Retourner les cellules immunitaires du corps contre le cancer de l'ovaire : nouvelles approches pour cibler les macrophages associés aux tumeurs

Table des matières

• Points clés
• Pourquoi cette recherche est importante
• D'où viennent les macrophages associés aux tumeurs ?
• Comment les MAT favorisent la dissémination du cancer de l'ovaire
• Comment les MAT provoquent une résistance à la chimiothérapie
• Stratégie 1 : Déplétion des MAT
• Stratégie 2 : Blocage du recrutement des MAT
• Stratégie 3 : Restauration du signal « mangez-moi » (phagocytose)
• Stratégie 4 : Conversion des macrophages M2 en M1
• Stratégie 5 : Prévention de la polarisation M2
• Stratégie 6 : Correction des signaux du microenvironnement tumoral
• Implications cliniques : ce que cela signifie pour les patients
• Limites de la recherche actuelle
• Recommandations pour l'avenir
• Questions fréquemment posées
• Informations sur la source

Points clés

• Dans le cancer de l'ovaire, les macrophages associés aux tumeurs sont les cellules immunitaires les plus abondantes et existent principalement dans un état immunosuppresseur M2 qui favorise la croissance, la dissémination et la résistance aux médicaments.
• Le mirvetuximab soravtansine, ciblant le FRα sur les cellules tumorales, est approuvé pour le cancer de l'ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine primitif positif au FRα, résistant au platine, après une à trois lignes de traitement antérieures.
• La plupart des stratégies ciblant les macrophages associés aux tumeurs — déplétion, blocage du recrutement, restauration de la phagocytose, reprogrammation et inhibition de la polarisation — restent à des phases précoces d'essais cliniques sans validation clinique définitive.
• La toxicité sur la cible est une préoccupation car les macrophages remplissent également des fonctions immunitaires essentielles ailleurs dans le corps, et tous les patients ne répondent pas de manière identique compte tenu de l'hétérogénéité tumorale.
• Les auteurs recommandent la transcriptomique à cellule unique et spatiale, des modèles humanisés, des thérapies combinatoires rationnelles et des essais guidés par des biomarqueurs pour faire avancer les traitements ciblant les macrophages associés aux tumeurs vers une utilisation clinique.

Pourquoi cette recherche est importante

Le cancer de l'ovaire est la malignité gynécologique la plus létale dans le monde. Son comportement agressif est façonné par le microenvironnement tumoral (MET) — l'écosystème dynamique entourant la tumeur. Cet écosystème contient non seulement des cellules malignes, mais aussi des cellules graisseuses, des vaisseaux sanguins, des fibroblastes du tissu conjonctif, des lymphocytes immunitaires, des cellules dendritiques et des fibroblastes associés au cancer.

Grâce à une communication constante bidirectionnelle avec ces composants cellulaires et non cellulaires, les cellules tumorales agissent comme des entités adaptatives. Elles intègrent des signaux provenant des systèmes immunitaire, endocrinien et nerveux pour construire un microenvironnement auto-entretenant qui favorise la formation du cancer, les métastases et la résistance au traitement.

Le microenvironnement du cancer de l'ovaire est notablement immunosuppresseur, ce qui signifie qu'il supprime activement la capacité du système immunitaire à attaquer la tumeur. Parmi toutes les cellules immunitaires infiltrant le cancer de l'ovaire, les macrophages constituent la population la plus abondante. Ces cellules contribuent à plusieurs caractéristiques distinctives de la malignité, notamment en aidant les cellules tumorales à pénétrer dans le flux sanguin et en supprimant l'immunité antitumorale.

Les fibroblastes jouent également un rôle critique, soutenant la migration des cellules tumorales depuis le site primaire, facilitant la dissémination systémique et guidant les cellules vasculaires lors de l'angiogenèse tumorale (formation de nouveaux vaisseaux sanguins).

Le message clé : Les macrophages associés aux tumeurs sont des médiateurs centraux de la communication croisée entre les cellules tumorales et le microenvironnement. Dans le cancer de l'ovaire, les macrophages associés aux tumeurs existent principalement dans un état « M2 » immunosuppresseur qui favorise la croissance tumorale, l'invasion, la formation de vaisseaux sanguins, l'évasion immunitaire et la capacité à se disséminer. Pour ces raisons, les macrophages associés aux tumeurs sont devenus une cible thérapeutique clé.

D'où viennent les macrophages associés aux tumeurs ?

Les scientifiques croyaient autrefois que les macrophages provenaient exclusivement de monocytes circulants (un type de globule blanc produit dans la moelle osseuse). Des études de traçage des lignées ont remis en question cette vision. Elles révèlent que bien que de nombreux macrophages proviennent effectivement de progéniteurs de la moelle osseuse et de la rate, une proportion considérable est établie lors du développement embryonnaire et persiste en tant que macrophages résidents des tissus auto-renouvelants (TRM).

Pendant le développement, les macrophages dérivés du sac vitellin et du foie fœtal colonisent les tissus périphériques. Ils sont ensuite rejoints par des monocytes dérivés de la moelle osseuse en réponse à une lésion, une infection ou une inflammation.

Ces connaissances ont remodelé le paradigme traditionnel de polarisation M1/M2. Par exemple, les macrophages associés aux tumeurs exprimant CD163 ou CD206 — des marqueurs généralement associés au phénotype M2 favorisant la tumeur — peuvent en réalité présenter des propriétés de type M1, activatrices des lymphocytes T, dans les cancers gastro-intestinaux et l'ascite ovarienne (accumulation de liquide dans l'abdomen). Cela signifie que la dichotomie simple M1/M2 simplifie à l'excès le véritable continuum fonctionnel des macrophages dans l'environnement tumoral.

