PRRT bei gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Tumoren (GEP-NETs): Ein Patientenleitfaden zu Behandlung und Sequenzierung

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Hintergrund: Was sind neuroendokrine Tumoren?
• Wie die PRRT funktioniert
• Durchführung dieser Übersicht
• Wichtige Erkenntnisse: Evidenz für die PRRT
• Lebensqualität und Symptomkontrolle
• Bildgebung vor und während der PRRT
• Sequenzierung der PRRT bei fortgeschrittenen GEP-NETs
• Besondere Herausforderungen und Sicherheitsaspekte
• Laufende klinische Studien
• Klinische Implikationen
• Einschränkungen
• Empfehlungen für Patienten
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• Die PRRT mit 177Lu-DOTATATE ist eine gezielte Strahlentherapie für fortgeschrittene, gut differenzierte gastroenteropankreatische neuroendokrine Tumoren, die Somatostatin-Rezeptoren exprimieren.
• In der NETTER-1-Studie betrug das mediane progressionsfreie Überleben 8,4 Monate bei Octreotid allein und war mit der PRRT nicht erreicht; der Unterschied im Gesamtüberleben war statistisch nicht signifikant, was wahrscheinlich auf Cross-over-Effekte zurückzuführen ist.
• In der NETTER-2-Studie verbesserte die Erstlinien-PRRT das mediane progressionsfreie Überleben auf 22,8 Monate im Vergleich zu 8,5 Monaten mit hochdosiertem Octreotid bei SSTR-positiven GEP-NETs vom Grad 2 und Grad 3.
• PRRT kann tumorbedingte Symptome kontrollieren und die Lebensqualität verbessern, kann jedoch Nierentoxizität, Unterdrückung der Blutbildung und selten eine hormonelle Krise verursachen; die Nierenfunktion und ein Hydronephros müssen vorab bewertet werden.
• Die Behandlung umfasst typischerweise vier Zyklen im Abstand von etwa 8 Wochen, mit Bildgebung 1–3 Monate nach Abschluss; ein scheinbares frühes Tumorwachstum kann eine Pseudo-Progression durch Entzündung sein und keine echte Progression.

Hintergrund: Was sind neuroendokrine Tumoren?

Neuroendokrine Neoplasien (NEN) sind eine hochgradig diverse Gruppe von Malignomen, die in verschiedenen Organen im gesamten Körper entstehen können. Ihr klinisches Verhalten variiert erheblich je nach Tumorgrad und ob sie Hormone sezernieren.

Die Inzidenz und Prävalenz von NEN steigt an. Gastroenteropankreatische neuroendokrine Neoplasien (GEP-NEN) machen etwa 70 % der Fälle aus. Sie sind nun die zweithäufigste gastrointestinalen Neoplasie nach Darmkrebs.

NEN umfassen differenzierte neuroendokrine Tumoren (WD-NET), gering differenzierte neuroendokrine Karzinome (NEC) und gemischte neuroendokrine-nicht-NEN. WD-NET werden weiter in drei Grade unterteilt, basierend auf dem Ki-67-Proliferationsindex (ein Maß dafür, wie schnell Tumorzellen sich teilen) und/oder der Mitoserate. Diese Grade sind Grad 1 (G1), Grad 2 (G2) und Grad 3 (G3).

Ein einzigartiges Merkmal von NEN ist ihre Expression von Somatostatin-Rezeptoren (SSTR) — Proteine auf der Zelloberfläche, die zu einer Familie von G-Protein-gekoppelten 7-Transmembran-Rezeptoren gehören. Die meisten differenzierten GEP-NET exprimieren diese Rezeptoren. Im Gegensatz dazu können hochgradige NET und NEC ihre SSTR-Expression verlieren, und dieser Verlust ist mit einer schlechteren Prognose verbunden.

