Das körpereigene Immunsystem gegen Ovarialkrebs wenden: Neue Ansätze zur gezielten Bekämpfung tumorassoziierter Makrophagen

Inhaltsverzeichnis

• Kernaussagen
• Warum diese Forschung wichtig ist
• Woher stammen tumorassoziierte Makrophagen?
• Wie TAMs zur Ausbreitung von Ovarialkrebs beitragen
• Wie TAMs eine Chemotherapie-Resistenz verursachen
• Strategie 1: Eliminierung von TAMs
• Strategie 2: Blockade der TAM-Rekrutierung
• Strategie 3: Wiederherstellung des "Fress-Signals" (Phagozytose)
• Strategie 4: Umwandlung von M2-Makrophagen zurück in M1
• Strategie 5: Verhinderung der M2-Polarisierung
• Strategie 6: Korrektur der Signale im Tumorumfeld
• Klinische Implikationen: Was bedeutet dies für Patientinnen?
• Einschränkungen der aktuellen Forschung
• Empfehlungen für die Zukunft
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Kernaussagen

• Bei Eierstockkrebs sind tumorassoziierte Makrophagen die häufigsten Immunzellen und befinden sich meist in einem immunsuppressiven M2-Zustand, der das Wachstum, die Ausbreitung und die Arzneimittelresistenz fördert.
• Mirvetuximab soravtansine, das FRα auf Tumorzellen targetet, ist für FRα-positives, platinresistentes Eierstockkrebs-, Eileiterkrebs- oder primäres peritoneales Karzinom nach ein bis drei vorherigen Therapielinien zugelassen.
• Die meisten TAM-targetierten Strategien — Depletion, Blockade der Rekrutierung, Wiederherstellung der Phagozytose, Reprogrammierung und Hemmung der Polarisation — befinden sich noch in frühen klinischen Studien ohne definitive klinische Validierung.
• On-target-Toxizität ist ein Anliegen, da Makrophagen auch essentielle Immunfunktionen an anderen Stellen im Körper ausüben, und nicht alle Patienten identisch ansprechen, gegeben die Tumoreheterogenität.
• Die Autoren empfehlen Einzelzell- und räumliche Transkriptomik, humanisierte Modelle, rationale Kombinationstherapien und biomarker-gesteuerte Studien, um TAM-dirigierte Behandlungen in die klinische Anwendung zu überführen.

Warum diese Forschung wichtig ist

Eierstockkrebs ist die tödlichste gynäkologische Malignität weltweit. Sein aggressives Verhalten wird durch das Tumormikromilieu (TME) geprägt — das dynamische Ökosystem, das den Tumor umgibt. Dieses Ökosystem enthält nicht nur maligne Zellen, sondern auch Fettzellen, Blutgefäße, Bindegewebsfibroblasten, Immunlymphozyten, dendritische Zellen und tumorfördernde Fibroblasten.

Durch die ständige bidirektionale Kommunikation mit diesen zellulären und nicht-zellulären Komponenten verhalten sich Tumorzellen als adaptive Einheiten. Sie integrieren Signale aus dem Immun-, endokrinen und Nervensystem, um eine selbsttragende Nische aufzubauen, die die Krebsentstehung, Metastasierung und Therapieresistenz fördert.

Das Mikromilieu des Eierstockkarzinoms ist bemerkenswert immunsuppressiv, was bedeutet, dass es die Fähigkeit des Immunsystems aktiv unterdrückt, den Tumor anzugreifen. Unter allen in Eierstockkrebs infiltrierenden Immunzellen sind Makrophagen die häufigste Population. Diese Zellen tragen zu mehreren Merkmalen der Malignität bei, einschließlich der Unterstützung von Tumorzellen beim Eintritt in den Blutkreislauf und der Unterdrückung der anti-tumoralen Immunität.

Fibroblasten spielen ebenfalls eine kritische Rolle, indem sie die Migration von Tumorzellen vom Primärtumorort unterstützen, die systemische Ausbreitung fördern und Blutgefäßzellen während der Tumorangiogenese (Neubildung von Blutgefäßen) anleiten.

Die Kernaussage: TAMs sind zentrale Vermittler des Crosstalks zwischen Tumorzellen und dem Mikromilieu. Bei Eierstockkrebs befinden sich TAMs überwiegend in einem immunsuppressiven „M2“-Zustand, der Tumorwachstum, Invasion, Blutgefäßbildung, Immunevasion und die Fähigkeit zur Ausbreitung fördert. Aus diesen Gründen haben TAMs als wichtiges Therapieziel an Bedeutung gewonnen.

Woher stammen tumorassoziierte Makrophagen?

Wissenschaftler glaubten einst, dass Makrophagen ausschließlich aus zirkulierenden Monozyten (eine Art weißer Blutkörperchen, die im Knochenmark produziert werden) entstehen. Lineage-Tracing-Studien haben diese Ansicht in Frage gestellt. Sie zeigen, dass zwar viele Makrophagen von Knochenmarks- und Milchprogenitoren abstammen, ein beträchtlicher Anteil jedoch während der Embryonalentwicklung etabliert wird und als sich selbst erneuernde geweberesidente Makrophagen (TRMs) persistiert.

Während der Entwicklung siedeln Makrophagen, die aus dem Dottersack und der fetalen Leber stammen, periphere Gewebe an. Sie werden später von Knochenmark-abgeleiteten Monozyten im Zuge von Verletzungen, Infektionen oder Entzündungen hinzugefügt.

Diese Erkenntnisse haben das traditionelle M1/M2-Polarisationsparadigma verändert. Zum Beispiel können TAMs, die CD163 oder CD206 exprimieren — Marker, die typischerweise mit dem tumorfördernden M2-Phänotyp assoziiert sind — in gastrointestinalen Karzinomen und Eierstockkrebs-Aszites (Flüssigkeitsansammlung im Bauchraum) tatsächlich M1-ähnliche, T-Zellen-aktivierende Eigenschaften aufweisen. Dies bedeutet, dass die einfache M1/M2-Dichotomie das wahre funktionelle Kontinuum von Makrophagen im Tumorumfeld vereinfacht.