Des analyses à haute dimension, y compris le séquençage de l'ARN à cellule unique (une technique qui lit l'activité génétique de cellules individuelles), ont révélé une hétérogénéité remarquable qui va au-delà des classifications classiques. Dans les tumeurs, la plupart des macrophages associés aux tumeurs présentent des caractéristiques de type M2, tandis qu'une minorité affiche des traits de type M1 qui peuvent contribuer à l'initiation tumorale, à la formation de vaisseaux sanguins et aux métastases.

Les macrophages résidents humains manquent de marqueurs de lignée définitifs, donc leurs origines développementales et leurs rôles spécialisés restent mal caractérisés. Les auteurs soulignent un besoin urgent de clarifier l'hétérogénéité des macrophages et la diversité des lignées dans les tumeurs humaines pour faire progresser l'immunothérapie de précision.

Comment les macrophages associés aux tumeurs aident-ils à la dissémination du cancer de l'ovaire ?

Les macrophages associés aux tumeurs sont la population de cellules immunitaires prédominante dans l'environnement tumoral ovarien et des moteurs critiques de la progression tumorale et de la dissémination métastatique. Ils aident les cellules tumorales à proliférer, à envahir et à établir des métastases péritonéales (tumeurs secondaires dans la cavité abdominale) — des processus étroitement liés à l'ascite maligne.

Dans le liquide ascitique, les cellules tumorales s'agrègent fréquemment en sphéroïdes multicellulaires (amas) qui adhèrent au mésothélium péritonéal (la membrane tapissant l'abdomen), initiant des lésions secondaires. Dans une étude mise en avant par les auteurs, des cellules de cancer de l'ovaire hautement métastatiques injectées chez la souris ont produit une dissémination péritonéale persistante, tandis que des lignées cellulaires non métastatiques n'ont pas réussi à se disséminer.

Qu’est-ce qui explique cette différence ? Sur le plan mécanistique, la signalisation de la β-caténine, qui sous-tend la croissance tumorale et l’invasion, joue un rôle clé. Le silence de la β-caténine réduit les métastases omentales (propagation au tissu adipeux abdominal) et les nodules métastatiques. Ceci s’accompagne d’un épuisement des TAMs (macrophages associés aux tumeurs) CD68+ et CD163+ (deux marqueurs de macrophages immunosuppresseurs).

L’activation de la β-caténine dans les cellules tumorales augmente l’expression de facteurs de transcription favorisant l’EMT, tels que ZEB1 et Snail, ainsi que de chimiokines (attractants chimiques) incluant CCL2 et CCL3. Ces chimiokines recrutent des monocytes et les polarisent en TAMs de type M2.

Dans une boucle de rétroaction positive, ces TAMs recrutés sécrètent de fortes quantités de CCL2 et d’IL-6, qui agissent sur les cellules tumorales via les récepteurs CCR2 et IL-6R respectivement. La liaison de l’IL-6 active la voie JAK/STAT3, entraînant l’expression de gènes liés à l’EMT et augmentant la mobilité tumorale. Parallèlement, la signalisation CCL2–CCR2 stimule l’activité de NF-κB, qui agit en synergie avec la β-caténine pour renforcer les programmes de l’EMT.

En termes simples : La tumeur envoie des signaux pour recruter des macrophages ; ceux-ci répondent en renvoyant des signaux qui rendent la tumeur plus invasive, et ce cercle vicieux accélère la migration, l’invasion et les métastases.

Comment les TAMs provoquent une résistance à la chimiothérapie

Le traitement standard du cancer de l’ovaire consiste en une chirurgie cytoreductive suivie d’une chimiothérapie à base de platine (médicaments tels que le cisplatine et le carboplatine). Cependant, la résistance aux composés du platine — qu’elle soit présente dès le départ (intrinsèque) ou développée au fil du temps (acquise) — reste un défi central. Elle est souvent due à des clones de cellules tumorales résistantes préexistants ou à une pression sélective exercée par des traitements répétés.

Des preuves accumulées impliquent le microenvironnement tumoral comme un contributeur majeur aux rechutes et à la résistance aux médicaments. Les TAMs, en particulier, sont liés à la chimiorésistance. Bien que cela ait initialement été caractérisé dans le cancer du sein, la résistance pilotée par les TAMs est de plus en plus reconnue dans le cancer de l’ovaire. Il est notable que le sous-ensemble polarisé en M2 des TAMs est étroitement associé à la progression tumorale, à la fuite immunitaire et à la résistance aux médicaments.

Une étude a trouvé des niveaux sanguins élevés d’un ARN circulaire appelé circITGB6 chez les patients atteints de cancer de l’ovaire résistant au platine par rapport aux cas sensibles au platine. Cette constatation s’est accompagnée d’une expansion des macrophages M2, suggérant que la polarisation M2 pilotée par circITGB6 est un mécanisme de résistance. Dans une autre étude, la co-culture de cellules de cancer de l’ovaire avec des macrophages a réduit la sensibilité au carboplatine de manière dépendante de la dose, coïncidant avec un passage vers le phénotype de type M2.

