目录
- 要点
- 为何这项研究至关重要
- 肿瘤相关巨噬细胞从何而来？
- TAMs如何帮助卵巢癌扩散
- TAMs如何导致化疗耐药
- 策略1：清除TAMs
- 策略2：阻断TAMs的招募
- 策略3：恢复“吃我”信号（吞噬作用）
- 策略4：将M2型巨噬细胞转化回M1型
- 策略5：防止M2型极化
- 策略6：纠正肿瘤环境的信号
- 临床意义：这对患者意味着什么
- 当前研究的局限性
- 未来建议
- 常见问题解答
- 来源信息
要点
- 在卵巢癌中，肿瘤相关巨噬细胞是最丰富的免疫细胞，主要处于促进生长、扩散和耐药性的免疫抑制M2状态。
- Mirvetuximab soravtansine靶向肿瘤细胞上的FRα，已获批用于接受过一到三个既往方案治疗后的FRα阳性铂耐药卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。
- 大多数针对TAM的策略——包括耗竭、招募阻断、吞噬作用恢复、重编程和极化抑制——仍处于早期临床试验阶段，缺乏确切的临床验证。
- 由于巨噬细胞在身体其他部位也执行重要的免疫功能，因此脱靶毒性是一个关注点；而且鉴于肿瘤异质性，并非所有患者的反应都相同。
- 作者建议采用单细胞和空间转录组学、人源化模型、合理的联合疗法以及生物标志物指导的试验，以推动针对TAM的治疗走向临床应用。
这项研究为何重要
卵巢癌是全球致死率最高的妇科恶性肿瘤。其侵袭性行为由肿瘤微环境（TME）塑造——即围绕肿瘤的动态生态系统。该生态系统不仅包含恶性细胞，还包含脂肪细胞、血管、结缔组织成纤维细胞、免疫淋巴细胞、树突状细胞和癌症相关成纤维细胞。
通过与这些细胞和非细胞成分的持续双向交流，肿瘤细胞作为适应性实体发挥作用。它们整合来自免疫系统、内分泌系统和神经系统的信号，构建一个自我维持的生态位，促进癌症形成、转移和治疗耐药性。
卵巢癌微环境具有显著的免疫抑制特性，意味着它主动抑制免疫系统攻击肿瘤的能力。在所有浸润卵巢癌的免疫细胞中，巨噬细胞是最丰富的群体。这些细胞有助于恶性肿瘤的多个特征，包括帮助肿瘤细胞进入血液并抑制抗肿瘤免疫。
成纤维细胞也起着关键作用，支持肿瘤细胞从原发部位迁移，协助全身扩散，并在肿瘤血管生成（新血管形成）期间引导血管细胞。
关键信息：TAM是肿瘤细胞与微环境之间串扰的核心介导者。在卵巢癌中，TAM主要处于促进肿瘤生长、侵袭、血管形成、免疫逃逸和扩散能力的免疫抑制“M2”状态。因此，TAM已成为治疗的关键靶点。
肿瘤相关巨噬细胞从何而来？
科学家曾认为巨噬细胞 exclusively 来源于循环单核细胞（骨髓产生的一种白细胞）。谱系示踪研究挑战了这一观点。它们揭示，虽然许多巨噬细胞确实起源于骨髓和脾脏祖细胞，但相当一部分是在胚胎发育期间建立的，并作为自我更新的组织驻留巨噬细胞（TRMs）持续存在。
在发育过程中，源自卵黄囊和胎儿肝脏的巨噬细胞定植于外周组织。随后，在损伤、感染或炎症反应中，它们与骨髓来源的单核细胞汇合。
这些见解重塑了传统的M1/M2极化范式。例如，表达CD163或CD206的TAM——通常与促进肿瘤的M2表型相关的标志物——实际上在胃肠道癌和卵巢癌腹水中表现出M1样、激活T细胞的特性。这意味着简单的M1/M2二分法过度简化了肿瘤环境中巨噬细胞真正的功能连续性。
包括单细胞RNA测序（一种读取单个细胞遗传活性的技术）在内的高维分析揭示了超越经典分类的显著异质性。在肿瘤中，大多数TAM显示M2样特征，而少数显示M1样特征，这些特征可能有助于肿瘤起始、血管形成和转移。
人类组织驻留巨噬细胞缺乏明确的谱系标志物，因此其发育起源和特殊作用仍未得到充分表征。作者强调迫切需要阐明人类肿瘤中巨噬细胞的异质性和谱系多样性，以推进精准免疫治疗。
TAM如何帮助卵巢癌扩散