Hochdimensionale Analysen, einschließlich RNA-Sequenzierung einzelner Zellen (eine Technik, die die genetische Aktivität einzelner Zellen liest), haben eine bemerkenswerte Heterogenität offengelegt, die über klassische Klassifikationen hinausgeht. In Tumoren zeigen die meisten TAMs M2-ähnliche Merkmale, während eine Minderheit M1-ähnliche Eigenschaften aufweist, die zur Tumorinitiierung, Blutgefäßbildung und Metastasierung beitragen können.

Human geweberesidente Makrophagen fehlen definitive Lineage-Marker, daher bleiben ihre Entwicklungsursprünge und spezialisierten Rollen schlecht charakterisiert. Die Autoren betonen die dringende Notwendigkeit, die Heterogenität und Lineage-Diversität von Makrophagen in humanen Tumoren zu klären, um die präzisionsimmuntherapeutische Behandlung voranzubringen.

Wie TAMs die Ausbreitung von Eierstockkrebs unterstützen

TAMs sind die vorherrschende Immunzellpopulation im Eierstocktumorumfeld und kritische Treiber der Tumorprogression und metastatischen Ausbreitung. Sie helfen Tumorzellen bei der Proliferation, Invasion und Etablierung von peritonealen Metastasen (sekundäre Tumoren in der Bauchhöhle) — Prozesse, die eng mit malignem Aszites verbunden sind.

Innerhalb der Aszitesflüssigkeit aggregieren Tumorzellen häufig zu multizellulären Sphäroiden (Clustern), die an das peritoneale Mesothel (die Bauchfellmembran) haften und sekundäre Läsionen initiieren. In einer von den Autoren hervorgehobenen Studie erzeugten hochmetastatische Eierstockkrebszellen, die in Mäuse injiziert wurden, eine persistente peritoneale Dissemination, während nicht-metastatische Zelllinien sich nicht ausbreiteten.

Was treibt diesen Unterschied an? Mechanistisch spielt die β-Catenin-Signalgebung, die dem Tumorwachstum und der Invasion zugrunde liegt, eine Schlüsselrolle. Die Stummschaltung von β-Catenin reduziert omentale Metastasen (Ausbreitung in das Bauchfettgewebe) und metastatische Knoten. Dies geht einher mit einer Depletion von CD68+ und CD163+ TAMs (zwei Marker für immunsuppressive Makrophagen).

Die Aktivierung von β-Catenin in Tumorzellen hochreguliert EMT-fördernde Transkriptionsfaktoren wie ZEB1 und Snail sowie Chemokine (chemische Lockstoffe) einschließlich CCL2 und CCL3. Diese Chemokine rekrutieren Monozyten und polarisieren sie zu M2-ähnlichen TAMs.

In einer positiven Rückkopplungsschleise sezernieren diese rekrutierten TAMs hohe Mengen an CCL2 und IL-6, die über die Rezeptoren CCR2 bzw. IL-6R auf Tumorzellen wirken. Die Bindung von IL-6 aktiviert den JAK/STAT3-Signalweg, der die Expression EMT-bezogener Gene antreibt und die Tumorbeweglichkeit erhöht. Gleichzeitig stimuliert die CCL2–CCR2-Signalgebung die NF-κB-Aktivität, die mit β-Catenin synergisiert, um EMT-Programme zu verstärken.

In einfachen Worten: Der Tumor sendet Signale aus, um Makrophagen zu rekrutieren; diese Makrophagen senden ihrerseits Signale zurück, die den Tumor invasiver machen, und dieser Teufelskreis beschleunigt Migration, Invasion und Metastasierung.

Wie TAMs Chemotherapieresistenz verursachen

Die Standardbehandlung beim Ovarialkarzinom besteht aus einer zytoreduktiven Chirurgie gefolgt von einer platinbasierten Chemotherapie (Medikamente wie cisplatin und carboplatin). Die Resistenz gegenüber Platinverbindungen — ob von Anfang an vorhanden (intrinsisch) oder im Laufe der Zeit entwickelt (erworben) — bleibt jedoch eine zentrale Herausforderung. Sie wird oft durch vorbestehende resistente Tumorzellklone oder durch selektiven Druck wiederholter Behandlungen getrieben.

Zunehmende Hinweise deuten darauf hin, dass das Tumor-Mikromilieu ein Hauptbeitragender zur Rückkehr der Erkrankung und zur Arzneimittelresistenz ist. Insbesondere TAMs werden mit Chemoresistenz in Verbindung gebracht. Obwohl dies zunächst bei Brustkrebs charakterisiert wurde, wird TAM-getriebene Resistenz beim Ovarialkarzinom zunehmend anerkannt. Bemerkenswerterweise steht die M2-polarisierte Teilmenge der TAMs in engem Zusammenhang mit Tumorprogression, Immunflucht und Arzneimittelresistenz.

Eine Studie fand erhöhte Blutspiegel einer zirkulären RNA namens circITGB6 bei Patientinnen mit platinresistentem Ovarialkarzinom im Vergleich zu Fällen mit platinempfindlichem Tumor. Dieser Befund ging einher mit einer Expansion von M2-Makrophagen, was darauf hindeutet, dass die durch circITGB6 getriebene M2-Polarisierung ein Mechanismus der Resistenz ist. In einer anderen Studie führte das Ko-Kultivieren von Ovarialkarzinomzellen mit Makrophagen zu einer dosisabhängigen Verringerung der Carboplatin-Empfindlichkeit, was mit einer Verschiebung hin zum M2-ähnlichen Phänotyp zusammenfiel.

Makrophagen kommunizieren mit Tumorzellen über Exosomen (winzige membranumhüllte Partikel, die Botschaften einschließlich genetischen Materials tragen). Hypoxische (sauerstoffarme) Ovarialkarzinomzellen rekrutieren Makrophagen und polarisieren sie zu einem TAM-ähnlichen Phänotyp. Diese TAMs setzen daraufhin Exosomen frei, die miR-223 enthalten, eine microRNA, die sowohl im Labor als auch in lebenden Tieren über den PTEN–PI3K/AKT-Signalweg, eine bekannte zelluläre Überlebenskaskade, Chemoresistenz vermittelt.