Les macrophages communiquent avec les cellules tumorales par l’intermédiaire d’exosomes (de minuscules particules membranaires porteuses de messages, y compris du matériel génétique). Les cellules tumorales ovariennes hypoxiques (à faible teneur en oxygène) recrutent des macrophages et les polarisent en un phénotype de type TAM. Ces TAMs libèrent ensuite des exosomes contenant du miR-223, un microARN qui confère une chimiorésistance tant in vitro qu’in vivo via la voie PTEN–PI3K/AKT, une chaîne de signalisation de survie cellulaire bien connue.

Des preuves émergentes soutiennent le potentiel thérapeutique du blocage de la sécrétion d’exosomes pour contrer la chimiorésistance médiée par les TAMs. Par exemple, un inhibiteur pharmacologique appelé GW4869 bloque la sphingomyélinase neutre, une enzyme nécessaire à la production d’exosomes. Il a été démontré que le GW4869 réduit les niveaux de miR-223 exosomal, restaure l’expression de PTEN et améliore la sensibilité au cisplatine dans des cellules de cancer de l’ovaire co-cultivées avec des TAMs. Chez des souris vivantes, le GW4869 a atténué la croissance tumorale et amélioré l’efficacité de la chimiothérapie.

Stratégie 1 : Déplétion des TAMs

La première approche thérapeutique consiste à éliminer physiquement les TAMs de la tumeur. Ici, le récepteur du folate bêta (FRβ) est une cible prometteuse. Le FRβ est spécifiquement surexprimé sur les TAMs polarisés en M2 dans diverses malignités épithéliales, y compris le cancer de l’ovaire. Contrairement au récepteur du folate alpha (FRα), qui est principalement exprimé sur les cellules tumorales elles-mêmes, le FRβ se localise principalement sur les cellules immunitaires au sein du microenvironnement tumoral — en particulier les macrophages immunosuppresseurs.

Dans des modèles de souris syngéniques (souris dotées d’un système immunitaire intact portant des tumeurs issues du même fond génétique), des cellules T à récepteur d’antigène chimérique (CAR) — des cellules immunitaires modifiées pour reconnaître une cible spécifique — ont été conçues pour reconnaître le FRβ. Ces cellules CAR T ont éradiqué sélectivement les TAMs FRβ+. Cette approche a efficacement transformé le microenvironnement tumoral immunosuppresseur en un environnement pro-inflammatoire, améliorant l’influx de monocytes, recrutant des lymphocytes T CD8+ endogènes (les cellules « tueuses » du système immunitaire), retardant la progression tumorale et prolongeant la survie.

Rodriguez-Garcia et ses collègues ont démontré que ce traitement CAR-T ciblant FRβ a provoqué une perte de poids transitoire mais a réalisé une déplétion spécifique des TAMs FRβ+ et conféré un avantage significatif en matière de survie. Cela suggère que l’élimination des macrophages « nuisibles » peut libérer la propre réponse immunitaire du corps contre la tumeur.

En revanche, le FRα est surexprimé directement sur les cellules tumorales dans le cancer épithélial de l’ovaire. Ce schéma d’expression a permis le développement de conjugués anticorps-médicament (ADC) — une thérapie « à bombe intelligente » où un anticorps ciblant délivre un médicament toxique directement aux cellules cancéreuses.

Le mirvetuximab soravtansine (MIRV) est un ADC ciblant FRα avec une efficacité clinique démontrée dans le cancer épithélial de l’ovaire résistant au platine. Dans l’essai de phase II SORAYA, le MIRV a été évalué chez des patients atteints d’une maladie résistante au platine et à forte expression de FRα, qui avaient précédemment reçu du bevacizumab. Il est notable que 48 % (environ 1 sur 2) avaient reçu 3 lignes de thérapie ou plus, et que 13 % avaient précédemment pris des inhibiteurs de la PARP (une classe de médicaments ciblés).

La monothérapie par MIRV a produit un taux de réponse objective élevé (TRO, la proportion de patients dont les tumeurs ont régressé ou disparu) avec des réponses durables et un profil d’innocuité favorable, indépendamment des thérapies antérieures.

Par la suite, dans un essai de phase III, Moore et ses collègues ont comparé le MIRV à la chimiothérapie standard. Ils ont signalé des taux plus faibles d’événements indésirables de grade ≥3 (effets secondaires graves), moins de réductions de dose et moins d’arrêts de traitement avec le MIRV. Chez les patients présentant une forte expression du FRα, le MIRV a surpassé la chimiothérapie sur les critères d’évaluation secondaires, montrant un TRO plus élevé, de meilleures réponses CA125 (le CA125 est un marqueur sanguin utilisé pour suivre le cancer de l’ovaire) et des résultats rapportés par les patients améliorés — bien que la survie sans progression n’ait pas différé significativement entre les groupes.

Le MIRV est désormais approuvé pour les cancers épithéliaux de l’ovaire, de la trompe de Fallope ou primitivement péritonéaux positifs au FRα et résistants au platine, après une à trois lignes de traitement antérieures. Le domaine des ADC s’étend rapidement, avec plus de 20 essais en cours dans les malignités gynécologiques, y compris un essai de phase III (NCT04296890) du MIRV dans le cancer de l’ovaire résistant au platine à forte expression de FRα.

Stratégie 2 : Blocage du recrutement des TAMs

Au lieu de tuer les TAM après leur arrivée, une deuxième stratégie vise à les empêcher d'entrer dans la tumeur dès le départ. Un acteur clé ici est le periostine (POSTN), une protéine matricielle sécrétée (une protéine qui aide à organiser l'échafaudage structurel autour des cellules).