Die membranöse Expression von SSTR wurde für theranostische (Therapie plus Diagnostik) Anwendungen genutzt. SSTR-Ziel-Radioliganden werden sowohl für die funktionelle Bildgebung als auch zur Behandlung eingesetzt. NEN werden häufig auch mit radiomarkierten DOTA-konjugierten Peptiden wie 68Ga-DOTATATE, 68Ga-DOTATOC oder 64Cu-DOTATATE mittels Positronen-Emissions-Tomographie/Komputertomographie (PET/CT) oder PET/Magnetresonanztomographie (MRT) abgebildet.

Fast 50 % der NET-Patienten haben zum Zeitpunkt der Diagnose eine metastasierte Erkrankung. Die Behandlung fortgeschrittener GEP-NET ist komplex, und nur begrenzte Studien etablieren die optimale Reihenfolge der Therapien. Ein multidisziplinärer Ansatz ist erforderlich.

Wichtige Faktoren bei der Erstellung eines Behandlungsplans sind:

• Tumorgrad
• Tumorlast (wie viel Erkrankung vorhanden ist)
• Tumorlokalisation
• Progressionsrate
• Symptome
• Komorbiditäten (andere Gesundheitszustände)

Zurzeit verfügbare systemische Therapieoptionen umfassen Somatostatin-Analoga (SSA), Capecitabin/Temozolid (orale Chemotherapie), Radioligandentherapie mit [177Lu]Lu-DOTA-TATE (177Lu-DOTATATE) für SSTR2-positive Tumoren, Everolimus und Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI).

Wie PRRT funktioniert

Die PRRT mit 177Lu-DOTATATE ist eine Form der SSTR-Zielgerichteten Radionuklidtherapie. Sie liefert zytotoxische (zellabtötende) Strahlung direkt an die Tumorzellen.

Die Behandlung verursacht strahleninduzierte DNA-Schäden und Zelltod durch die beta-strahlenden Eigenschaften von Lutetium-177. Da die Strahlung an ein Molekül gebunden ist, das an Somatostatin-Rezeptoren bindet, konzentriert sich die Strahlung im Tumorgewebe, während normale Organe weitgehend geschont werden.

Die Zulassung der PRRT in den Vereinigten Staaten im Jahr 2018 wurde maßgeblich durch die Veröffentlichung der NETTER-1-Studie vorangetrieben. Diese Studie war eine Phase-III-Studie, die 177Lu-DOTATATE plus Octreotid Langzeitfreisetzung (LAR) 30 mg einmal alle 4 Wochen mit hochdosiertem Octreotid LAR (60 mg einmal alle 4 Wochen) verglich.

Die Studie schloss Patienten mit fortgeschrittenen SSTR-positiven, gut differenzierten G1–G2 NETs des Mitteldarms (mit Ki-67 ≤ 20 %) ein, bei denen die Erkrankung unter Standard-Octreotid-LAR fortschritt. Die Patienten erhielten alle 8 Wochen eine Aktivität von 200 mCi 177Lu-DOTATATE für insgesamt vier Zyklen.

Wie diese Übersicht durchgeführt wurde

Die Autoren dieser Übersicht haben bedeutende Studien einbezogen, die die Behandlungsstandards für Patienten mit gut differenzierten GEP-NETs etabliert haben, die mit PRRT behandelt wurden.

Die Auswahl der Artikel erfolgte basierend auf ihrer Bedeutung für die Fachliteratur und ihrer Relevanz für die Diskussion. Die Artikel wurden durch Expertenmeinungen und eine Literaturrecherche identifiziert.

In dieser Übersicht diskutierte klinische Studien wurden basierend auf der Einschätzung der Autoren ihres potenziellen Einflusses auf das Fachgebiet ausgewählt.

Wichtige Erkenntnisse: Evidenz für PRRT

Die NETTER-1-Studie

Die NETTER-1-Studie erreichte ihren primären Endpunkt der Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) — die Zeitspanne, in der der Tumor nicht wächst.

Das mediane PFS betrug 8,4 Monate (95 %-KI: 5,8–9,1) mit Octreotid LAR allein. Der Endpunkt wurde in der PRRT-Gruppe nicht erreicht. Dieser Unterschied war hochsignifikant (P < 0,001; Hazard-Ratio (HR) = 0,21; 95 %-KI: 0,13–0,33).