Neue Erkenntnisse unterstützen das therapeutische Potenzial der Blockade der Exosomenfreisetzung zur Bekämpfung der TAM-vermittelten Chemoresistenz. Ein pharmakologischer Inhibitor namens GW4869 blockiert beispielsweise die neutrale Sphingomyelinase, ein Enzym, das für die Produktion von Exosomen benötigt wird. Es wurde gezeigt, dass GW4869 die Spiegel exosomalen miR-223 reduziert, die PTEN-Expression wiederherstellt und die Cisplatin-Empfindlichkeit in Ovarialkarzinomzellen erhöht, die mit TAMs ko-kultiviert wurden. Bei lebenden Mäusen dämpfte GW4869 das Tumorwachstum und erhöhte die Wirksamkeit der Chemotherapie.

Strategie 1: Depletion von TAMs

Der erste therapeutische Ansatz besteht darin, TAMs physisch aus dem Tumor zu entfernen. Hier ist der Folat-Rezeptor beta (FRβ) ein vielversprechendes Ziel. FRβ wird spezifisch überexprimiert auf M2-polarisierten TAMs bei verschiedenen epithelialen Malignomen, einschließlich Ovarialkarzinom. Im Gegensatz zum Folat-Rezeptor alpha (FRα), der hauptsächlich auf den Tumorzellen selbst exprimiert wird, lokalisiert FRβ vorwiegend auf Immunzellen innerhalb des Tumormikromilieus — insbesondere auf immunsuppressiven Makrophagen.

In syngenen Mausmodellen (Mäuse mit intaktem Immunsystem, die Tumore aus demselben genetischen Hintergrund tragen) wurden Chimäre Antigen-Rezeptor (CAR)-T-Zellen — Immunzellen, die so konstruiert wurden, dass sie ein spezifisches Ziel erkennen — entwickelt, um FRβ zu erkennen. Diese CAR-T-Zellen eliminierten selektiv FRβ+ TAMs. Dieser Ansatz formte das immunsuppressive Tumormikromilieu effektiv in ein pro-inflammatorisches um, erhöhte den Monozyten-Influx, rekrutierte endogene CD8+-T-Zellen (die „Killer“-Zellen des Immunsystems), verzögerte die Tumorprogression und verlängerte das Überleben.

Rodriguez-Garcia und Kollegen zeigten, dass diese FRβ CAR-T-Behandlung zu einem vorübergehenden Gewichtsverlust führte, aber eine spezifische Depletion von FRβ+ TAMs erreichte und einen signifikanten Überlebensvorteil bot. Dies deutet darauf hin, dass das Entfernen der „schlechten“ Makrophagen die körpereigene Immunantwort gegen den Tumor freisetzen kann.

Im Gegensatz dazu wird FRα direkt auf Tumorzellen beim epithelialen Ovarialkarzinom überexprimiert. Dieses Expressionsmuster hat die Entwicklung von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (ADCs) ermöglicht — eine „intelligente Bombe“-Therapie, bei der ein zielgerichteter Antikörper ein toxisches Medikament direkt an die Krebszellen liefert.

Mirvetuximab soravtansine (MIRV) ist ein FRα-zielgerichtetes ADC mit nachgewiesener klinischer Wirksamkeit beim platinresistenten epithelialen Ovarialkarzinom. In der Phase-II-Studie SORAYA wurde MIRV bei Patientinnen mit FRα-hohem, platinresistentem Krankheitsstadium evaluiert, die zuvor mit bevacizumab behandelt worden waren. Bemerkenswerterweise hatten 48 % (etwa 1 von 2) bereits drei oder mehr vorherige Therapielinien erhalten, und 13 % hatten zuvor PARP-Inhibitoren (eine Klasse zielgerichteter Medikamente) eingenommen.

Die MIRV-Monotherapie erzeugte eine hohe objektive Ansprechrate (ORR, der Anteil der Patientinnen, bei deren Tumoren ein Schrumpfen oder Verschwinden beobachtet wurde) mit anhaltenden Antworten und einem günstigen Sicherheitsprofil, unabhängig von vorherigen Therapien.

Anschließend verglichen Moore und Kollegen in einer Phase-III-Studie MIRV mit der Standardchemotherapie. Sie berichteten über niedrigere Raten von Nebenwirkungen vom Grad ≥3 (schwere Nebenwirkungen), weniger Dosisreduktionen und weniger Behandlungsabbrüche bei MIRV. Bei Patientinnen mit hoher FRα-Expression übertraf MIRV die Chemotherapie bei sekundären Endpunkten, indem es eine höhere ORR, mehr CA125-Ansprechen (CA125 ist ein Blutmarker zur Verfolgung von Ovarialkarzinom) und verbesserte patientenberichtete Ergebnisse zeigte — obwohl das progressionsfreie Überleben zwischen den Gruppen nicht signifikant unterschiedlich war.

MIRV ist nun für FRα-positive, platinresistente epitheliale Ovarialkarzinome, Karzinome der Eileiter oder primäre Peritonealkarzinome nach ein bis drei vorherigen Behandlungsregimen zugelassen. Das Feld der ADCs expandiert rasch, mit mehr als 20 laufenden Studien bei gynäkologischen Malignomen, einschließlich einer Phase-III-Studie (NCT04296890) von MIRV beim FRα-hohen platinresistenten Ovarialkarzinom.

Strategie 2: Blockade der TAM-Rekrutierung

Anstatt TAMs nach deren Ankunft abzutöten, zielt eine zweite Strategie darauf ab, sie von vornherein am Eindringen in den Tumor zu hindern. Ein wichtiger Akteur hierbei ist Periostin (POSTN), ein sekretiertes matricelluläres Protein (ein Protein, das dazu beiträgt, das strukturelle Gerüst um Zellen herum zu organisieren).