TAM是卵巢肿瘤环境中主要的免疫细胞群体，也是肿瘤进展和转移扩散的关键驱动因素。它们帮助肿瘤细胞增殖、侵袭并建立腹膜转移（腹腔内的继发性肿瘤）——这些过程与恶性腹水密切相关。
在腹水中，肿瘤细胞经常聚集成多细胞球体（簇），粘附于腹膜间皮（腹部内衬的膜），启动继发性病变。在一项由作者强调的研究中，高转移性卵巢癌细胞注射到小鼠体内产生了持续的腹膜扩散，而非转移性细胞系未能扩散。
是什么导致了这种差异？从机制上看，β-catenin信号通路在肿瘤生长和侵袭中起着基础性作用，因此扮演了关键角色。沉默β-catenin可减少网膜转移（扩散至腹部脂肪组织）和转移结节。这一过程伴随着CD68+和CD163+肿瘤相关巨噬细胞（TAMs，两种免疫抑制性巨噬细胞的标志物）的耗竭。
肿瘤细胞中β-catenin的激活会上调促进上皮-间质转化（EMT）的转录因子（如ZEB1和Snail），以及趋化因子（化学引诱剂，包括CCL2和CCL3）。这些趋化因子招募单核细胞并将其极化为M2样肿瘤相关巨噬细胞。
在一个正反馈循环中，这些被招募的TAMs分泌高水平的CCL2和IL-6，分别通过CCR2和IL-6R受体作用于肿瘤细胞。IL-6的结合激活JAK/STAT3通路，驱动EMT相关基因的表达并增强肿瘤的运动能力。同时，CCL2–CCR2信号传导刺激NF-κB活性，后者与β-catenin协同作用以强化EMT程序。
通俗来说：肿瘤发送信号招募巨噬细胞，巨噬细胞则通过发送信号反馈给肿瘤，使其更具侵袭性，这种恶性循环加速了迁移、侵袭和转移。
TAMs如何导致化疗耐药
卵巢癌的标准治疗是细胞减灭术 followed by 以铂类为基础的化疗（药物包括cisplatin和carboplatin）。然而，对铂类化合物的耐药性——无论是初始即存在的（内在耐药）还是随时间发展而来的（获得性耐药）——仍然是一个核心挑战。这通常由预先存在的耐药肿瘤细胞克隆或反复治疗带来的选择压力所驱动。
越来越多的证据表明，肿瘤微环境是复发和药物耐药的主要贡献者。特别是TAMs，与化疗耐药密切相关。虽然这一现象最初在乳腺癌中得到表征，但在卵巢癌中由TAMs驱动的耐药性正日益受到认可。值得注意的是，M2极化的TAMs亚群与肿瘤进展、免疫逃逸和药物耐药密切相关。
一项研究发现，与铂敏感病例相比，铂耐药卵巢癌患者血液中一种名为circITGB6的环状RNA水平升高。这一发现伴随着M2巨噬细胞的扩增，表明由circITGB6驱动的M2极化是一种耐药机制。在另一项研究中，将卵巢癌细胞与巨噬细胞共培养以剂量依赖的方式降低了carboplatin的敏感性，同时表型向M2样转变。
巨噬细胞通过外泌体（携带信息包括遗传物质的微小膜结合颗粒）与肿瘤细胞进行交流。缺氧（低氧）卵巢癌细胞招募巨噬细胞并将其极化为TAM样表型。这些TAMs随后释放含有miR-223的外泌体，这是一种microRNA，可通过PTEN–PI3K/AKT通路（一条众所周知的细胞存活信号链）在体外和体内赋予化疗耐药性。
新兴证据支持阻断外泌体分泌以对抗TAM介导的化疗耐药的潜在治疗价值。例如，一种名为GW4869的药理学抑制剂可阻断中性鞘磷脂酶，这是一种产生外泌体所需的酶。研究表明，GW4869可降低外泌体中miR-223的水平，恢复PTEN表达，并增强与TAMs共培养的卵巢癌细胞对cisplatin的敏感性。在活体小鼠中，GW4869减弱了肿瘤生长并增强了化疗效果。
策略1：耗竭TAMs
第一种治疗方法是从肿瘤中物理清除TAMs。在此方面，叶酸受体beta（FRβ）是一个有前景的靶点。FRβ在包括卵巢癌在内的各种上皮恶性肿瘤的M2极化TAMs上特异性过表达。与主要表达于肿瘤细胞本身的叶酸受体alpha（FRα）不同，FRβ主要定位于肿瘤环境中的免疫细胞——特别是免疫抑制性巨噬细胞。
