptorelin; 91 in der Gruppe Exemestan plus Triptorelin). Von diesen begannen 116 Patientinnen tatsächlich mit der Triptorelin-Behandlung und hatten mindestens eine Blutprobe zur Analyse, die den analytischen Kohorten bildete. Dazu gehörten:

• 30 Patientinnen, die Tamoxifen plus Triptorelin erhielten
• 86 Patientinnen, die Exemestan plus Triptorelin erhielten

Das mediane Alter bei der Randomisierung betrug 44 Jahre (Interquartilsabstand, 41–48 Jahre). Sechsundvierzig Patientinnen (55,2 %) hatten zuvor eine Chemotherapie erhalten. Der mediale basale E2-Spiegel betrug 50,6 pg/mL, und der mediale basale Estronsulfat-(E1S)-Spiegel betrug 894 pg/mL.

Eine wichtige Beobachtung: Obwohl sie die protokolldefinierte Definition des prämenopausalen Status erfüllten, wiesen 35 % der Patientinnen basale E2-Spiegel auf, die mit der Postmenopause vereinbar waren (≤20 pg/mL), gemessen mit dem hochempfindlichen Assay. Dies wurde durch höher zentral gemessene Spiegel von follikelstimulierendem Hormon (FSH) und luteinisierendem Hormon (LH) bei diesen Patientinnen gestützt. Unter den Frauen in der Gruppe Exemestan plus Triptorelin wiesen 56 % derjenigen, die eine vorherige Chemotherapie erhalten hatten, und 8 % derjenigen, die keine erhalten hatten, bei Studienbeginn E2-Spiegel auf, die mit einem postmenopausalen Status vereinbar waren.

Wie die Östrogenspiegel gemessen wurden

Blutproben wurden zu Beginn (vor Behandlungsbeginn) und dann in den 3., 6., 12., 18., 24., 36. und 48. Monat entnommen. Die Probenahme erfolgte im Nüchternzustand und vor der Injektion von Triptorelin. Für diesen Bericht wurden die Proben aus den ersten 12 Behandlungsmonaten analysiert.

Serumaliquots wurden bei −20°C gelagert und an ein zentrales Labor zur Analyse versandt. Die Messung der Östrogene—insbesondere Estradiol (E2), Estron (E1) und Estronsulfat (E1S)—erfolgte mittels Gaschromatographie-Tandem-Massenspektrometrie (GC/MS/MS), die aufgrund ihrer hohen Sensitivität und Spezifität als Referenzmethode gilt.

Die unteren Bestimmungsgrenzen (LLQ) des Assays betrugen:

• E2: 0,625 pg/mL
• E1: 1,56 pg/mL
• E1S: 3,13 pg/mL

Die Forscher bestätigten in einer ad-hoc-Experiment vor der Probentestung keine Kreuzreaktivität mit Exemestan. Alle Proben aus den ersten 12 Monaten wurden nacheinander ohne Kenntnis der Behandlungsgruppe analysiert, um die Objektivität zu gewährleisten.

FSH- und LH-Spiegel wurden mittels Elektrochemilumineszenz mit einem automatisierten Cobas 6000-Analysator gemessen, mit einem Messbereich von 0,100 bis 200 mIU/mL.

Das primäre Ziel dieser 12-Monats-Analyse war die Beschreibung der E2-, E1- und E1S-Spiegel in den Monaten 3, 6 und 12 sowie die Bestimmung des Anteils der Patienten unter Exemestan plus Triptorelin mit E2-Spiegeln über 2,72 pg/mL (10 pmol/L)—einem strengen Schwellenwert, der als unvereinbar mit postmenopausalen Werten unter Aromatasehemmern gilt. Sekundäre Ziele umfassten den Vergleich der Östrogen-, FSH- und LH-Spiegel zwischen den Behandlungsgruppen sowie die Untersuchung von Patienteneigenschaften, die mit einer unzureichenden Suppression verbunden sind.

Wichtige Ergebnisse in den Monaten 3, 6 und 12

Nach Berücksichtigung fehlender Proben und vorzeitiger Abbrüche im ersten Jahr standen für 79 Patienten unter Exemestan plus Triptorelin mindestens eine post-baseline-Probe zur Analyse zur Verfügung, und für 27 Patienten unter Tamoxifen plus Triptorelin ebenfalls.