POSTN wird mit Tumorprogression und schlechter Prognose bei vielen Krebsarten in Verbindung gebracht, einschließlich Ovarialkarzinom. Die Überexpression von POSTN verstärkt Migration, Chemoresistenz und die Rekrutierung von Makrophagen. Als Tang und Kollegen POSTN mittels siRNA (ein Werkzeug, das spezifische Gene stilllegt) in A2780-Ovarialkarzinomzellen ausschalteten, war die Fähigkeit dieser Zellen, Makrophagen anzuziehen, deutlich vermindert. Ebenso zeigten Zeng und Kollegen, dass das Entfernen von POSTN die Migration von Makrophagen unterdrückte, während das Hinzufügen von POSTN die Invasion von Monozyten wiederherstellte.

POSTN zieht Makrophagen stark an und treibt die M2-Polarisierung voran, was es sowohl zu einem prognostischen Biomarker als auch zu einem therapeutischen Ziel macht. Lin und Kollegen berichteten, dass die Anreicherung von POSTN bei invasivem Ovarialkarzinom mit erhöhter Migration, Invasion und Metastasierung korreliert, während das Herunterregulieren von POSTN das Tumorwachstum in lebenden Tieren reduzierte.

Mechanistisch aktiviert POSTN die Integrin–FAK/NF-κB-Signalgebung, die entzündliche Zytokine (MIP-1β, MCP-1, TNF-α, RANTES) induziert und dadurch die Monozyten-Chemotaxis (Anziehung) sowie die M2-Polarisierung verstärkt. Bemerkenswerterweise waren Metastasen von POSTN-überexprimierenden SKOV3-Ovarialkarzinomzellen mit tumorassoziierten Fibroblasten (CAFs) angereichert. Ein Protein namens DDR2 auf CAFs reguliert POSTN über ITGB1, um die PI3K/AKT- und Src-Signalwege zu aktivieren. Darüber hinaus hochreguliert eine lange nicht-kodierende RNA namens LINC00520 POSTN, indem es miR-577 „aufsaugt“, wodurch die ILK/Akt/mTOR-Aktivierung ausgelöst wird. Die Blockade diesbezüglich durch das Herunterregulieren von POSTN oder den ILK/Akt/mTOR-Inhibitor OSU-T315 hebt diese Effekte auf.

Interessanterweise hat POSTN auch Wirkungen außerhalb der Krebsentstehung — ein Mangel an POSTN verschlimmert die alkoholassoziierte Lebererkrankung bei Mäusen, während die Wiederherstellung von hepatischem POSTN schützend wirkt. Trotz seiner zentralen Rolle beim Ovarialkarzinom betonen die Autoren, dass bisher keine klinische Studie POSTN direkt targetiert hat.

Strategie 3: Wiederherstellung des „Fress-Signals“ (Phagozytose)

Makrophagen sind natürlicherweise mit der Fähigkeit ausgestattet, abnormale Zellen zu verschlingen und zu zerstören — ein Prozess namens Phagozytose. Tumorzellen nutzen jedoch ein „Fress mich nicht“-Signal, um diesem Schicksal zu entgehen. Das Signal stammt von CD47, einem Glykoprotein, das weit verbreitet auf Tumorzellen exprimiert wird und seine Botschaft übermittelt, indem es mit dem signalregulatorischen Protein alpha (SIRPα) auf Makrophagen interagiert.

Die Blockade der CD47–SIRPα-Interaktion stellt die phagozytische Aktivität der Makrophagen wieder her und hat sich als eine wichtige Immuntherapie-Strategie erwiesen. Therapeutische Kandidaten umfassen anti-CD47 monoklonale Antikörper (im Labor hergestellte Proteine, die an ein spezifisches Ziel binden) wie Hu5F9-G4 und CC-90002 sowie SIRPα–Fc-Fusionsproteine wie TTI-621 und ALX148.

In einer Phase-Ib-Studie (NCT02953782) führte Hu5F9-G4 in Kombination mit Cetuximab (ein Antikörper, der auf den EGFR-Rezeptor abzielt) zu ermutigenden Antworten bei fortgeschrittenen soliden Tumoren, einschließlich Ovarialkarzinom im späten Stadium. Beim Sézary-Syndrom (eine seltene Form eines kutanen T-Zell-Lymphoms) wird die CD47-Expression durch das immunologische Signalmolekül Interleukin 4 (IL-4) hochreguliert. Die Blockade von CD47–SIRPα mit dem Köder-Rezeptor TTI-621 verstärkte die Makrophagen-Phagozytose und reduzierte die Tumorbürde. Eine Phase-I-Studie, die von Ansell und Kollegen berichtet wurde, bestätigte die Sicherheit und das klinische Ansprechen auf die Monotherapie mit TTI-621 bei verschiedenen Blutkrebsarten, einschließlich B- und T-Zell-Lymphomen.

Mechanistisch tut TTI-621 mehr als nur die Makrophagen-Funktion zu verbessern. Es steigert auch die Zytotoxizität von CD8+-T-Zellen und fördert die M1-Polarisierung in Kombination mit einer anti-PD-L1-Therapie (Checkpoint-Inhibitoren, die die Bremsen des Immunsystems lösen), wodurch das Lymphomwachstum in Laborversuchen effektiv unterdrückt wird.

Über die Verbesserung der Phagozytose hinaus aktiviert ALX148 dendritische Zellen (Immunzellen, die Antigene an T-Zellen präsentieren) und programmiert TAMs in einen entzündlichen Phänotyp um, wodurch die angeborene Anti-Tumor-Immunität stimuliert wird. Evorpacept (auch bekannt als ALX78) ist ein Fusionsprotein der nächsten Generation, das aus einer modifizierten SIRPα-D1-Domäne besteht, die mit einem inaktiven menschlichen IgG1-Fc-Fragment verbunden ist. Bemerkenswerterweise hat es etwa die Hälfte des Molekulargewichts eines herkömmlichen Antikörpers, was die Tumordurchdringung verbessern könnte.