Eine Hazard-Ratio von 0,21 bedeutet, dass Patienten, die PRRT erhielten, während des Studienzeitraums ein etwa um 79 % geringeres Risiko für das Fortschreiten der Erkrankung hatten im Vergleich zur Kontrollgruppe.

Die Analyse des Gesamtüberlebens (OS) nach fünf Jahren ergab ein medianes OS von 48 Monaten in der PRRT-Gruppe im Vergleich zu 36,3 Monaten in der Kontrollgruppe. Der Unterschied im OS war nicht statistisch signifikant, was höchstwahrscheinlich auf eine hohe Cross-over-Rate zurückzuführen ist — das bedeutet, dass viele Patienten in der Kontrollgruppe später PRRT erhielten, was den Überlebensunterschied zwischen den Gruppen verwässern kann.

Daten europäischer Phase-II-Studien

Daten aus Europa einer einarmigen Phase-II-Studie bei Patienten mit GEP-NETs, bronchialen NETs und NETs unbekannter Primärlokalisation, die mit 177Lu-DOTATATE behandelt wurden, zeigten:

• Medianes PFS von 29 Monaten
• Medianes OS von 63 Monaten
• Längstes medianes OS von 71 Monaten bei Patienten mit pankreatischen NETs

Interessanterweise war die objektive Ansprechrate (ORR — der Prozentsatz der Patienten, bei denen sich die Tumoren messbar verkleinert haben) in dieser Studie 39 %, im Vergleich zu 18 % in NETTER-1. Nur 1–2 % der Patienten erzielten in beiden Studien ein komplettes Ansprechen.

Weitere prospektive und retrospektive Studien haben ähnliche Ansprechraten und Überlebensergebnisse gezeigt. Obwohl eine weitere Validierung erforderlich ist, wurde nachgewiesen, dass neuere blutbasierte Tests, die als PRRT-prädiktiver Quotient (PPQ) und NETTest bekannt sind, das Ansprechen auf die PRRT vorhersagen können.

Die NETTER-2-Studie (Aktuellere Daten)

In jüngerer Zeit verglich die NETTER-2-Studie der Phase III 177Lu-DOTATATE plus Octreotid 30 mg LAR alle 4 Wochen (Behandlungsgruppe) mit hochdosiertem Octreotid 60 mg LAR alle 4 Wochen (Kontrollgruppe).

Die Studie schloss Patienten mit fortgeschrittenen GEP-NETs ein, die:

• Grad 2 mit Ki-67 ≥ 10 % und ≤ 20 %, oder
• Grad 3 mit Ki-67 > 20 % und ≤ 55 %

Alle Patienten hatten eine SSTR-positive Erkrankung.

Die Studie ergab eine mediane PFS von 8,5 Monaten (95 %-KI: 7,7–13,8) in der Kontrollgruppe versus 22,8 Monaten (95 %-KI: 19,4–nicht geschätzt) in der 177Lu-DOTATATE-Gruppe. Dieser Unterschied war hochsignifikant (P < 0,0001; HR = 0,276; 95 %-KI: 0,182–0,418).

Die objektive Ansprechrate (ORR) betrug 43 % in der Studienarm-Gruppe, mit einem konsistenten Nutzen in allen Subgruppen, einschließlich beider Grade und primären Tumorstellen.

Lebensqualität und Symptomkontrolle

Zusätzlich zur radiografischen (Bildgebungs-)Kontrolle ist die PRRT auch wirksam bei der Kontrolle tumorbasierter Symptome.

In der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (QoL)-Analyse von NETTER-1 hatten Patienten, die mit 177Lu-DOTATATE behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die mit hochdosiertem Octreotid LAR behandelt wurden, eine signifikante Verbesserung der Zeit bis zum QoL-Rückgang für mehrere Maßnahmen. Diese Maßnahmen umfassten:

• Globale Gesundheit
• Körperliche Funktionsfähigkeit
• Durchfall
• Schmerzen
• Körperbild
• Erkrankungsbezogene Sorgen
• Müdigkeit

Ähnlich berichteten Khan und Kollegen über eine Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität sowie des Leistungsstatus und der Symptome bei Patienten mit GEP- und bronchialen NETs, die mit PRRT behandelt wurden.