在同基因小鼠模型（携带来自相同遗传背景肿瘤的完整免疫系统小鼠）中，嵌合抗原受体（CAR）T细胞——经过工程改造以识别特定靶点的免疫细胞——被设计为识别FRβ。这些CAR T细胞选择性根除了FRβ+ TAMs。这种方法有效地将免疫抑制性肿瘤环境重塑为促炎性环境，增强单核细胞浸润，招募内源性CD8+ T细胞（免疫系统的“杀手”细胞），延缓肿瘤进展并延长生存期。
Rodriguez-Garcia及其同事证明，这种FRβ CAR-T治疗导致暂时性体重减轻，但实现了FRβ+ TAMs的特异性耗竭，并带来了显著的生存优势。这表明清除“坏”巨噬细胞可以释放机体自身的抗肿瘤免疫反应。
相比之下，FRα在上皮性卵巢癌的肿瘤细胞上直接过表达。这种表达模式使得抗体药物偶联物（ADCs）——一种“智能炸弹”疗法，其中靶向抗体将有毒药物直接递送至癌细胞——得以开发。
Mirvetuximab soravtansine (MIRV) 是一种靶向FRα的ADC，在铂耐药上皮性卵巢癌中显示出明确的临床疗效。在II期SORAYA试验中，MIRV在FRα高表达、铂耐病的患者中进行了评估，这些患者此前接受过bevacizumab治疗。值得注意的是，48%（约1/2）的患者接受过3线或更多既往治疗，13%的患者此前曾服用过PARP抑制剂（一类靶向药物）。
无论既往治疗如何，MIRV单药治疗均产生了高客观缓解率（ORR，即肿瘤缩小或消失的患者比例），且缓解持久，安全性良好。
随后，在III期试验中，Moore及其同事将MIRV与标准化疗进行了比较。他们报告称，与MIRV相比，3级及以上不良事件（严重副作用）发生率更低，剂量减少更少，治疗中断也更少。在FRα高表达的患者中，MIRV在次要终点上优于化疗，显示出更高的ORR、更多的CA125缓解（CA125是用于监测卵巢癌的血液标志物）以及改善的患者报告结局——尽管两组的无进展生存期没有显著差异。
MIRV现已获批用于在接受一到三个既往治疗方案后复发的FRα阳性、铂耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。ADC领域正在迅速扩展，在妇科恶性肿瘤中有超过20项正在进行中的试验，包括一项针对FRα高表达铂耐药卵巢癌的MIRV III期试验（NCT04296890）。
策略2：阻断TAM招募
与其在肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）到达后将其杀死，第二种策略旨在从一开始就阻止它们进入肿瘤。其中的关键角色是骨膜蛋白（periostin, POSTN），这是一种分泌型基质细胞蛋白（一种有助于组织细胞周围结构支架的蛋白）。
POSTN 与包括卵巢癌在内的多种癌症的肿瘤进展和不良预后有关。POSTN 过表达会增强迁移、化疗耐药性和巨噬细胞募集。当 Tang 及其同事在 A2780 卵巢癌细胞中使用 siRNA（一种沉默特定基因的工具）沉默 POSTN 时，这些细胞吸引巨噬细胞的能力显著降低。同样，Zeng 及其同事表明，去除 POSTN 可抑制巨噬细胞迁移，而重新添加 POSTN 则恢复单核细胞浸润。
POSTN 强烈吸引巨噬细胞并驱动 M2 极化，使其既成为预后生物标志物，也成为治疗靶点。Lin 及其同事报告称，侵袭性卵巢癌中 POSTN 的富集与迁移、浸润和转移增加相关，而 POSTN 敲低则减少了活体动物中的肿瘤生长。
在机制上，POSTN 激活整合素–FAK/NF-κB 信号通路，诱导炎症细胞因子（MIP-1β、MCP-1、TNF-α、RANTES），从而增强单核细胞趋化性（吸引）和 M2 极化。值得注意的是，来自 POSTN 过表达的 SKOV3 卵巢癌细胞的转移灶中富含癌症相关成纤维细胞（CAFs）。CAF 上的一种名为 DDR2 的蛋白通过 ITGB1 调节 POSTN，以激活 PI3K/AKT 和 Src 通路。此外，一种名为 LINC00520 的长链非编码 RNA 通过“海绵吸附”miR-577 上调 POSTN，触发 ILK/Akt/mTOR 激活。通过 POSTN 敲低或使用 ILK/Akt/mTOR 抑制剂 OSU-T315 阻断这一过程可消除这些效应。