Lakhani und Kollegen demonstrierten, dass Evorpacept hämatologisch sicher ist (keine Schädigung der Blutzellen verursacht, eine häufige Sorge bei CD47-Blockern, da rote Blutkörperchen ebenfalls CD47 tragen). In präklinischen Modellen synergisierte es mit anti-PD-1/PD-L1-Antikörpern zur Verbesserung der Phagozytose, pro-inflammatorischen Polarisation, dendritischen Zellaktivierung und zytotoxischen Immunantworten. Eine Phase-II-Studie (NCT05467670) testet derzeit ALX148 in Kombination mit liposomalem Doxorubicin (eine Form der Chemotherapie) und Pembrolizumab (ein PD-1-Checkpoint-Inhibitor) bei platinresistentem Ovarialkarzinom.

Ein neuartiger Wirkstoff namens Ligufalimab (AK117), ein humanisiertes IgG4-Anti-CD47-Antikörper, bindet CD47 mit hoher Affinität und vermeidet dabei die Hämagglutination (Verklumpung roter Blutkörperchen) — ein wichtiger Sicherheitsvorteil.

Strategie 4: Umwandlung von M2-Makrophagen zurück in M1

Anstatt TAMs zu eliminieren, versucht eine vierte Strategie, die tumorfördernden M2-Makrophagen zurück in den Anti-Tumor-Typ M1 umzuwandeln. Ein vielversprechendes Werkzeug ist eine Klasse von Arzneimitteln namens Bromodomänen- und Extraterminus-Domänen-Inhibitoren (BET-Inhibitoren oder BETi). Diese Arzneimittel regulieren die epigenetische Transkription — das bedeutet, sie steuern, welche Gene ein- oder ausgeschaltet werden, ohne die DNA-Sequenz selbst zu verändern.

Beim Ovarialkarzinom berichteten Wilson und Kollegen, dass der BET-Inhibitor INCB054329 die homologe Rekombination (ein DNA-Reparaturprozess) beeinträchtigt und die Wirksamkeit von Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-Inhibitoren (PARP-Inhibitoren) steigert. PARP-Inhibitoren sind eine wichtige zielgerichtete Therapie für das Ovarialkarzinom, ihr klinischer Nutzen wird jedoch durch Resistenz und Toxizität begrenzt, sodass die Kombination mit BET-Inhibitoren helfen könnte.

Auch neuartige Verabreichungsplattformen werden erforscht. In Ovarial- und Brustkreismodellen zeigten Juan und Kollegen, dass JQ1-beladene Nanoträger (winzige Arzneimittel-Transportpartikel) die antiproliferativen Effekte verstärkten und mit Olaparib (einem PARP-Inhibitor) synergisierten. Villar-Prados und Kollegen demonstrierten, dass die BET-Hemmung die Notch3-Signalgebung (ein an das Zellwachstum beteiligter Signalweg) unterdrückt und das Tumorwachstum an seinem natürlichen Standort im Körper reduziert.

Ein BET-Inhibitor, ZEN-3694, wird derzeit in klinischen Bewertungen in Kombinationstherapien für solide Tumoren, einschließlich rezidivierendem Ovarialkarzinom, in mehreren Studien untersucht (NCT05422794, NCT05327010, NCT03901469, NCT04986423, NCT04471974, NCT05071937).

Über die direkten Anti-Tumor-Effekte hinaus zeigen neuere Erkenntnisse, dass BET-Inhibitoren auch das tumorimmunologische Mikromilieu durch die Umprogrammierung von TAMs modulieren. Die BET-Hemmung downreguliert M2-polarisierende Transkriptionsfaktoren wie IRF4 und STAT6, während sie gleichzeitig die NF-κB-abhängige pro-inflammatorische Genexpression verstärkt. Dies fördert einen phänotypischen Wechsel von immunsuppressiven M2-Makrophagen zu Anti-Tumor-M1-Makrophagen. Die Umprogrammierung führt zu einer erhöhten Sekretion von Zytokinen wie IL-12 und TNF-α, einer verbesserten Antigenpräsentation (Darstellung von Tumorfragmenten für Immunzellen zum Angriff) und einer verbesserten Rekrutierung zytotoxischer T-Zellen.

In Brustkreismodellen und Ovarialkarzinommodellen reduzierte die JQ1-Behandlung die Makrophagen-Infiltration und hochregulierte die Expression von MHC II und iNOS in Makrophagen — beide Marker der M1-Polarisierung. Dies fördert ein „entzündetes“ Tumormikromilieu, das für die immunvermittelte Tumoreliminierung förderlich ist. Darüber hinaus unterdrückt die durch BET-Inhibitoren vermittelte epigenetische Umstrukturierung Immun-Checkpoint-Moleküle wie PD-L1 auf sowohl Tumorzellen als auch TAMs, was die Wirksamkeit von Checkpoint-Inhibitor-Therapien potenziell erhöhen kann.

Die doppelte Wirkung ist bemerkenswert: BET-Inhibitoren wirken sowohl als direkte Antikrebsmittel als auch als Immunmodulatoren, indem sie gleichzeitig den Tumor angreifen und das Immunumfeld umgestalten.

Parallel dazu erforschen Forscher extrazelluläre Vesikel von M1-Makrophagen (M1 MEVs) — winzige Partikel, die von M1-Makrophagen freigesetzt werden und Reprogrammierungssignale tragen. Schweer und Kollegen haben gezeigt, dass humane M1 MEVs eine robuste Repolarisierung von M2 zu M1 sowohl in isolierten Makrophagen als auch in Ko-Kultur mit Ovarialkrebszellen induzieren. Sie können sogar Tumorexplantate (in Mäusen gezüchtete menschliche Tumore) erreichen, wobei die klinische Translation noch nicht nachgewiesen ist.

Strategie 5: Verhinderung der M2-Polarisierung

Eine fünfte Strategie greift den Prozess an, der überhaupt erst M2-TAMs (tumorfördernde Makrophagen) erzeugt. M2-polarisierte TAMs, als dominante Immunzellen des Tumorumfelds, treiben Migration, Invasion, Immunevasion und Therapieresistenz beim Ovarialkarzinom entscheidend voran.