Andere Studien haben ebenfalls eine Verbesserung der Symptome bei Patienten mit funktionellen pankreatischen NET (Tumoren, die Hormone sezernieren und hormonbedingte Syndrome verursachen) sowie bei Patienten mit Dünndarm-NET mit refraktären Karzinoidsymptomen berichtet.

Eine wichtige Vorsichtsmaßnahme: Es besteht die Möglichkeit, dass es während oder kurz nach der Verabreichung der PRRT zu einem Aufflammen der funktionellen Symptome und selten zu einer hormonellen Krise kommt.

Bildgebung vor und während der PRRT

Um für eine 177Lu-DOTATATE-PRRT in Frage zu kommen, muss zuvor eine SSTR-Bildgebung durchgeführt werden.

Für die Einschlusskriterien der NETTER-1-Studie wurde die SSTR-Szintigraphie (eine ältere Bildgebungsmethode) verwendet. Sie wurde nun durch SSTR-PET mit DOTA-konjugierten Peptiden (68Ga-DOTATATE, 68Ga-DOTATOC oder 64Cu-DOTATATE) ersetzt. SSTR-PET ist jetzt Standard, da es eine deutlich höhere Läsionsdetektionsrate aufweist.

Eine positive Aufnahme im SSTR-PET wird definiert als eine höhere Intensität der Aufnahme bzw. Radiopharmakonzentration im Vergleich zu normalen Organen. Dies wird typischerweise mit einer PET-Messung quantifiziert, die als Standardized Uptake Value (SUV) bekannt ist.

Es gibt keine spezifischen SUV-Schwellenwerte zur Bestimmung der PRRT-Tauglichkeit. Stattdessen ist eine multidisziplinäre Besprechung mit dem Nuklearmediziner-Team erforderlich, um festzustellen, ob eine ausreichende positive Aufnahme vorliegt, damit der Patient einen sinnvollen Nutzen aus der PRRT ziehen kann. In diese Diskussion müssen auch andere potenzielle Behandlungsoptionen einbezogen werden.

Es gibt retrospektive Studien, die darauf hindeuten, dass die prätherapeutische SSTR-PET-Aufnahme sowohl als Folgendes dienen kann:

• Ein prädiktiver Marker für das Ansprechen auf die PRRT
• Ein prognostischer Marker (ein Prädiktor des Gesamtergebnisses) für NET-Patienten

Diese Befunde wurden noch nicht prospektiv validiert.

Wie bereits erwähnt, können hochgradige NEN die SSTR-Expression verlieren oder eine heterogene SSTR-Expression in der Bildgebung aufweisen. Sehr selten kann es auch bei gut differenzierten niedriggradigen NET zu einem Fehlen der SSTR-Expression kommen, was zu einer negativen SSTR-Bildgebung führt.

Die erhöhte Proliferationsrate und die aggressive Biologie hochgradiger NEN bieten die Möglichkeit, 18F-FDG-PET/CT für eine genaue Staging-Bildgebung zu verwenden, wenn die Aufnahme in der SSTR-Bildgebung entweder negativ oder heterogen ist. Die FDG-PET misst den Glukosestoffwechsel, der bei aggressiveren Tumoren typischerweise höher ist.

Eine hohe Aufnahme im 18F-FDG-PET/CT ist mit Folgendem assoziiert:

• Eine niedrigere objektive Ansprechrate (ORR) nach der PRRT
• Ein kürzeres progressionsfreies Überleben (PFS)
• Ein kürzeres Gesamtüberleben (OS)
• Eine insgesamt schlechte Prognose

Obwohl kein Konsens darüber besteht, ob bei Patienten mit hochgradigen NEN baseline eine 18F-FDG-PET durchgeführt werden sollte, erhalten viele NET-Onkologen sowohl SSTR- als auch FDG-PET-Scans bei der Diagnose.