Le POSTN est impliqué dans la progression tumorale et un mauvais pronostic dans de nombreux cancers, y compris le cancer de l'ovaire. La surexpression du POSTN améliore la migration, la chimiorésistance et le recrutement des macrophages. Lorsque Tang et ses collègues ont silencé le POSTN à l'aide d'ARNsi (un outil qui silencie des gènes spécifiques) dans des cellules de cancer ovarien A2780, la capacité de ces cellules à attirer les macrophages a été nettement diminuée. De même, Zeng et ses collègues ont montré que la suppression du POSTN inhibait la migration des macrophages, tandis que l'ajout de POSTN restaurait l'invasion des monocytes.

Le POSTN attire fortement les macrophages et favorise la polarisation M2, ce qui en fait à la fois un biomarqueur pronostique et une cible thérapeutique. Lin et ses collègues ont rapporté que l'enrichissement du POSTN dans le cancer ovarien invasif est corrélé à une migration, une invasion et des métastases accrues, tandis que la suppression du POSTN a réduit la croissance tumorale chez les animaux vivants.

Mécanistiquement, le POSTN active la signalisation intégrine–FAK/NF-κB, qui induit des cytokines inflammatoires (MIP-1β, MCP-1, TNF-α, RANTES), améliorant ainsi la chimiotaxie des monocytes (attraction) et la polarisation M2. Fait notable, les métastases issues de cellules de cancer ovarien SKOV3 surexprimant le POSTN étaient enrichies en fibroblastes associés au cancer (CAFs). Une protéine appelée DDR2 sur les CAF régule le POSTN via ITGB1 pour activer les voies PI3K/AKT et Src. De plus, un ARN long non codant appelé LINC00520 augmente l'expression du POSTN en « épongeant » le miR-577, déclenchant l'activation de ILK/Akt/mTOR. Bloquer cela par la suppression du POSTN ou par l'inhibiteur ILK/Akt/mTOR OSU-T315 annule ces effets.

De manière intéressante, le POSTN a également des effets en dehors du cancer — la déficience en POSTN aggrave la maladie hépatique associée à l'alcool chez la souris, tandis que la restauration du POSTN hépatique est protectrice. Malgré son rôle central dans le cancer de l'ovaire, les auteurs soulignent que aucune étude clinique n'a encore ciblé directement le POSTN.

Stratégie 3 : Restaurer le signal « Mangez-moi » (Phagocytose)

Les macrophages sont naturellement équipés pour engloutir et détruire les cellules anormales — un processus appelé phagocytose. Mais les cellules tumorales exploitent un signal « Ne me mange pas » pour éviter ce sort. Ce signal provient du CD47, une glycoprotéine largement exprimée sur les cellules tumorales, qui transmet son message en interagissant avec la protéine de régulation du signal alpha (SIRPα) sur les macrophages.

Bloquer l'interaction CD47–SIRPα restaure l'activité phagocytaire des macrophages et s'est imposée comme une stratégie clé d'immunothérapie. Les candidats thérapeutiques incluent des anticorps monoclonaux anti-CD47 (protéines fabriquées en laboratoire qui se lient à une cible spécifique) tels que Hu5F9-G4 et CC-90002, ainsi que des protéines de fusion SIRPα–Fc telles que TTI-621 et ALX148.

Dans un essai de phase Ib (NCT02953782), Hu5F9-G4 combiné à la cetuximab (un anticorps ciblant le récepteur EGFR) a produit des réponses encourageantes dans les tumeurs solides avancées, y compris le cancer ovarien à un stade avancé. Dans le syndrome de Sézary (un type rare de lymphome cutané T-cellulaire), l'expression du CD47 est augmentée par la molécule de signalisation immunitaire interleukine 4 (IL-4). Le blocage de CD47–SIRPα avec le récepteur leurre TTI-621 a amélioré la phagocytose des macrophages et réduit la charge tumorale. Un essai de phase I rapporté par Ansell et ses collègues a confirmé l'innocuité et les réponses cliniques de la monothérapie TTI-621 dans divers cancers du sang, y compris les lymphomes B et T-cellulaires.

Mécanistiquement, TTI-621 fait plus que d'améliorer la fonction des macrophages. Il augmente également la cytotoxicité des lymphocytes T CD8+ et favorise la polarisation M1 lorsqu'il est combiné à une thérapie anti-PD-L1 (inhibiteurs de points de contrôle qui retirent les freins des cellules immunitaires), supprimant efficacement la croissance du lymphome dans des expériences de laboratoire.

Au-delà de l'amélioration de la phagocytose, ALX148 active les cellules dendritiques (cellules immunitaires qui présentent des antigènes aux lymphocytes T) et reprogramme les TAM vers un phénotype inflammatoire, stimulant l'immunité antitumorale innée. L'evorpacept (également connu sous le nom d'ALX78) est une protéine de fusion de nouvelle génération composée d'un domaine D1 de SIRPα modifié lié à un fragment Fc IgG1 humain inactif. Fait notable, il a environ la moitié du poids moléculaire d'un anticorps conventionnel, ce qui pourrait améliorer la pénétration tumorale.