有趣的是，POSTN 在癌症之外也有影响——小鼠中 POSTN 缺乏会加重酒精相关性肝病，而恢复肝脏中的 POSTN 则具有保护作用。尽管 POSTN 在卵巢癌中起着核心作用，但作者强调，目前尚无临床试验直接针对 POSTN。
策略 3：恢复“吃我”信号（吞噬作用）
巨噬细胞天生具备吞噬和摧毁异常细胞的能力——这一过程称为吞噬作用。但肿瘤细胞利用“别吃我”信号来避免这种命运。该信号来自 CD47，这是一种在肿瘤细胞上广泛表达的糖蛋白，它通过与巨噬细胞上的信号调节蛋白 alpha（SIRPα）相互作用来传递其信息。
阻断 CD47–SIRPα 相互作用可恢复巨噬细胞的吞噬活性，并已成为一种关键的免疫治疗策略。治疗候选药物包括抗 CD47 单克隆抗体（实验室制造的结合特定目标的蛋白），如 Hu5F9-G4 和 CC-90002，以及 SIRPα–Fc 融合蛋白，如 TTI-621 和 ALX148。
在一项 Ib 期临床试验（NCT02953782）中，Hu5F9-G4 联合 cetuximab（一种靶向 EGFR 受体的抗体）在晚期实体瘤（包括晚期卵巢癌）中产生了令人鼓舞的疗效。在 Sézary 综合征（一种罕见的皮肤 T 细胞淋巴瘤）中，CD47 表达被免疫信号分子白细胞介素 4（IL-4）上调。使用诱饵受体 TTI-621 阻断 CD47–SIRPα 增强了巨噬细胞吞噬作用并减少了肿瘤负荷。Ansell 及其同事报告的一项 I 期试验证实了 TTI-621 单药治疗在包括 B 细胞和 T 细胞淋巴瘤在内的各种血液癌症中的安全性和临床疗效。
在机制上，TTI-621 不仅增强巨噬细胞功能，还与抗 PD-L1 疗法（去除免疫细胞刹车作用的检查点抑制剂）联合使用时，还能增强 CD8+ T 细胞的细胞毒性并促进 M1 极化，从而在实验室实验中有效抑制淋巴瘤生长。
除了增强吞噬作用外，ALX148 还激活树突状细胞（向 T 细胞呈递抗原的免疫细胞）并将 TAMs 重编程为炎症表型，刺激先天抗肿瘤免疫。Evorpacept（也称为 ALX78）是一种下一代融合蛋白，由修饰的 SIRPα D1 结构域连接至无活性的人 IgG1 Fc 片段组成。值得注意的是，它的分子量约为传统抗体的一半，这可能改善肿瘤渗透性。
Lakhani 及其同事证明 evorpacept 在血液学上是安全的（不损害血细胞，这是 CD47 阻断剂常见的担忧，因为红细胞也携带 CD47）。在临床前模型中，它与抗 PD-1/PD-L1 抗体协同作用，增强吞噬作用、促炎极化、树突状细胞激活和细胞毒性免疫反应。一项 II 期研究（NCT05467670）目前正在铂耐药卵巢癌中测试 ALX148 与脂质体 doxorubicin（一种化疗药物）和 pembrolizumab（一种 PD-1 检查点抑制剂）的联合应用。
一种名为 ligufalimab (AK117) 的新型 agent，是一种人源化 IgG4 抗 CD47 抗体，它以高亲和力结合 CD47，同时避免红细胞凝集（红细胞的聚集）——这是一个重要的安全优势。
策略 4：将 M2 巨噬细胞转化回 M1
第四种策略不是消除 TAMs，而是试图将促肿瘤的 M2 巨噬细胞转化回抗肿瘤 M1 型。一种有前景的工具是一类名为溴结构域和额外末端结构域抑制剂（BET 抑制剂，或 BETi）的药物。这些药物调节表观遗传转录——意味着它们控制哪些基因被开启或关闭，而不改变 DNA 序列本身。
在卵巢癌中，Wilson 及其同事报告称，BET 抑制剂 INCB054329 损害同源重组（一种 DNA 修复过程）并增强聚 (ADP-核糖) 聚合酶抑制剂（PARP 抑制剂）的疗效。PARP 抑制剂是卵巢癌的重要靶向治疗药物，但其临床获益受到耐药性和毒性的限制，因此将它们与 BET 抑制剂联合使用可能有所帮助。