Chan und Kollegen schlugen das NETPET-Grading-System vor, das den Grad der Aufnahme in beiden innerhalb eines Monats nacheinander durchgeführten SSTR- und FDG-PET/CT-Untersuchungen einbezieht. In ihrer Studie zeigte die höchste von fünf Stufen — die eine FDG-Aufnahme größer als die SSTR-Aufnahme darstellt — das niedrigste Gesamtüberleben. Dieser Befund unterstützt die Verwendung als potenzieller prognostischer bildgebender Biomarker.

In der Regel wird die diagnostische Bildgebung zur Beurteilung des Therapieansprechens 1–3 Monate nach Abschluss von vier Dosen PRRT durchgeführt. Obwohl dies derzeit nicht zum Standard gehört, kann eine individualisierte dosimetrische Beurteilung mittels post-177Lu-DOTATATE-Szintigraphie mit SPECT/CT für die Therapieplanung sinnvoll sein. Dieser Ansatz wird in mehreren laufenden klinischen Studien untersucht.

Außerhalb der dosimetrischen Beurteilungen wird die Bildgebung zwischen den Zyklen in einigen Zentren alle 3–4 Monate durchgeführt, insbesondere wenn der Verdacht auf ein klinisches Fortschreiten der Erkrankung besteht.

Patienten sollten wissen, dass es während oder kurz nach der Verabreichung von PRRT zu einem Aufflammen funktioneller Symptome und selten zu einer hormonellen Krise kommen kann. Auch ein vorübergehender Anstieg der Tumormarker und Leberenzyme wird manchmal beobachtet. Dies muss bei der Entscheidung berücksichtigt werden, ob eine Bildgebung während der Behandlung durchgeführt werden soll.

Es gibt derzeit keine spezifischen Leitlinien dazu, ob für die Beurteilung des Therapieansprechens anatomische Bildgebung oder funktionelle SSTR-Bildgebung eingesetzt werden sollte. In den meisten Fällen ist eine Schnittbildgebung mit kontrastmittelaugmentierter CT oder MRT bei leberdominanter Erkrankung ausreichend.

Es ist wichtig, die Möglichkeit einer Pseudo-Progression zu verstehen — ein scheinbares Fortschreiten der Erkrankung in der anatomischen Bildgebung während oder kurz nach Abschluss der PRRT. Dies tritt aufgrund eines vorübergehenden Anstiegs der Tumorgöße auf, höchstwahrscheinlich verursacht durch strahleninduzierte Entzündungen und Ödeme. Die funktionelle Bildgebung kann helfen, die Pseudo-Progression von einer echten Progression zu unterscheiden. Das weitere Timing und die Wahl der Bildgebung hängen von der Tumorbiologie, der Tumorbürde und dem Ansprechen auf PRRT ab.

Sequenzierung der PRRT bei fortgeschrittenen GEP-NET

Bei den Behandlungsoptionen für fortgeschrittene GEP-NET sollte das Timing und die Sequenzierung der PRRT auf der Grundlage mehrerer Faktoren bewertet werden:

• Tumorbiologie
• Tumorbürde
• Primärer Tumorsitz sowie metastasierte Areale
• Die Notwendigkeit eines Tumoransprechens
• Begleiterkrankungen

Bis zur NETTER-2-Studie umfassten die meisten Studien zu Patienten, die mit 177Lu-DOTATATE behandelt wurden, solche, deren Erkrankung nach einer Erstlinientherapie mit SSA fortgeschritten war. Die NETTER-2-Studie hat der PRRT eine Rolle in der Erstlinientherapie für Patienten mit fortgeschrittenem Grad 2 oder 3 zugewiesen.

Für die meisten Patienten mit fortgeschrittenen niedriggradigen GEP-NET ist eine Erstlinientherapie allein mit SSA wirksam, um eine langfristige Symptom- und Krankheitskontrolle zu gewährleisten. Eine chirurgische Reduktion des Tumors und eine lebergerichtete Therapie sollten ebenfalls in einem multidisziplinären Setting erwogen und besprochen werden.