Lakhani et ses collègues ont démontré que l'evorpacept est hématologiquement sûr (n'endommage pas les cellules sanguines, une préoccupation courante avec les bloqueurs de CD47 car les globules rouges portent également du CD47). Dans des modèles précliniques, il a synergisé avec les anticorps anti–PD-1/PD-L1 pour améliorer la phagocytose, la polarisation pro-inflammatoire, l'activation des cellules dendritiques et les réponses immunitaires cytotoxiques. Une étude de phase II (NCT05467670) teste actuellement l'ALX148 en combinaison avec la doxorubicine liposomale (une forme de chimiothérapie) et le pembrolizumab (un inhibiteur de point de contrôle PD-1) dans le cancer ovarien résistant au platine.

Un nouvel agent appelé ligufalimab (AK117), un anticorps humanisé IgG4 anti-CD47, se lie au CD47 avec une haute affinité tout en évitant l'hémagglutination (agglomération des globules rouges) — un avantage de sécurité important.

Stratégie 4 : Convertir les macrophages M2 en M1

Plutôt que d'éliminer les TAM, une quatrième stratégie tente de convertir les macrophages M2 promoteurs de tumeurs en type M1 antitumoral. Un outil prometteur est une classe de médicaments appelés inhibiteurs du domaine bromodomaine et du domaine extraterminal (inhibiteurs BET, ou BETi). Ces médicaments régulent la transcription épigénétique — c'est-à-dire qu'ils contrôlent quels gènes sont activés ou désactivés sans modifier la séquence d'ADN elle-même.

Dans le cancer de l'ovaire, Wilson et ses collègues ont rapporté que l'inhibiteur BET INCB054329 altère la recombinaison homologue (un processus de réparation de l'ADN) et augmente l'efficacité des inhibiteurs de la poly(ADP-ribose) polymérase (inhibiteurs PARP). Les inhibiteurs PARP sont une thérapie ciblée importante pour le cancer de l'ovaire, mais leur bénéfice clinique est limité par la résistance et la toxicité, donc les combiner avec des inhibiteurs BET pourrait aider.

De nouvelles plateformes d'administration sont également explorées. Dans des modèles de cancer ovarien et du sein, Juan et ses collègues ont montré que des nanovecteurs chargés de JQ1 (de minuscules particules de délivrance de médicaments) ont amélioré les effets antiprolifératifs et synergisé avec l'olaparib (un inhibiteur PARP). Villar-Prados et ses collègues ont démontré que l'inhibition BET supprime la signalisation Notch3 (une voie impliquée dans la croissance cellulaire) et réduit la croissance tumorale à son emplacement naturel dans le corps.

Un inhibiteur BET, ZEN-3694, est actuellement en évaluation clinique dans des régimes combinés pour les tumeurs solides, y compris le cancer ovarien récurrent, au cours de plusieurs essais (NCT05422794, NCT05327010, NCT03901469, NCT04986423, NCT04471974, NCT05071937).

Au-delà des effets antitumoraux directs, des preuves récentes montrent que les inhibiteurs BET modulent également l'environnement immunitaire tumoral en reprogrammant les TAM. L'inhibition BET diminue l'expression des facteurs de transcription polarisants M2 tels que IRF4 et STAT6, tout en augmentant simultanément l'expression génique pro-inflammatoire dépendante de NF-κB. Cela favorise un changement phénotypique des macrophages M2 immunosuppresseurs vers des macrophages M1 antitumoraux. Le reprogrammation entraîne une sécrétion accrue de cytokines comme l'IL-12 et le TNF-α, une présentation antigénique améliorée (exposition de morceaux de tumeur aux cellules immunitaires pour attaque) et un recrutement amélioré des lymphocytes T cytotoxiques.

Dans des modèles de cancer du sein et de l'ovaire, le traitement par JQ1 a réduit l'infiltration des macrophages et augmenté l'expression de MHC II et iNOS dans les macrophages — deux marqueurs de la polarisation M1. Cela favorise un environnement tumoral « inflammé » propice à l'élimination tumorale médiée par l'immunité. De plus, le remodelage épigénétique médié par les inhibiteurs BET supprime les molécules de points de contrôle immunitaires tels que PD-L1 sur les cellules tumorales et les TAM, potentiellement en améliorant l'efficacité des thérapies par inhibiteurs de points de contrôle.

L'effet dual est remarquable : les inhibiteurs de BET agissent à la fois comme des agents anticancéreux directs et comme immunomodulateurs, ciblant simultanément la tumeur et remodelant l'environnement immunitaire.

Parallèlement, les chercheurs explorent les vésicules extracellulaires dérivées de macrophages M1 (M1 MEV) — de minuscules particules libérées par les macrophages M1 qui transportent des messages de reprogrammation. Schweer et ses collègues ont démontré que les M1 MEV humains induisent robustement une repolarisation de M2 vers M1, tant dans des macrophages isolés qu'en coculture avec des cellules de cancer de l'ovaire. Ils peuvent même cibler des xénogreffes tumorales (tumeurs humaines cultivées chez la souris), bien que leur traduction clinique reste à prouver.

Stratégie 5 : Prévenir la polarisation M2

Une cinquième stratégie attaque le processus qui crée initialement les TAM de type M2. Les TAM polarisés en M2, en tant que composants immunitaires dominants de l'environnement tumoral, favorisent de manière critique la migration, l'invasion, l'évasion immunitaire et la résistance au traitement dans le cancer de l'ovaire.

Une molécule clé ici est CTHRC1 (collagen triple helix repeat containing 1). Dans le cancer épithélial de l'ovaire, la surexpression de CTHRC1 favorise l'EMT, améliorant l'invasion tumorale et les métastases. Ce même mécanisme est impliqué dans les cancers du poumon, digestif, du sein et du pancréas. Les cellules de cancer de l'ovaire sécrètent du CTHRC1, qui active la signalisation STAT6 dans les TAM, induisant leur polarisation M2. Ces TAM de type M2 stimulent ensuite davantage la migration et l'invasion tumorales, formant une boucle de rétroaction positive.