新型递送平台也在探索中。在卵巢癌和乳腺癌模型中，Juan 及其同事显示，装载 JQ1 的纳米载体（微小的药物递送颗粒）增强了抗增殖效应并与 olaparib（一种 PARP 抑制剂）协同作用。Villar-Prados 及其同事证明，BET 抑制抑制 Notch3 信号通路（一种参与细胞生长的通路）并减少肿瘤在体内自然位置的生长。
一种 BET 抑制剂 ZEN-3694 目前正在多项临床试验（NCT05422794、NCT05327010、NCT03901469、NCT04986423、NCT04471974、NCT05071937）中联合用于实体瘤（包括复发性卵巢癌）的临床评估。
除了直接的抗肿瘤作用外，最近的证据表明 BET 抑制剂还通过重编程 TAMs 来调节肿瘤免疫环境。BET 抑制下调 M2 极化转录因子如 IRF4 和 STAT6，同时增强 NF-κB 依赖性促炎基因表达。这促进了从免疫抑制性 M2 巨噬细胞到抗肿瘤 M1 巨噬细胞的表型转换。重编程导致 IL-12 和 TNF-α 等细胞因子的分泌增加、抗原呈递（向免疫细胞展示肿瘤片段以进行攻击）增强以及细胞毒性 T 细胞招募改善。
在乳腺癌和卵巢癌模型中，JQ1 治疗减少了巨噬细胞浸润并上调了巨噬细胞中的 MHC II 和 iNOS 表达——这两者都是 M1 极化的标志物。这促进了有利于免疫介导的肿瘤清除的“炎症”肿瘤环境。此外，BET 抑制剂介导的表观遗传重塑抑制了肿瘤细胞和 TAMs 上的 PD-L1 等免疫检查点分子，可能增强检查点抑制剂疗法的疗效。
这种双重效应尤为显著：BET抑制剂既作为直接的抗癌药物，又作为免疫调节剂，同时打击肿瘤并重塑免疫环境。
与此同时，研究人员正在探索M1巨噬细胞来源的细胞外囊泡（M1 MEVs）——由M1巨噬细胞释放、携带重编程信息的小颗粒。Schweer及其同事证明，人源M1 MEVs在分离的巨噬细胞以及与卵巢癌细胞共培养体系中，均能强效诱导从M2型向M1型的极化逆转。它们甚至能够靶向肿瘤异种移植模型（在小鼠体内生长的肿瘤），尽管其临床转化尚待证实。
策略5：防止M2极化
第五种策略从源头上攻击产生M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的过程。作为肿瘤环境中主要的免疫成分，M2型极化的TAMs在卵巢癌的迁移、侵袭、免疫逃逸和治疗耐药中起着关键驱动作用。
其中的一个关键分子是CTHRC1（胶原三螺旋重复结构域包含蛋白1）。在上皮性卵巢癌中，CTHRC1的过表达促进上皮-间质转化（EMT），增强肿瘤的侵袭和转移。这一机制同样见于肺癌、胃肠道癌、乳腺癌和胰腺癌。卵巢癌细胞分泌CTHRC1，激活TAMs中的STAT6信号通路，诱导其向M2型极化。这些M2型TAMs随后进一步刺激肿瘤迁移和侵袭，形成正反馈循环。
沉默CTHRC1可消除STAT6介导的M2极化，抑制转移并延缓疾病进展，突显了CTHRC1作为潜在治疗靶点的价值。
另一个参与者是miR-30b-3p，这是一种在卵巢癌R3细胞中下调的微RNA。当其过表达时，可抑制增殖、促进程序性细胞死亡（apoptosis）、减缓细胞周期进程，并抑制迁移和侵袭。它直接靶向CTHRC1，从而将其与EMT联系起来。这表明miR-30b-3p既可作为生物标志物，也可作为治疗候选药物。
环状RNA（circRNAs）增加了另一层调控机制。CircITGB6与两个伙伴IGF2BP2和FGF9 mRNA相互作用，稳定FGF9转录本，诱导M2极化并赋予顺铂耐药性。将顺铂与反义寡核苷酸（ASO）——一种设计用于结合并抑制circITGB6的短合成链——联合使用，在实验模型中显著抑制了肿瘤生长并提高了生存率。