Die Ergebnisse zeigten, dass die Östrogensuppression in der Gruppe Exemestan plus Triptorelin dramatisch und konsistent war. Für alle drei Östrogenfraktionen (E2, E1 und E1S) betrug die Medianreduktion gegenüber dem Ausgangswert an allen Zeitpunkten nach Behandlungsbeginn mindestens 95 %.

Estradiol (E2)-Spiegel

Die medianen E2-Spiegel in der Gruppe Exemestan plus Triptorelin betrugen 0,625 pg/mL (die untere Bestimmungsgrenze) an allen post-baseline-Messzeitpunkten. Dies entspricht einer Medianreduktion von 96 % gegenüber dem Ausgangswert in den Monaten 3, 6 und 12.

Estron (E1)-Spiegel

Die medianen E1-Spiegel betrugen 1,56 pg/mL (ebenfalls an der unteren Bestimmungsgrenze) an allen post-baseline-Messzeitpunkten, was einer Medianreduktion von 95 % gegenüber dem Ausgangswert entspricht.

Estronsulfat (E1S)-Spiegel

Estronsulfat—die häufigste Östrogenfraktion im Plasma—wurde auf 11,7 pg/mL in Monat 3, 14,9 pg/mL in Monat 6 und 10,6 pg/mL in Monat 12 reduziert. Dies entspricht Medianreduktionen von etwa 96–98 % gegenüber dem Ausgangswert.

Das entscheidende Ergebnis: Einige Patienten hatten E2-Werte über dem Schwellenwert

Trotz der beeindruckenden allgemeinen Suppression lag der Anteil der Patienten mit E2-Spiegeln, die über dem vorab festgelegten Schwellenwert von 2,72 pg/mL lagen, deutlich:

• Nach 3 Monaten: Bei 25 % der Patientinnen lagen die E2-Werte über 2,72 pg/mL
• Nach 6 Monaten: Bei 24 % der Patientinnen lagen die E2-Werte über 2,72 pg/mL
• Nach 12 Monaten: Bei 17 % der Patientinnen lagen die E2-Werte über 2,72 pg/mL

Insgesamt wiesen 27 von 79 Patientinnen (34,2 %; 95%-KI: 23,9 % bis 45,7 %), die Exemestan zusammen mit Triptorelin erhielten, während des ersten Jahres der Behandlung mindestens einen E2-Wert nach Baseline auf, der über 2,72 pg/mL lag.

Als die Forscher weniger strenge Grenzwerte untersuchten, stellten sie fest, dass 18 % der Patientinnen mindestens einmal während des 12-monatigen Zeitraums E2-Werte über 10 pg/mL und 13 % der Patientinnen E2-Werte über 20 pg/mL aufwiesen. Diese höheren Erhöhungen waren jedoch meist nicht anhaltend: Nur six Frauen (8 %) hatten E2-Werte über 10 pg/mL und nur eine Frau (1 %) hatte E2-Werte über 20 pg/mL an mehr als einem Zeitpunkt nach Baseline.

Bei Betrachtung des Verlaufs im Zeitverlauf bei den 27 Frauen mit mindestens einem erhöhten E2-Wert: 14 Patientinnen hatten einen E2-Wert über dem Grenzwert an einem Zeitpunkt nach Baseline, 9 Patientinnen an zwei Zeitpunkten und 4 Patientinnen—drei von ihnen waren jünger als 35 Jahre und drei hatten zuvor keine Chemotherapie erhalten—hatten E2-Werte über dem Grenzwert an allen drei Zeitpunkten nach Baseline. Diese vier Patientinnen stellen 8 % der 48 Frauen dar, bei denen alle drei Proben nach Baseline analysiert wurden.

Interessanterweise erlebten zwei Patientinnen in der Gruppe Exemestan plus Triptorelin mehr als 3 Monate nach Beginn der Triptorelin-Behandlung vaginale Blutungen, aber ein signifikant erhöhter E2-Wert (41 pg/mL) wurde zentral nur bei einer dieser Patientinnen bestätigt.

Wer hatte eine suboptimale Östrogensuppression?