Le silence de CTHRC1 abolit la polarisation M2 médiée par STAT6, supprime les métastases et retarde la progression de la maladie, mettant en évidence CTHRC1 comme une cible thérapeutique potentielle.

Un autre acteur est miR-30b-3p, un microARN qui est sous-régulé dans les cellules R3 du cancer de l'ovaire. Lorsqu'il est surexprimé, il supprime la prolifération, favorise l'apoptose (mort cellulaire programmée), ralentit la progression du cycle cellulaire et inhibe la migration et l'invasion. Il cible directement CTHRC1, le liant à l'EMT. Cela suggère que miR-30b-3p pourrait servir à la fois de biomarqueur et de candidat thérapeutique.

Les ARN circulaires (circARN) ajoutent une autre couche de régulation. CircITGB6 interagit avec deux partenaires, IGF2BP2 et l'ARNm FGF9, pour stabiliser les transcrits de FGF9, induire la polarisation M2 et conférer une résistance au cisplatine. L'association du cisplatine avec un oligonucléotide antisens (ASO) — un court brin synthétique conçu pour se lier et désactiver circITGB6 — a considérablement supprimé la croissance tumorale et amélioré la survie dans des modèles expérimentaux.

Stratégie 6 : Corriger les signaux de l'environnement tumoral

La sixième approche reconnaît que l'environnement tumoral lui-même envoie les signaux qui corrompent les macrophages. L'hypoxie (faible oxygénation), une caractéristique des tumeurs solides, façonne profondément la progression du cancer de l'ovaire. Dans le liquide d'ascite, le miR-940 exosomal est transféré aux macrophages, les reprogrammant vers un phénotype M2 qui favorise la prolifération et la migration des cellules de cancer de l'ovaire. Ainsi, miR-940 fonctionne comme un régulateur favorisant la tumeur par la polarisation des TAM.

Parallèlement, le stress hypoxique élève les niveaux de plusieurs autres microARN — miR-21-3p, miR-125b-5p et miR-181d-5p — dans les exosomes dérivés du cancer de l'ovaire. Lorsque les macrophages internalisent ces vésicules (via des mécanismes médiés par HIF-1α et HIF-2α, les régulateurs maîtres de la réponse au manque d'oxygène), ils adoptent des phénotypes de type TAM qui renforcent davantage la croissance tumorale et le potentiel métastatique.

L'inhibition de miR-223 atténue partiellement la chimiorésistance induite par les exosomes dérivés des TAM. Cela indique que d'autres cargaisons exosomales — y compris des protéines et d'autres microARN — contribuent également à la résistance aux médicaments. Parmi celles-ci, l'axe miR-223/PTEN/PI3K/AKT a été identifié comme un moteur majeur de la chimiorésistance dans les cellules de cancer de l'ovaire, soulignant les exosomes comme des cibles thérapeutiques potentielles pour restaurer la chimiosensibilité.

D'autres circuits d'ARN micro sont également cartographiés. Des résultats récents montrent que circ-BNC2 inhibe la progression du cancer de l'ovaire via l'axe miR-223-3p/FBXW7. FBXW7 est un suppresseur de tumeur reconnu. Dans le carcinome épidermoïde de la cavité buccale, FBXW7 inhibe l'EMT par la signalisation PI3K/AKT ; dans le cancer colorectal, il régule la prolifération et l'apoptose via les voies Notch et Akt/mTOR. Dans le cancer de l'ovaire, l'expression de FBXW7 est réduite et inversement associée à miR-223-3p, tout en étant positivement corrélée avec circ-BNC2. Fonctionnellement, FBXW7 supprime l'invasion et la migration. Un axe de régulation similaire, circ-BNC4/miR-223-3p/LARP3, a été identifié avec des implications comparables.

Implications cliniques : Ce que cela signifie pour les patients

Ces résultats sont importants pour les patients car ils pointent vers de nouvelles options de traitement pour un cancer qui en a désespérément besoin. L'environnement tumoral immunosuppresseur du cancer de l'ovaire favorise l'évasion immunitaire, les métastases et la chimiorésistance, et les TAM polarisés en M2 se trouvent au centre de ces trois problèmes.

Les stratégies thérapeutiques décrites dans cette revue se divisent en cinq grandes catégories :

• Déplétion : Utilisation de cellules CAR T ou de conjugués anticorps-médicament pour éliminer les TAM (en ciblant FRβ) ou tuer directement les cellules tumorales (en ciblant FRα, comme avec le médicament approuvé mirvetuximab soravtansine)
• Blocage du recrutement : Empêcher les macrophages d'entrer dans la tumeur en ciblant des protéines attractives comme la périostine (POSTN)
• Restauration de la phagocytose : Bloquer le signal « ne me mange pas » CD47–SIRPα afin que les macrophages puissent à nouveau engloutir les cellules tumorales — les approches incluent magrolimab (Hu5F9-G4), TTI-621, evorpacept (ALX148) et ligufalimab (AK117)
• Reprogrammation : Conversion des macrophages M2 en type M1 combattant le cancer à l'aide d'inhibiteurs de BET ou de vésicules extracellulaires dérivées de M1
• Inhibition de la polarisation : Interruption des signaux (CTHRC1, microARN exosomiques tels que miR-223 et miR-940) qui créent et maintiennent les macrophages associés aux tumeurs de type M2

Pour les patients atteints d'un cancer de l'ovaire résistant au platine — une situation particulièrement difficile — l'approbation du mirvetuximab soravtansine représente une avancée concrète, offrant une option ciblée qui peut être moins toxique que la chimiothérapie standard tout en produisant des réponses tumorales significatives.