策略6：纠正肿瘤环境的信号
第六种方法认识到，肿瘤环境本身发送着使巨噬细胞功能紊乱的信号。缺氧（低氧）是实体瘤的特征之一，深刻影响着卵巢癌的进展。在腹水中，外泌体miR-940被转移至巨噬细胞，将其重编程为促进卵巢癌细胞增殖和迁移的M2表型。因此，miR-940通过TAM极化发挥促肿瘤调节因子的作用。
与此同时，缺氧应激会提高卵巢癌来源外泌体中几种其他微RNA的水平——包括miR-21-3p、miR-125b-5p和miR-181d-5p。当巨噬细胞通过HIF-1α和HIF-2α（低氧反应的主要调节因子）介导的机制摄取这些囊泡时，它们会 adopt 类似TAM的表型，进一步增强肿瘤生长和转移潜能。
抑制miR-223可部分减轻由TAM来源外泌体诱导的化疗耐药。这表明其他外泌体货物——包括蛋白质和其他微RNA——也促进了耐药性。其中，miR-223/PTEN/PI3K/AKT轴已被确定为卵巢癌细胞化疗耐药的主要驱动因素，突显了外泌体作为恢复化疗敏感性的潜在治疗靶点。
其他微RNA调控网络也在被绘制中。最新发现显示，circ-BNC2通过miR-223-3p/FBXW7轴抑制卵巢癌进展。FBXW7是一种公认的肿瘤抑制因子。在口腔鳞状细胞癌中，FBXW7通过PI3K/AKT信号通路抑制EMT；在结直肠癌中，它通过Notch和Akt/mTOR通路调节增殖和细胞凋亡。在卵巢癌中，FBXW7表达降低，且与miR-223-3p呈负相关，而与circ-BNC2呈正相关。功能上，FBXW7抑制侵袭和迁移。类似的调控轴circ-BNC4/miR-223-3p/LARP3也被发现，具有相似的临床意义。
临床意义：这对患者意味着什么
这些发现对患者至关重要，因为它们为一种亟需新治疗方案的癌症指明了方向。卵巢癌的免疫抑制肿瘤环境促进了免疫逃逸、转移和化疗耐药，而M2型极化的TAMs处于这三个问题的中心。
本综述中描述的治疗策略可分为五大类：
- 清除：利用CAR T细胞或抗体药物偶联物消除TAMs（靶向FRβ）或直接杀死肿瘤细胞（靶向FRα，如已获批的药物mirvetuximab soravtansine）
- 招募阻断：通过靶向趋化蛋白如periostin（POSTN），阻止巨噬细胞进入肿瘤
- 吞噬作用恢复：阻断CD47–SIRPα“别吃我”信号，使巨噬细胞能够重新 engulf 肿瘤细胞——相关方法包括magrolimab（Hu5F9-G4）、TTI-621、evorpacept（ALX148）和ligufalimab（AK117）
- 重编程：利用BET抑制剂或M1来源的细胞外囊泡，将M2型巨噬细胞转化回抗癌的M1型
- 极化抑制：中断产生和维持M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的信号（CTHRC1、外泌体microRNA如miR-223和miR-940）
对于铂耐药卵巢癌患者——这是一种尤为棘手的状况——mirvetuximab soravtansine的获批代表了一项切实的进展，提供了一种靶向治疗选择，其毒性可能低于标准化疗，同时仍能产生有意义的肿瘤缓解。
然而，作者提醒，大多数针对TAMs的疗法仍处于早期临床试验阶段，缺乏确切的临床验证。脱靶毒性——即疗法作用于体内其他相似细胞所导致的副作用——仍然是一个真正的担忧，此外，由于肿瘤的异质性和免疫环境的差异，并非所有患者的反应都会相同，这也是一个挑战。
当前研究的局限性
作者指出了实验室前景与临床现实之间的几个转化障碍：
- TAMs的异质性：肿瘤相关巨噬细胞并非单一的均一细胞类型。简单的M1/M2分类无法捕捉单细胞分析所揭示的真正多样性。
- 缺乏特异性标志物：科学家缺乏能够唯一识别人类促肿瘤TAM亚群的可信标志物，这使得精准靶向它们变得困难。