Zweitlinientherapie niedriggradiger GEP-NET

Für die Zweitlinientherapie niedriggradiger GEP-NET gibt es keine optimale Sequenz. Die Behandlung jedes Patienten sollte individualisiert und in einem multidisziplinären Setting besprochen werden.

Zu den Behandlungsoptionen gehören:

• Everolimus
• Capecitabin/Temozolid
• Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI): Sunitinib für pankreatische NET und Cabozantinib für Darm- und pankreatische NET
• 177Lu-DOTATATE

Bei Patienten mit hochvolumigen oder symptomatischen niedriggradigen GEP-NETs ist der Einsatz von 177Lu-DOTATATE gegenüber Everolimus und TKIs vertretbar.

Bei Patienten, bei denen eine beschleunigte Zytoreduktion (rasche Tumorverkleinerung) erforderlich ist, sollte die Sequenzierung von Capecitabin/Temozolomid gegenüber anderen Behandlungsoptionen in Erwägung gezogen werden.

Bei Patienten mit niedriggradigen Midgut-NETs sind die Ansprechraten auf Capecitabin/Temozolomid nicht so beeindruckend. Bei symptomatischen Patienten ist es vertretbar, 177Lu-DOTATATE früher in der Behandlung zu sequenzieren.

PRRT nach anderen Therapien und in der First-Line-Einstellung

Daten deuten darauf hin, dass die Sequenzierung von 177Lu-basierter PRRT nach Everolimus und nach zytotoxischer Chemotherapie bei Patienten mit GEP-NETs sicher und machbar ist.

Die NETTER-2-Studie der Phase III zeigte eine Verbesserung des medianen PFS um etwa 14 Monate mit First-Line-177Lu-DOTATATE plus Octreotid 30 mg LAR alle 4 Wochen im Vergleich zu hochdosiertem Octreotid 60 mg LAR alle 4 Wochen. Dieser Nutzen zeigte sich bei Patienten mit SSTR-positiven fortgeschrittenen GEP-NETs vom Grad 2 (Ki-67 ≥ 10 % und ≤ 20 %) und Grad 3 (Ki-67 > 20 % und ≤ 55 %).

Hochgradige NETs umfassen ein breites Spektrum an Ki-67-Werten und können eine erheblich variierende Biologie aufweisen, die von relativ indolenter (langsam wachsender) Erkrankung bis hin zu rasch fortschreitenden Tumoren reicht. Die beeindruckende Verbesserung des medianen PFS aus NETTER-2 sollte sorgfältig zusammen mit den individuellen Merkmalen jedes einzelnen Patienten bewertet werden.

Eine First-Line-PRRT sollte in dieser Patientengruppe in Erwägung gezogen werden. Sie ist jedoch möglicherweise nicht indiziert bei:

• Asymptomatischen Patienten
• Patienten mit geringer Symptombelastung
• Patienten mit geringer Krankheitslast
• Patienten mit langsameren Wachstumsraten

Bei Patienten mit rasch fortschreitender, hochvolumiger Erkrankung oder bei Patienten in viszeraler Krise (eine lebensbedrohliche Situation, die durch schnelles Tumorwachstum oder Hormonsekretion verursacht wird), sollte eine zytotoxische Chemotherapie gegenüber PRRT in Erwägung gezogen werden.

Einzigartige Herausforderungen und Sicherheitsaspekte

Bei der Betrachtung einer PRRT ist es entscheidend, den Behandlungsplan sorgfältig an die individuellen Bedürfnisse jedes NET-Patienten anzupassen. Dazu gehören die Berücksichtigung der Tumorbiologie, des Grades, vorangegangener Behandlungen und des bekannten Verlaufs der Erkrankung des Patienten.