Les auteurs mettent toutefois en garde contre le fait que la plupart des thérapies ciblant les macrophages associés aux tumeurs sont encore au stade précoce des essais cliniques, sans validation clinique définitive. La toxicité sur cible — c'est-à-dire les effets secondaires causés par l'atteinte de cellules similaires ailleurs dans le corps — reste une préoccupation réelle, tout comme le défi posé par le fait que tous les patients ne répondront pas de manière identique compte tenu de l'hétérogénéité de leurs tumeurs et de leur environnement immunitaire.

Limites de la recherche actuelle

Les auteurs identifient plusieurs barrières translationnelles qui séparent les promesses du laboratoire de la réalité clinique :

• Hétérogénéité des macrophages associés aux tumeurs : Les macrophages associés aux tumeurs ne constituent pas un type cellulaire uniforme. La classification simple M1/M2 ne parvient pas à capturer la véritable diversité révélée par les analyses à cellule unique.
• Absence de marqueurs spécifiques : Les scientifiques manquent de marqueurs fiables permettant d'identifier uniquement les sous-populations de macrophages associés aux tumeurs pro-tumorales chez l'homme, ce qui rend difficile leur ciblage précis.
• Compréhension incomplète des origines des macrophages chez l'homme : Bien que les études sur la souris aient retracé avec soin le développement des macrophages, les macrophages résidents des tissus humains manquent de marqueurs de lignée définitifs, laissant leurs origines et leurs rôles insuffisamment caractérisés.
• Toxicité potentielle sur cible : Le déplétion ou la reprogrammation des macrophages peut avoir des conséquences imprévues, car les macrophages remplissent également des fonctions immunitaires essentielles dans tout le corps.
• Preuves au stade précoce : La plupart des thérapies ciblant les macrophages associés aux tumeurs en sont encore aux essais de phase I ou II, et certaines approches (comme le ciblage du POSTN) n'ont pas encore atteint les tests cliniques.
• Caractère préclinique d'une grande partie des preuves : De nombreuses découvertes mécanistiques — telles que le rôle du miR-223 exosomal dans la chimiorésistance — proviennent de cultures cellulaires et de modèles murins, qui ne prédisent pas toujours les réponses humaines.

Recommandations pour l'avenir

Pour combler ces lacunes, les auteurs recommandent un programme de recherche clair. Les études futures devraient utiliser la transcriptomique à cellule unique et spatiale — des techniques qui révèlent quels gènes sont actifs dans les cellules individuelles et où ces cellules sont localisées au sein de la tumeur — afin de définir avec précision les sous-populations de macrophages associés aux tumeurs.

Ils appellent également au développement de modèles humanisés (modèles animaux conçus pour porter des cellules ou des tissus immunitaires humains) qui reproduisent plus fidèlement l'environnement tumoral humain. Cela améliorerait les chances que les succès précliniques se traduisent par des bénéfices cliniques.

Des thérapies combinatoires rationnelles seront également essentielles. Étant donné que les macrophages associés aux tumeurs interagissent avec de nombreux autres composants du système immunitaire, l'association d'agents ciblant ces macrophages avec des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, une chimiothérapie ou des inhibiteurs de PARP pourrait produire des effets synergiques. Par exemple, les inhibiteurs de BET suppriment l'expression de PD-L1 à la fois sur les cellules tumorales et sur les macrophages associés aux tumeurs, potentiellement en préparant les tumeurs à mieux répondre au blocage des points de contrôle PD-1/PD-L1.

Enfin, des essais cliniques guidés par des biomarqueurs sont essentiels pour optimiser la sélection des patients et l'efficacité thérapeutique. Tout comme le mirvetuximab soravtansine a été approuvé spécifiquement pour les patients présentant une forte expression du FRα, les futures thérapies dirigées contre les macrophages associés aux tumeurs auront probablement besoin de biomarqueurs compagnons pour identifier quels patients sont les plus susceptibles d'en bénéficier.

En résumé, les auteurs concluent qu'une compréhension mécanistique plus approfondie de la plasticité des macrophages associés aux tumeurs et des réseaux intercellulaires sera clé pour faire avancer les interventions dirigées contre ces macrophages vers leur traduction clinique dans le cancer de l'ovaire. Pour les patients, ce programme de recherche offre l'espoir que les cellules immunitaires qui aident actuellement la tumeur pourraient un jour être converties en alliées puissantes contre celle-ci.

Questions fréquemment posées

Que sont les macrophages associés aux tumeurs et pourquoi sont-ils importants dans le cancer de l'ovaire ?

Les macrophages associés aux tumeurs (MAT) sont des cellules immunitaires qui constituent la population immunitaire la plus abondante dans le cancer épithélial de l'ovaire. Dans ce cancer, ils existent principalement dans un état immunosuppresseur de type M2 qui favorise la croissance tumorale, l'invasion, la formation de vaisseaux sanguins, l'évasion immunitaire et la dissémination. Parce qu'ils se trouvent au cœur de ces problèmes, ils constituent une cible clé pour les nouveaux traitements.