- 对人类巨噬细胞起源的理解不完整：虽然小鼠研究已经仔细追踪了巨噬细胞的发育过程，但人类组织驻留巨噬细胞缺乏明确的谱系标志物，导致其起源和作用尚未得到充分表征。
- 潜在的脱靶毒性：清除或重编程巨噬细胞可能会产生意外后果，因为巨噬细胞在全身执行着重要的免疫功能。
- 证据处于早期阶段：大多数针对TAMs的疗法仍处于I期或II期临床试验中，某些方法（如靶向POSTN）甚至尚未进入临床测试。
- 大量证据来自临床前研究：许多机制性发现——例如外泌体miR-223在化疗耐药中的作用——来源于细胞培养和小鼠模型，这些并不总能准确预测人类的反应。
未来建议
为了弥补这些差距，作者推荐了一个明确的研究议程。未来的研究应采用单细胞和空间转录组学技术——这些技术能够揭示单个细胞中哪些基因处于活跃状态以及这些细胞在肿瘤中的位置——以精确定义TAM亚群。
他们还呼吁开发人源化模型（经过工程改造以携带人类免疫细胞或组织的动物模型），以更忠实地重现人类肿瘤环境。这将提高临床前成功转化为临床获益的机会。
合理的联合疗法也将至关重要。由于TAMs与免疫系统的许多其他成分相互作用，将针对TAMs的制剂与检查点抑制剂、化疗或PARP抑制剂联合使用可能会产生协同效应。例如，BET抑制剂可抑制肿瘤细胞和TAMs上的PD-L1，可能使肿瘤对PD-1/PD-L1检查点阻断疗法产生更好的反应。
最后，生物标志物指导的临床试验对于优化患者选择和疗效至关重要。正如mirvetuximab soravtansine专门获批用于FRα高表达的患者一样，未来的TAM靶向疗法可能也需要伴随生物标志物来识别哪些患者最有可能受益。
总之，作者总结认为，深入理解TAM的可塑性和细胞间网络机制，将是推动卵巢癌中TAM靶向干预措施向临床转化关键。对于患者而言，这一研究议程带来了希望：目前帮助肿瘤的免疫细胞，未来有一天可能转化为对抗肿瘤的得力盟友。
常见问题
什么是肿瘤相关巨噬细胞，为什么它们在卵巢癌中很重要？
肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是卵巢癌中最丰富的免疫细胞群体。在这种癌症中，它们主要处于促进肿瘤生长、侵袭、血管生成、免疫逃逸和扩散的免疫抑制M2状态。由于它们处于这些问题的中心，因此成为新疗法的关键靶点。
肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）如何使卵巢癌对化疗产生耐药性？
M2型极化的TAMs与药物耐药性有关。在一项研究中，将卵巢癌细胞与巨噬细胞共培养后，以剂量依赖的方式降低了卡铂（carboplatin）的敏感性，同时表型向M2样转变。在实验室和动物实验中，TAMs还可释放携带miR-223的外泌体，通过PTEN–PI3K/AKT通路赋予化疗耐药性。
mirvetuximab soravtansine是什么？谁可以使用它？
Mirvetuximab soravtansine（MIRV）是一种靶向叶酸受体α（FRα）的抗体药物偶联物，该受体在卵巢肿瘤细胞上过度表达。它已获批用于接受过一到三个既往治疗方案后、FRα阳性的铂耐药上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。在III期临床试验中，与标准化疗相比，MIRV引起的严重副作用更少，剂量减少的情况也更少。
如果试验报告了客观缓解率（ORR），这意味着什么？
客观缓解率（ORR）是指肿瘤缩小或消失的患者比例。在II期SORAYA试验中，MIRV单药治疗在FRα高表达、铂耐药的疾病患者中产生了较高的ORR和持久的缓解效果，且与既往治疗方案无关。它是衡量肿瘤缩小的指标，而非患者生存时间的指标。
针对TAMs的治疗现在可用吗？还是仅在临床试验中？