Die Forscher verglichen die Baseline-Charakteristika zwischen den 27 Patientinnen, die während der Behandlung irgendwann E2-Werte über 2,72 pg/mL aufwiesen, und den Patientinnen, deren E2-Werte unter dem Grenzwert blieben. Sie identifizierten mehrere Faktoren, die mit einer höheren Wahrscheinlichkeit einer suboptimalen Suppression verbunden waren:

• Keine vorherige Chemotherapie (P = ,06)—Patientinnen, die zuvor keine Chemotherapie erhalten hatten, neigten eher zu erhöhten E2-Werten
• Höherer Body-Mass-Index (BMI) (P = ,05)—Patientinnen mit höherem BMI hatten eine größere Chance auf suboptimale Suppression
• Niedrigere Baseline-FSH-Werte (P = ,002)—Patientinnen mit niedrigeren FSH-Werten vor der Behandlung neigten eher zu erhöhten E2-Werten
• Niedrigere Baseline-LH-Werte (P = ,004)—das gleiche Muster zeigte sich für LH

Das Fehlen einer vorherigen Chemotherapie war bemerkenswert mit suboptimaler Suppression verbunden: 46 % der Patientinnen ohne vorherige Chemotherapie hatten mindestens einmal einen E2-Wert über dem Grenzwert, im Vergleich zu einem niedrigeren Prozentsatz bei Patientinnen mit vorheriger Chemotherapie. Ebenso war das Alter von jünger als 35 Jahren ein Risikofaktor—vier der acht Frauen in dieser Altersgruppe (50 %) hatten irgendwann erhöhte E2-Werte.

Exemestan vs. Tamoxifen: Unterschiede bei den Hormonwerten

Die Studie verglich auch die Hormonwerte zwischen den beiden Behandlungsgruppen. Die Reduktionen von E2, E1 und E1S waren in der Gruppe Exemestan plus Triptorelin signifikant größer als in der Gruppe Tamoxifen plus Triptorelin (P < ,001 für jeden Zeitpunkt nach Baseline). Dies ist biologisch sinnvoll: Exemestan wirkt, indem es das Aromatase-Enzym blockiert, das Östrogen produziert, während Tamoxifen durch Blockade der Östrogenrezeptoren und nicht durch Verringerung der Östrogenproduktion selbst wirkt.

Die Gonadotropinwerte unterschieden sich ebenfalls zwischen den Gruppen. Die medianen FSH-Werte waren in der Gruppe Exemestan plus Triptorelin höher (P < ,001 an jedem Zeitpunkt nach Baseline), während die LH-Werte anhaltend niedriger waren (P ≤ ,01 an jedem Zeitpunkt nach Baseline) im Vergleich zur Gruppe Tamoxifen plus Triptorelin. Beide Gruppen zeigten nach Behandlungsbeginn markante Reduktionen von FSH und LH.

Diese komplexen Gonadotropin-Dynamiken ergeben sich wahrscheinlich aus mehreren interagierenden Faktoren: der direkten unterdrückenden Wirkung des GnRHa (Triptorelin), der Aufhebung der normalen Rückkopplung von Östrogen auf die Gonadotropinproduktion (da FSH empfindlicher auf diese Rückkopplung reagiert als LH) und der direkten Wirkung von Tamoxifen auf die Hypophyse.

Was bedeutet das für Patientinnen?

Die Studie liefert sowohl beruhigende als auch warnende Botschaften für Patientinnen. Auf der beruhigenden Seite erreichten 66 % der prämenopausalen Patientinnen, die mit Exemestan plus Triptorelin behandelt wurden, während der ersten 12 Monate der Behandlung eine tiefe, anhaltende Reduktion der E2-Werte. Die erzielten medianen E2-Werte von 0,625 pg/mL sind tatsächlich niedriger als die typischerweise bei postmenopausalen Frauen unter Aromatasehemmern berichteten Werte.

Zum Kontext: Die mittels GC/MS/MS bei postmenopausalen Frauen gemessenen mittleren E2-Werte liegen typischerweise bei 4,0 bis 7,3 pg/mL, und bei postmenopausalen Patientinnen unter Letrozol (einem weiteren Aromatasehemmer) lagen die E2-Spiegel in allen Proben unter 0,65 pg/mL. Dies bedeutet, dass die Frauen in der Exemestan-Plus-Triptorelin-Gruppe, die eine vollständige Suppression erreichten, Werte erreichten, die mit denen postmenopausaler Frauen unter einer Aromatasehemmer-Therapie vergleichbar sind oder diese sogar unterschritten.