Ein Schlüsselmolekül hier ist CTHRC1 (Collagen Triple Helix Repeat Containing 1). Beim epithelialen Ovarialkarzinom fördert die Überexpression von CTHRC1 die EMT (epithelial-mesenchymale Transition) und verstärkt so die Invasion und Metastasierung des Tumors. Derselbe Mechanismus ist bei Lungen-, gastrointestinalen, Brust- und Bauchspeicheldrüsenkrebs beteiligt. Ovarialkrebszellen sezernieren CTHRC1, das die STAT6-Signalgebung in TAMs aktiviert und deren M2-Polarisierung induziert. Diese M2-TAMs stimulieren dann weiterhin die Migration und Invasion des Tumors und bilden eine positive Rückkopplungsschleife.

Das Stummschalten von CTHRC1 beseitigt die STAT6-vermittelte M2-Polarisierung, unterdrückt die Metastasierung und verzögert das Fortschreiten der Erkrankung, was CTHRC1 als potenzielles therapeutisches Ziel hervorhebt.

Ein weiterer Akteur ist miR-30b-3p, ein MicroRNA, das in Ovarialkrebs-R3-Zellen herunterreguliert ist. Bei Überexpression unterdrückt es die Proliferation, fördert die Apoptose (programmierter Zelltod), verlangsamt das Zellzyklusfortschreiten und hemmt Migration und Invasion. Es zielt direkt auf CTHRC1 ab und verbindet es mit der EMT. Dies legt nahe, dass miR-30b-3p sowohl als Biomarker als auch als therapeutischer Kandidat dienen könnte.

Zirkuläre RNAs (circRNAs) fügen eine weitere regulatorische Ebene hinzu. CircITGB6 interagiert mit zwei Partnern, IGF2BP2 und FGF9-mRNA, um FGF9-Transkripte zu stabilisieren, M2-Polarisierung zu induzieren und Cisplatin-Resistenz zu vermitteln. Die Kombination von Cisplatin mit einem Antisense-Oligonukleotid (ASO) — einer kurzen synthetischen Strangsequenz, die darauf ausgelegt ist, CircITGB6 zu binden und zu deaktivieren — unterdrückte das Tumorwachstum deutlich und verbesserte das Überleben in experimentellen Modellen.

Strategie 6: Korrektur der Signale des Tumorumfelds

Der sechste Ansatz erkennt an, dass das Tumorumfeld selbst die Signale sendet, die Makrophagen korrumpieren. Hypoxie (Sauerstoffmangel), ein Merkmal fester Tumoren, prägt das Fortschreiten des Ovarialkarzinoms maßgeblich. In Aszitesflüssigkeit wird exosomales miR-940 auf Makrophagen übertragen und repogrammiert sie in Richtung eines M2-Phänotyps, der die Proliferation und Migration von Ovarialkrebszellen fördert. Somit fungiert miR-940 als tumorfördernder Regulator durch TAM-Polarisierung.

Parallel dazu erhöht hypoxischer Stress die Spiegel mehrerer anderer MicroRNAs — miR-21-3p, miR-125b-5p und miR-181d-5p — in exosomen von Ovarialkrebszellen. Wenn Makrophagen diese Vesikel aufnehmen (über Mechanismen, die von HIF-1α und HIF-2α, den Hauptregulatoren der Sauerstoffmangelantwort, vermittelt werden), nehmen sie TAM-ähnliche Phänotypen an, die das Tumorwachstum und das metastatische Potenzial weiter verstärken.

Die Hemmung von miR-223 mildert teilweise die durch TAM-abgeleitete Exosomen induzierte Chemoresistenz. Dies deutet darauf hin, dass auch weitere exosomale Ladungen — einschließlich Proteinen und anderen MicroRNAs — zur Arzneimittelresistenz beitragen. Unter diesen wurde die miR-223/PTEN/PI3K/AKT-Achse als Haupttreiber der Chemoresistenz in Ovarialkrebszellen identifiziert, was Exosomen als potenzielle therapeutische Ziele zur Wiederherstellung der Chemosensibilität unterstreicht.

Auch andere MicroRNA-Schaltkreise werden kartiert. Aktuelle Erkenntnisse zeigen, dass circ-BNC2 das Fortschreiten des Ovarialkarzinoms über die miR-223-3p/FBXW7-Achse hemmt. FBXW7 ist ein anerkannter Tumorsuppressor. Beim Plattenepithelkarzinom des Mundraums hemmt FBXW7 die EMT über die PI3K/AKT-Signalgebung; beim kolorektalen Karzinom reguliert es Proliferation und Apoptose über die Notch- und Akt/mTOR-Pfade. Beim Ovarialkarzinom ist der FBXW7-Ausdruck reduziert und umgekehrt mit miR-223-3p assoziiert, während er positiv mit circ-BNC2 korreliert. Funktionell unterdrückt FBXW7 Invasion und Migration. Eine ähnliche regulatorische Achse, circ-BNC4/miR-223-3p/LARP3, wurde mit vergleichbaren Implikationen identifiziert.

Klinische Implikationen: Was bedeutet dies für Patienten?

Diese Erkenntnisse sind für Patienten relevant, da sie auf neue Behandlungsoptionen für einen Krebs hinweisen, der dringend solche benötigt. Das immunsuppressive Tumorumfeld des Ovarialkarzinoms fördert Immunevasion, Metastasierung und Chemoresistenz, und M2-polarisierte TAMs stehen im Zentrum aller drei Probleme.