Comment les TAM rendent-ils le cancer de l'ovaire résistant à la chimiothérapie ?

Les TAM polarisés en M2 sont liés à la résistance aux médicaments. Dans une étude, la co-culture de cellules cancéreuses de l'ovaire avec des macrophages a réduit la sensibilité au carboplatine de manière dépendante de la dose, accompagnée d'un passage à un phénotype de type M2. Les TAM peuvent également libérer des exosomes portant le miR-223, qui confère une chimiorésistance via la voie PTEN–PI3K/AKT dans des expériences in vitro et sur des modèles animaux.

Qu'est-ce que le mirvetuximab soravtansine et qui peut le recevoir ?

Le mirvetuximab soravtansine (MIRV) est un conjugué anticorps-médicament ciblant le récepteur à l'acide folique alpha (FRα), qui est surexprimé sur les cellules tumorales ovariennes. Il est approuvé pour les cancers épithéliaux de l'ovaire, des trompes de Fallope ou primitivement péritonéaux, FRα-positifs et résistants au platine, après un à trois schémas thérapeutiques antérieurs. Dans un essai de phase III, il a entraîné moins d'effets secondaires graves et moins de réductions de dose que la chimiothérapie standard.

Que signifie si un essai rapporte un taux de réponse objective ?

Le taux de réponse objective (TRO) est la proportion de patients dont les tumeurs se sont réduites ou ont disparu. Dans l'essai de phase II SORAYA, le MIRV en monothérapie a produit un TRO élevé avec des réponses durables chez les patients atteints d'une maladie FRα-élevée et résistante au platine, indépendamment des thérapies antérieures. Il s'agit d'une mesure de la réduction tumorale, et non de la durée de vie des patients.

Les traitements ciblant les TAM sont-ils disponibles maintenant, ou uniquement dans le cadre d'essais ?

La plupart des thérapies ciblant les TAM en sont encore à des essais de phase précoce sans validation clinique définitive. Certaines approches, telles que le ciblage du périostine (POSTN), n'ont pas encore atteint les tests cliniques. Le mirvetuximab soravtansine, qui cible le FRα sur les cellules tumorales plutôt que les TAM, est approuvé pour un groupe spécifique de patients résistants au platine.

Quels risques ou effets secondaires sont liés à ces nouvelles approches ?

La toxicité sur la cible est une préoccupation réelle, car le déplétion ou la reprogrammation des macrophages peut affecter des cellules similaires ailleurs dans le corps qui remplissent des fonctions immunitaires essentielles. Dans une étude chez la souris, le traitement par CAR-T ciblant FRβ a provoqué une perte de poids transitoire. Les médicaments bloquant CD47 peuvent endommager les cellules sanguines, c'est pourquoi des agents tels que l'evorpacept et le ligufalimab ont été conçus pour éviter cela.

Pourquoi les chercheurs disent-ils que la classification M1/M2 des macrophages est trop simpliste ?

Les analyses à cellule unique montrent que les macrophages existent sur un continuum fonctionnel, et non dans deux catégories distinctes. Les TAM exprimant CD163 ou CD206, généralement considérés comme des marqueurs M2, peuvent présenter des propriétés de type M1, activatrices des lymphocytes T, dans l'ascite ovarienne. Les scientifiques manquent également de marqueurs fiables qui identifient exclusivement les sous-populations de TAM pro-tumorales chez l'homme, ce qui rend le ciblage précis difficile.

J'ai un cancer de l'ovaire résistant au platine — quand devrais-je chercher un deuxième avis sur mes options de traitement ?

Un deuxième avis mérite d'être envisagé lorsque la chimiothérapie à base de platine cesse de fonctionner, car la résistance est un défi central et le paysage thérapeutique évolue encore beaucoup. La plupart des thérapies ciblant les macrophages associés aux tumeurs restent dans des essais de phase précoce sans validation définitive, et la réponse varie selon l'environnement immunitaire de chaque tumeur. L'approbation du mirvetuximab soravtansine pour la maladie FRα-positif et résistante au platine montre que les tests biomarqueurs peuvent ouvrir des options ciblées qui peuvent être moins toxiques que la chimiothérapie standard. Un examen indépendant peut aider à clarifier si de telles options ou un essai clinique correspondent à votre situation. Diagnostic Detectives Network fournit des deuxièmes avis d'experts indépendants.

Informations sur la source

Original article title: Advance in therapies targeting tumor-associated macrophages in ovarian cancer.

Original authors: Man Li, Yue Ma, Tinggeng Dai, Yongxin Wang, and Ying Yue (Department of Gynecological Oncology, The First Hospital of Jilin University, Changchun, China; reviewed by Lilong Zhang, Renmin Hospital of Wuhan University, and Yunfei Liu, Central South University, China)

Journal: Frontiers in Immunology, Volume 16, Article 1677839

Publication details: Received 01 August 2025; Accepted 01 September 2025; Published 11 September 2025

DOI: 10.3389/fimmu.2025.1677839

Copyright: © 2025 Li, Ma, Dai, Wang and Yue. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY).

Funding: The authors declared that no competing financial interests or commercial relationships influenced the research. No generative AI was used in the creation of the original manuscript.

Note : Cet article destiné aux patients est basé sur des recherches évaluées par les pairs. Les identifiants d'essais cliniques (numéros NCT) sont inclus pour aider les lecteurs intéressés à localiser les études en cours. Discutez toujours des options de traitement avec un oncologue qualifié.