Die vorsichtige Botschaft ist jedoch ebenso wichtig: Zu jedem Zeitpunkt hatten mindestens 17 % der Patientinnen E2-Spiegel über 2,72 pg/mL, und 34 % wiesen während des Jahres mindestens einmal eine Erhöhung auf. Obwohl die klinischen Implikationen dieser extrem niedrigen E2-Schwellenwerte noch unsicher sind, deuten die Befunde darauf hin, dass einige Patientinnen – insbesondere solche, die jünger als 35 Jahre sind, keine vorherige Chemotherapie erhalten haben oder einen höheren Body-Mass-Index aufweisen – mit Triptorelin allein möglicherweise keine vollständige Ovarialsuppression erreichen.

Es ist erwähnenswert, dass sich in der postmenopausalen Situation kleine Unterschiede im Ausmaß der Aromatasehemmung zwischen verschiedenen Aromatasehemmern der dritten Generation in direkten Vergleichen nicht in klinisch bedeutsamen Unterschieden der Wirksamkeit niedergeschlagen haben. Dies legt nahe, dass geringfügige Variationen in der Östrogensuppression die Behandlungsergebnisse nicht unbedingt beeinflussen müssen, obwohl dies eine offene Frage bleibt.

Die Befunde der Studie stehen im Einklang mit den Ergebnissen der HOBOE-Studie (Hormonal Bone Effects), in der Patientinnen randomisiert Triptorelin plus entweder Letrozol oder Tamoxifen erhalten hatten und die Hormonspiegel zu Beginn und nach 6 Monaten gemessen wurden. Wie bei SOFT-EST fand auch die HOBOE-Studie niedrigere mediane E2-Spiegel in der Aromatasehemmer-Gruppe als in der Tamoxifen-Gruppe, wobei die LH-Spiegel signifikant niedriger und die FSH-Spiegel signifikant höher in der Aromatasehemmer-Gruppe waren.

Studienlimitierungen

Patientinnen sollten die Limitierungen dieser Forschung bei der Interpretation der Befunde berücksichtigen:

• Keine Ergebnisdaten: Diese Substudie maß nur Hormonspiegel – sie war nicht darauf ausgelegt, zu bestimmen, ob eine suboptimale Östrogensuppression zu schlechteren Brustkrebsergebnissen führt. Der Zusammenhang zwischen E2-Spiegeln über dem Schwellenwert und dem tatsächlichen Rezidivrisiko bleibt unbekannt.
• Unsichere klinische Relevanz des Schwellenwerts: Der Schwellenwert von 2,72 pg/mL wurde gewählt, weil er E2-Spiegeln entspricht, die mit einem postmenopausalen Status unter Aromatasehemmern unvereinbar sind. Die klinische Implikation dieses extrem niedrigen Schwellenwerts ist jedoch weiterhin unsicher, und die eigenen Daten der Studie zeigen, dass E2-Erhöhungen meist nicht persistierend waren.
• Geringe Stichprobengröße: Die Substudie umfasste 116 Patientinnen, wobei nur 79 in der Exemestan-Plus-Triptorelin-Gruppe Proben nach Studienbeginn hatten. Untergruppenanalysen – wie die Befunde zu Frauen unter 35 Jahren – involvierten sehr kleine Zahlen.
• Fehlende Proben und Abbrüche: Einige Patientinnen brachen Triptorelin ab oder es wurden während des ersten Jahres keine Proben entnommen, was zu Verzerrungen führen könnte.
• Höherer als erwarteter postmenopausaler Status zum Studienbeginn: Dass 35 % der Patientinnen bereits zum Studienbeginn E2-Spiegel im postmenopausalen Bereich aufwiesen – obwohl sie die prämenopausalen Kriterien nach lokaler Testung erfüllten – unterstreicht die Herausforderungen bei der Beurteilung des Menopausenstatus, insbesondere nach einer Chemotherapie.
• Nur ein GnRHa untersucht: Die Ergebnisse gelten spezifisch für Triptorelin in der monatlichen Dosis von 3,75 mg und sind möglicherweise nicht auf andere GnRha-Präparate oder Dosierungen übertragbar.