Die in diesem Überblick beschriebenen therapeutischen Strategien lassen sich in fünf breite Kategorien einteilen:

• Depletion (Eliminierung): Einsatz von CAR-T-Zellen oder Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten zur Eliminierung von TAMs (Ziel FRβ) oder zur direkten Abtötung von Tumorzellen (Ziel FRα, wie beim zugelassenen Arzneimittel Mirvetuximab Soravtansine)
• Blockade der Rekrutierung: Verhinderung des Eindringens von Makrophagen in den Tumor durch Zielung auf anlockende Proteine wie Periostin (POSTN)
• Wiederherstellung der Phagozytose: Blockade des CD47–SIRPα-„Fress mich nicht“-Signals, damit Makrophagen Tumorzellen wieder aufnehmen können — Ansätze umfassen Magrolimab (Hu5F9-G4), TTI-621, Evorpacept (ALX148) und Ligufalimab (AK117)
• Reprogrammierung: Umwandlung von M2-Makrophagen zurück in den krebsbekämpfenden M1-Typ mittels BET-Inhibitoren oder M1-abgeleiteter extrazellulärer Vesikel
• Unterdrückung der Polarisation: Unterbrechung der Signale (CTHRC1, exosomale microRNAs wie miR-223 und miR-940), die M2-TAMs erzeugen und aufrechterhalten

Für Patientinnen mit platinresistentem Ovarialkarzinom — eine besonders schwierige Situation — stellt die Zulassung von mirvetuximab soravtansine einen konkreten Fortschritt dar und bietet eine gezielte Option, die weniger toxisch sein kann als die Standard-Chemotherapie, während sie dennoch bedeutende Tumorantworten erzeugt.

Die Autoren weisen jedoch darauf hin, dass sich die meisten TAM-zielgerichteten Therapien noch in frühen klinischen Prüfungen befinden und keine definitive klinische Validierung vorliegt. On-target-Toxizität — das bedeutet Nebenwirkungen, die dadurch entstehen, dass die Therapie auch ähnliche Zellen im restlichen Körper trifft — bleibt eine reale Sorge, ebenso wie die Herausforderung, dass nicht alle Patientinnen aufgrund der Heterogenität ihrer Tumoren und Immunumgebungen gleich ansprechen.

Limitationen aktueller Forschung

Die Autoren identifizieren mehrere translationale Barrieren, die zwischen dem Versprechen aus dem Labor und der klinischen Realität stehen:

• Heterogenität der TAMs: Tumorassoziierte Makrophagen sind keine einheitliche Zellart. Die einfache M1/M2-Klassifikation erfasst die wahre Vielfalt, die durch Einzelzellanalysen offengelegt wird, nicht.
• Fehlende spezifische Marker: Wissenschaftlern fehlen zuverlässige Marker, die pro-tumorale TAM-Subsets beim Menschen eindeutig identifizieren, was eine präzise Targeting erschwert.
• Unvollständiges Verständnis der Makrophagen-Ursprünge beim Menschen: Während Mausstudien die Entwicklung von Makrophagen sorgfältig nachverfolgt haben, fehlen humanen gewebeständigen Makrophagen definitive Linienmarker, sodass ihre Ursprünge und Rollen unzureichend charakterisiert sind.
• Potenzielle On-target-Toxizität: Die Depletion oder Reprogrammierung von Makrophagen kann unbeabsichtigte Folgen haben, da Makrophagen auch essentielle Immunfunktionen im gesamten Körper erfüllen.
• Evidenz in frühen Phasen: Die meisten TAM-zielgerichteten Therapien befinden sich noch in Phase-I- oder Phase-II-Studien, und einige Ansätze (wie die Targeting von POSTN) haben das klinische Testen noch nicht erreicht.
• Präklinischer Charakter vieler Erkenntnisse: Viele mechanistische Befunde — wie die Rolle von exosomalem miR-223 bei der Chemoresistenz — stammen aus Zellkulturen und Mausmodellen, die menschliche Antworten nicht immer vorhersagen können.

Empfehlungen für die Zukunft

Um diese Lücken zu schließen, empfehlen die Autoren ein klares Forschungsprogramm. Zukünftige Studien sollten Einzelzell- und räumliche Transkriptomik einsetzen — Techniken, die aufzeigen, welche Gene in einzelnen Zellen aktiv sind und wo sich diese Zellen innerhalb des Tumors befinden — um TAM-Subsets präzise zu definieren.

Sie fordern zudem die Entwicklung humanisierter Modelle (Tiermodelle, die so konstruiert wurden, dass sie menschliche Immunzellen oder -gewebe tragen), die die menschliche Tumorumgebung treuer nachbilden. Dies würde die Chancen erhöhen, dass präklinische Erfolge in klinische Vorteile für Patientinnen übersetzt werden.

Rationale Kombinationstherapien werden ebenfalls unerlässlich sein. Da TAMs mit so vielen anderen Komponenten des Immunsystems interagieren, können die Kombination von TAM-zielgerichteten Wirkstoffen mit Checkpoint-Inhibitoren, Chemotherapie oder PARP-Inhibitoren synergistische Effekte erzeugen. Zum Beispiel unterdrücken BET-Inhibitoren PD-L1 sowohl auf Tumorzellen als auch auf TAMs und können Tumore so darauf vorbereiten, besser auf die PD-1/PD-L1-Checkpoint-Blockade zu ansprechen.

Schließlich sind biomarker-gesteuerte klinische Prüfungen unerlässlich, um die Patientenauswahl und therapeutische Wirksamkeit zu optimieren. Genau wie mirvetuximab soravtansine speziell für Patientinnen mit hoher FRα-Expression zugelassen wurde, werden zukünftige TAM-gerichtete Therapien wahrscheinlich Begleitbiomarker benötigen, um zu identifizieren, welche Patientinnen am ehesten davon profitieren.

Zusammenfassend kommen die Autoren zu dem Schluss, dass ein tieferes mechanistisches Verständnis der TAM-Plastizität und interzellulären Netzwerke entscheidend sein wird, um TAM-gerichtete Interventionen für das Ovarialkarzinom in die klinische Translation voranzubringen. Für Patientinnen bietet dieses Forschungsprogramm die Hoffnung, dass die Immunzellen, die den Tumor derzeit unterstützen, eines Tages zu mächtigen Verbündeten im Kampf dagegen umgewandelt werden könnten.

Häufig gestellte Fragen

Was sind tumorassoziierte Makrophagen und warum sind sie beim Ovarialkarzinom wichtig?