大多数针对TAMs的疗法仍处于早期阶段试验中，缺乏确切的临床验证。某些方法（如靶向periostin (POSTN)）甚至尚未进入临床测试阶段。Mirvetuximab soravtansine靶向的是肿瘤细胞上的FRα而非TAMs，已获批用于特定的铂耐药人群。
这些新方法存在哪些风险或副作用？
靶点相关毒性是一个真实存在的担忧，因为清除或重编程巨噬细胞可能会影响体内其他执行重要免疫功能的类似细胞。在一项小鼠研究中，FRβ CAR-T治疗导致了短暂的体重减轻。CD47阻断药物可能损害血细胞，因此evorpacept和ligufalimab等药物被设计为可避免这种情况。
为什么研究人员说M1/M2巨噬细胞分类过于简单？
单细胞分析显示，巨噬细胞存在于一个功能连续体上，而非两个截然分开的类别。在卵巢癌腹水中，表达CD163或CD206的TAMs（通常被认为是M2标志物）可表现出M1样、激活T细胞的特性。科学家也缺乏能唯一鉴定人类促肿瘤TAM亚群的可靠标志物，这使得精准靶向变得困难。
我患有铂耐药卵巢癌——何时应该就治疗方案寻求第二诊疗意见？
当基于铂类的化疗停止有效时，值得考虑寻求第二诊疗意见，因为耐药性是一个核心挑战，且治疗格局仍在不断演变。大多数针对肿瘤相关巨噬细胞的疗法仍处于早期阶段试验中，缺乏确切的验证，且疗效因每个肿瘤的免疫环境而异。Mirvetuximab soravtansine获批用于FRα阳性、铂耐药疾病，表明生物标志物检测可以开启靶向选择，这些选择可能比标准化疗毒性更低。独立审查有助于澄清此类选择或临床试验是否适合您的情况。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。
来源信息
Original article title: Advance in therapies targeting tumor-associated macrophages in ovarian cancer.
Original authors: Man Li, Yue Ma, Tinggeng Dai, Yongxin Wang, and Ying Yue (Department of Gynecological Oncology, The First Hospital of Jilin University, Changchun, China; reviewed by Lilong Zhang, Renmin Hospital of Wuhan University, and Yunfei Liu, Central South University, China)
Journal: Frontiers in Immunology, Volume 16, Article 1677839
Publication details: Received 01 August 2025; Accepted 01 September 2025; Published 11 September 2025
DOI: 10.3389/fimmu.2025.1677839
Copyright: © 2025 Li, Ma, Dai, Wang and Yue. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY).
Funding: The authors declared that no competing financial interests or commercial relationships influenced the research. No generative AI was used in the creation of the original manuscript.
注：这篇面向患者的文章基于同行评审的研究。文中包含了临床试验标识符（NCT编号），以帮助感兴趣的读者查找正在进行的研究。请务必与合格的肿瘤科医生讨论治疗方案。