Empfehlungen für Patientinnen

Auf Basis dieser Studie sollten Patientinnen und ihre Ärztinnen Folgendes erwägen:

1. Überwachung der Östrogenspiegel besprechen: Für Patientinnen, die Exemestan plus Triptorelin erhalten – insbesondere solche unter 35 Jahren, mit einem höheren Body-Mass-Index oder ohne vorherige Chemotherapie – kann es sinnvoll sein, mit Ihrer Onkologin zu besprechen, ob die Überprüfung der E2-Spiegel während der Behandlung angemessen ist.
2. Symptome umgehend melden: Vaginale Blutungen mehr als 3 Monate nach Beginn der Triptorelin-Therapie können ein Zeichen für eine unvollständige Ovarialsuppression sein. In dieser Studie hatte eine von zwei Patientinnen, die dieses Symptom aufwies, einen erhöhten E2-Spiegel von 41 pg/mL. Jede unerwartete Blutung sollte Ihrem Behandlungsteam gemeldet werden.
3. Verstehen Sie, dass vorübergehende Erhöhungen nicht unbedingt alarmierend sind: Die meisten E2-Erhöhungen in dieser Studie waren nicht persistierend. Nur 8 % der Patientinnen hatten an mehr als einem Zeitpunkt E2-Werte über 10 pg/mL und nur 1 % hatte E2-Werte über 20 pg/mL an mehr als einem Zeitpunkt. Ein einzelner erhöhter Messwert bedeutet nicht zwangsläufig, dass die Behandlung versagt.
4. Ein gesundes Gewicht beibehalten: Da ein höherer Body-Mass-Index mit einer suboptimalen Östrogensuppression assoziiert war, kann das Aufrechterhalten eines gesunden Gewichts durch Ernährung und Bewegung die Wirksamkeit der Behandlung unterstützen.
5. Führen Sie die Behandlung wie verschrieben fort: Trotz dieser Befunde hat die übergeordnete SOFT-Studie signifikante Verbesserungen im krankheitsfreien Überleben bei Exemestan plus OFS im Vergleich zu Tamoxifen plus OFS gezeigt. Die große Mehrheit der Patientinnen erreichte eine tiefgreifende Unterdrückung des Östrogenspiegels, und die klinischen Vorteile dieser Behandlungen sind gut belegt.
6. Nachfragen zum weiteren Vorgehen: Die laufende SOFT-EST-Studie wird die Östrogenspiegel über 48 Monate der Behandlung hinweg weiter evaluieren, was möglicherweise zusätzliche Einblicke darin liefert, ob frühe Erhöhungen im Laufe der Zeit abklingen oder persistieren.

Zusammenfassend bestätigt diese Studie, dass Triptorelin in Kombination mit Exemestan bei den meisten prämenopausalen Patientinnen mit Brustkrebs eine starke Östrogensuppression bewirkt – jedoch nicht bei allen. Ungefähr ein Drittel der Patientinnen wies während des ersten Jahres mindestens einen E2-Messwert oberhalb des strengen Grenzwerts auf. Zukünftige Forschung, die diese hormonellen Befunde mit den tatsächlichen Behandlungsergebnissen der Patientinnen verknüpft, wird helfen zu bestimmen, ob für die Untergruppe der Patientinnen mit unzureichender Suppression eine engmaschigere Überwachung oder alternative Suppressionsstrategien erforderlich sind.

Häufig gestellte Fragen

Was hat die SOFT-EST-Studie bei prämenopausalen Frauen mit hormonrezeptorpositivem Brustkrebs gemessen?

Die Studie verfolgte 116 prämenopausale Frauen über einen Zeitraum von 12 Monaten, während sie Triptorelin-Injektionen sowie entweder Exemestan oder Tamoxifen erhielten. Die Forscher verwendeten hochempfindliche Massenspektrometrie, um die Östrogenspiegel bei 3, 6 und 12 Monaten zu messen. Ziel war es zu untersuchen, wie vollständig Triptorelin die östrogenproduzierende Funktion der Eierstöcke während der adjuvanten Brustkrebsbehandlung unterdrückt.

Wie viel Prozent der Frauen unter Exemestan plus Triptorelin hatten Estradiolspiegel über dem Studien-Grenzwert?

Nach 3 Monaten lag das Estradiol bei 25 % der Patientinnen über 2,72 pg/mL; nach 6 Monaten bei 24 % und nach 12 Monaten bei 17 %. Insgesamt wiesen 34,2 % der 79 Patientinnen während des ersten Jahres mindestens einen erhöhten Wert auf. Die meisten Erhöhungen waren nicht anhaltend. Nur 8 % hatten zu mehr als einem Zeitpunkt Werte über 10 pg/mL.