Tumorassoziierte Makrophagen (TAMs) sind Immunzellen, die die häufigste Immunzellpopulation beim Ovarialkarzinom darstellen. In diesem Krebs liegen sie meist in einem immunsuppressiven M2-Zustand vor, der Tumorwachstum, Invasion, Blutgefäßbildung, Immunevasion und Metastasierung fördert. Da sie im Zentrum dieser Probleme stehen, sind sie ein wichtiges Ziel für neue Behandlungen.

Wie machen TAMs Eierstockkrebs resistent gegen Chemotherapie?

M2-polarisierte TAMs stehen im Zusammenhang mit Arzneimittelresistenz. In einer Studie führte das gemeinsame Anzuchten von Eierstockkrebszellen mit Makrophagen zu einer dosisabhängigen Verringerung der Carboplatin-Empfindlichkeit sowie zu einer Verschiebung hin zu einem M2-ähnlichen Phänotyp. TAMs können außerdem Exosomen freisetzen, die miR-223 tragen, was in Labor- und Tierversuchen über den PTEN–PI3K/AKT-Signalweg eine Chemoresistenz vermittelt.

Was ist Mirvetuximab Soravtansin und wer kann es erhalten?

Mirvetuximab Soravtansin (MIRV) ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das auf den Folsäure-Rezeptor alpha (FRα) abzielt, der auf Eierstocktumorzellen überexprimiert wird. Es ist für FRα-positive, platinresistente epitheliale Ovarialkarzinome, Eileiterkrebs oder primäre Peritonealkarzinome nach ein bis drei vorangegangenen Behandlungsregimen zugelassen. In einer Phase-III-Studi führte MIRV zu weniger schweren Nebenwirkungen und weniger Dosisreduktionen als die Standard-Chemotherapie.

Was bedeutet es, wenn eine Studie eine objektive Ansprechrate berichtet?

Die objektive Ansprechrate (ORR) ist der Anteil der Patienten, bei denen sich ihre Tumoren verkleinert oder aufgelöst haben. In der Phase-II-Studie SORAYA führte MIRV-Monotherapie zu einer hohen ORR mit anhaltenden Ansprechen bei Patientinnen mit FRα-hohem, platinresistentem Krankheitsstadium, unabhängig von vorangegangenen Therapien. Sie ist ein Maß für die Tumorverkleinerung, nicht dafür, wie lange Patienten leben.

Sind TAM-Zieltherapien jetzt verfügbar oder nur in Studien?

Die meisten TAM-Zieltherapien befinden sich noch in frühen Phasen von Studien ohne definitive klinische Validierung. Einige Ansätze, wie die Zielung von Periostin (POSTN), haben das klinische Testing noch nicht erreicht. Mirvetuximab Soravtansin, das auf FRα auf Tumorzellen und nicht auf TAMs abzielt, ist für eine spezifische Gruppe mit platinresistentem Krankheitsstadium zugelassen.

Welche Risiken oder Nebenwirkungen sind mit diesen neuen Ansätzen verbunden?

On-target-Toxizität ist ein reales Anliegen, da das Depletieren oder Reprogrammieren von Makrophagen ähnliche Zellen an anderen Stellen im Körper beeinträchtigen kann, die essentielle Immunfunktionen ausführen. In einer Mausstudie verursachte FRβ CAR-T-Behandlung einen vorübergehenden Gewichtsverlust. CD47-blockierende Arzneimittel können Blutzellen schädigen, daher wurden Wirkstoffe wie Evorpacept und Ligufalimab entwickelt, um dies zu vermeiden.

Warum sagen Forscher, dass die Einteilung der M1/M2-Makrophagen zu einfach ist?

Einzelzellanalysen zeigen, dass Makrophagen auf einem funktionellen Kontinuum existieren und nicht in zwei sauberen Kategorien. TAMs, die CD163 oder CD206 exprimieren, die normalerweise als M2-Marker gelten, können in Eierstockkrebs-Aszites M1-ähnliche, T-Zellen aktivierende Eigenschaften aufweisen. Wissenschaftlern fehlen auch zuverlässige Marker, die pro-tumorale TAM-Subsets beim Menschen eindeutig identifizieren, was eine präzise Zielung erschwert.

Ich habe platinresistenten Eierstockkrebs — wann sollte ich eine zweite Meinung zu meinen Behandlungsoptionen einholen?

Eine zweite Meinung ist in Betracht zu ziehen, wenn die platinbasierte Chemotherapie nicht mehr wirkt, da Resistenz eine zentrale Herausforderung darstellt und sich das Behandlungsumfeld noch stark verändert. Die meisten Therapien, die auf tumoreigene Makrophagen abzielen, befinden sich noch in frühen Phasen von Studien ohne definitive Validierung, und das Ansprechen variiert je nach immunologischem Umfeld jedes Tumors. Die Zulassung von Mirvetuximab Soravtansin für FRα-positive, platinresistente Erkrankungen zeigt, dass Biomarker-Tests gezielte Optionen eröffnen können, die weniger toxisch sein können als die Standard-Chemotherapie. Eine unabhängige Überprüfung kann helfen zu klären, ob solche Optionen oder eine klinische Studie zu Ihrer Situation passen. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original article title: Advance in therapies targeting tumor-associated macrophages in ovarian cancer.

Original authors: Man Li, Yue Ma, Tinggeng Dai, Yongxin Wang, and Ying Yue (Department of Gynecological Oncology, The First Hospital of Jilin University, Changchun, China; reviewed by Lilong Zhang, Renmin Hospital of Wuhan University, and Yunfei Liu, Central South University, China)

Journal: Frontiers in Immunology, Volume 16, Article 1677839

Publication details: Received 01 August 2025; Accepted 01 September 2025; Published 11 September 2025

DOI: 10.3389/fimmu.2025.1677839

Copyright: © 2025 Li, Ma, Dai, Wang and Yue. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY).

Funding: The authors declared that no competing financial interests or commercial relationships influenced the research. No generative AI was used in the creation of the original manuscript.

Hinweis: Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf peer-reviewter Forschung. Klinische Studien-Identifikatoren (NCT-Nummern) sind enthalten, um interessierten Lesern zu helfen, laufende Studien zu finden. Besprechen Sie Behandlungsoptionen immer mit einem qualifizierten Onkologen.