Welche Patientinnen hatten mit Triptorelin plus Exemestan eher eine unvollständige Östrogensuppression?

Patientinnen, die jünger als 35 Jahre waren, keine vorherige Chemotherapie erhalten hatten oder einen höheren Body-Mass-Index aufwiesen, hatten mit höherer Wahrscheinlichkeit Estradiolwerte über 2,72 pg/mL. Zum Beispiel wiesen 50 % der Frauen unter 35 Jahren an irgendeinem Punkt erhöhte Werte auf. Auch niedrigere Ausgangswerte von FSH und LH waren mit einer unzureichenden Suppression verbunden.

Wie verglichen sich die Östrogenspiegel zwischen der Exemestan- und der Tamoxifen-Gruppe?

Frauen, die Exemestan plus Triptorelin erhielten, wiesen an jedem Zeitpunkt nach der Baseline signifikant stärkere Senkungen von Estradiol, Estron und Estronsulfat auf als Frauen, die Tamoxifen plus Triptorelin erhielten. Der Median des Estradiols in der Exemestan-Gruppe lag bei 0,625 pg/mL, was der unteren Bestimmungsgrenze entspricht. Tamoxifen blockiert Östrogenrezeptoren, anstatt die Östrogenproduktion zu senken.

Sollte ich mir Sorgen machen, wenn ich während der Behandlung einen einzelnen erhöhten Estradiolwert habe?

Wahrscheinlich nicht, basierend auf dieser Studie. Die meisten Erhöhungen waren nicht anhaltend: Nur 8 % der Patientinnen hatten zu mehr als einem Zeitpunkt Estradiolwerte über 10 pg/mL und nur 1 % Werte über 20 pg/mL. Die Studie hat nicht gemessen, ob diese vorübergehenden Anstiege die Krebsprognose beeinflussen. Besprechen Sie die Ergebnisse immer mit Ihrem Onkologen.

Sollte ich eine zweite Meinung zu meiner Behandlung des prämenopausalen Brustkrebses einholen, wenn ich Triptorelin plus Exemestan einnehme und Bedenken wegen einer unvollständigen Östrogensuppression habe?

Bei etwa jeder dritten prämenopausalen Frau, die Triptorelin plus Exemestan einnahm, trat während des ersten Jahres mindestens ein Estradiolwert oberhalb des strengen Grenzwerts auf, und bei jeder dreimonatigen Kontrolle lagen mehr als 17 % darüber. Frauen unter 35 Jahren, solche mit höherem BMI und solche, die keine Chemotherapie erhalten hatten, hatten mit höherer Wahrscheinlichkeit eine unvollständige Ovarialsuppression. Eine zweite Meinung kann Ihnen helfen zu entscheiden, ob Sie Ihren Onkologen um die Überprüfung der Estradiolwerte während der Behandlung bitten oder ob alternative Suppressionsansätze in Betracht gezogen werden sollten. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original Article Title: Estrogen Levels in Premenopausal Women With Hormone Receptor–Positive Breast Cancer Receiving Adjuvant Triptorelin Plus Exemestane or Tamoxifen in the Suppression of Ovarian Function Trial (SOFT)- The SOFT-EST Substudy

Authors: Meritxell Bellet, Kathryn P. Gray, Prudence A. Francis, István Láng, Eva Ciruelos, Ana Lluch, Miguel Angel Climent, Gustavo Catalán, Antoni Avella, Uriel Bohn, Antonio González-Martin, Roser Ferrer, Roberto Catalán, Analía Azaro, Agnita Rajasekaran, Josefa Morales, Josep Vázquez, Gini F. Fleming, Karen N. Price, and Meredith M. Regan

Journal: Journal of Clinical Oncology, Volume 34, Number 14, May 10, 2016, pages 1584–1593. Published online ahead of print on January 4, 2016. DOI: 10.1200/JCO.2015.61.2259

Clinical Trial Registration: NCT00975676

Funding: The SOFT-EST substudy was supported by Pfizer International Oncology, Spain and Portugal Cluster, and the International Breast Cancer Study Group (IBCSG).

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf peer-reviewter Forschung. Er dient ausschließlich Bildungszwecken und sollte keinen medizinischen Rat Ihres onkologischen Behandlungsteams ersetzen. Besprechen Sie alle Fragen zu Ihrer spezifischen Brustkrebsbehandlung immer mit Ihrem Arzt.