PRRT wurde auf Basis der NETTER-1-Studie zugelassen. Diese Studie selektierte gesündere Patienten mit robuster Organfunktion. Die Ausschlusskriterien für NETTER-1 umfassten Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 50 mL/min sowie niedrige Albuminwerte. Die Studie wählte Patienten aus, die mit geringerer Wahrscheinlichkeit bekannte Toxizitäten der Radioligandentherapie erfahren würden, mit besonderem Schwerpunkt auf Patienten mit normaler Nierenfunktion und normaler Leberfunktion.

In der Praxis müssen jedoch Ausnahmen gemacht werden. Patienten, die außerhalb der spezifischen Parameter von NETTER-1 liegen, können dennoch von PRRT profitieren. Das Verständnis der Auswirkungen von PRRT in einzigartigen Situationen — einschließlich verminderter Organfunktion, hoher Krankheitslast, vorangegangener zytotoxischer Behandlungen und vorangegangener Strahlentherapie — kann Onkologen dabei helfen, die Behandlung auf jeden einzelnen NET-Patienten abzustimmen.

PRRT bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD)

Die Sorge vor einer renalen (Nieren-)Toxizität durch PRRT basiert auf dem Risiko von Strahlenschäden an den Nieren. Mit nephroprotektiven Aminosäureinfusionen ist das Risiko einer akuten Nierentoxizität bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von mehr als 50 mL/min gering.

Für Patientinnen und Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 50 mL/min bleibt eine wichtige Frage offen. Es besteht die Sorge, dass bei abnehmender Nierenfunktion mehr radioligandgebundenes Peptid im proximalen Tubulus der Niere aufgenommen wird, wodurch das Risiko für eine strahleninduzierte Nephrotoxizität (Nierenschädigung) steigt.

Eine Subgruppenanalyse der NETTER-1-Studie lieferte jedoch beruhigende Daten. Im Arm mit 177Lu-DOTATATE gab es:

• 11 Patientinnen und Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung im Ausgangszustand (Kreatinin-Clearance 50–60 mL/min)
• 13 Patientinnen und Patienten mit einer moderaten Funktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 50 mL/min)

Diese Patientinnen und Patienten mit leichter oder moderater Nierenfunktionsstörung hatten im Laufe der Zeit kein erhöhtes Risiko für Nierentoxizität oder eine Verschlechterung der Nierenfunktion.

Eine weitere prospektive Studie mit 177Lu-DOTATATE an 51 Patientinnen und Patienten ergab, dass die mittlere Kreatinin-Konzentration in der gesamten Gruppe ein Jahr nach der Behandlung im Vergleich zum Ausgangswert angestiegen war. Bei 17 Patientinnen und Patienten trat eine schwerwiegendere Abnahme der Kreatinin-Clearance um 20 % oder mehr auf. Patientinnen und Patienten mit weiteren Risikofaktoren für eine chronische Nierenerkrankung, einschließlich arterieller Hypertonie und Diabetes, hatten das höchste Risiko für eine dekompensierte Nierenfunktion im Zusammenhang mit einer PRRT-Behandlung. Die Autorinnen und Autoren beschreiben einen Fall aus dieser Gruppe, bei dem es nach der PRRT zu einem stärkeren Rückgang der Nierenfunktion kam, der mit einer Hydronephrose (Nierenschwellung aufgrund von Harnstau) verbunden war.

Wichtige Sicherheitshinweise für besondere Situationen basierend auf der Überprüfung:

• Chronische Nierenerkrankung: PRRT scheint bei den meisten Patientinnen und Patienten mit einer Kreatinin-Clearance über 30 mL/min sicher zu sein. Erwägen Sie eine Dosisreduktion und zusätzliche Flüssigkeitszufuhr. Eine Hydronephrose muss vor der PRRT korrigiert werden.
• Zytopenie (niedrige Blutzellenwerte) oder vorbestehendes CHIP (klonale Hämatopoese unklarer Bedeutung): Eine hämatologische Toxizität ist ein mögliches Risiko bei der PRRT. Erwägen Sie eine Dosisreduktion und Alternativen für Hochrisikopatientinnen und -patienten. Dies ist ein aktives Forschungsgebiet.
• Peritoneale metastatische Erkrankung (Ausbreitung der Erkrankung in die Bauchdecke): PRRT wird auch bei Vorliegen einer peritonealen Erkrankung gut vertragen. Für Patientinnen und Patienten mit dem höchsten Risiko sollten prophylaktische Steroide nach der Behandlung erwogen werden.
• Lebermetastasen mit hoher Tumormenge: PRRT wird von vielen Patientinnen und Patienten mit einer hohen Last an metastatischen Lebererkrankungen gut vertragen. Die Leberfunktion ist ein wichtigerer Parameter für das Risiko einer hepatischen Toxizität als das Tumorvolumen oder die Tumormenge in der Leber.
• Sequenzierung mit vorangegangener Y90-Radioembolisation: Patientinnen und Patienten mit einer hohen Menge an vorangegangener Y90-Radioembolisationsbehandlung können ein höheres Risiko für eine Hepatotoxizität (Leberschädigung) nach der PRRT aufweisen.
• Wiederholung der Behandlung mit PRRT: Eine Salvage-PRRT mit zwei zusätzlichen Zyklen kann bei Patientinnen und Patienten, die bereits eine initiale Vier-Zyklus-Behandlung mit PRRT erhalten haben, sicher und wirksam durchgeführt werden.

Hydronephrose und Nierenrisiko

Patientinnen und Patienten mit neuroendokrinen Neoplasien, insbesondere solchen des Mitteldarms, haben ein erhöhtes Risiko für eine Hydronephrose. Dies kann mit metastatischen Tumoreinlagerungen oder mit mesenterialer Fibrose (Vernarbung im Gewebe, das den Darm unterstützt) zusammenhängen.

Das Risiko einer Nierentoxizität bei Patientinnen und Patienten mit Hydronephrose ist hoch. Dies liegt daran, dass sich radioligandgebundene Partikel in der Niere ansammeln können, was die Strahlenexposition erhöht. Patientinnen und Patienten mit Hydronephrose benötigen eine enge Zusammenarbeit mit der Urologie und eine Korrektur der Hydronephrose vor der PRRT, um eine Strahlenexposition und eine dauerhafte Nierentoxizität zu verhindern.

Retrospektive Studien haben ebenfalls das Risiko einer dekompensierten Nierenfunktion bei Patientinnen und Patienten untersucht, die eine PRRT erhalten. Eine retrospektive Einzelzentrum-Analyse identifizierte 33 Patientinnen und Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) von weniger als 60 mL/min/1,73 m². Davon hatten 26 eine schwerwiegendere Nierenerkrankung mit einer GFR von 45–60 mL/min/1,73 m² und 7 Patientinnen und Patienten hatten einen GFR-Wert unter diesem Bereich.

Laufende klinische Studien

Mehrere laufende klinische Studien untersuchen Möglichkeiten zur Verbesserung der PRRT und zur besseren Definition ihres Stellenwerts in der Behandlung. Diese sind für Patientinnen und Patienten relevant, die mit ihrem Behandlungsteam über eine PRRT sprechen.

• PRRT basierend auf Dosimetrie: Studien wie DOBATOC (NCT04917484) und LUMOD-ID (NCT06395402) vergleichen die Standard-PRRT-Dosierung mit individualisierten Dosen, die auf patientenspezifischen Dosimetrie-Messungen basieren.
• PRRT in Kombination mit Chemotherapie: Eine von der Alliance geleitete randomisierte Phase-II-Studie (NCT05247905) vergleicht Capecitabin und Temozolomid in Kombination mit 177Lu-DOTATATE bei fortgeschrittenen pankreatischen neuroendokrinen Tumoren.
• Neuere Radiopharmazeutika: Die COMPOSE-Studie (NCT04919226) testet 177Lu-EDOTREOTIDE im Vergleich zur besten verfügbaren Standardtherapie bei GEP-NETs der Grade 2/3. Die COMPETE-Studie (NCT03049189) vergleicht die PRRT mit 177Lu-EDOTREOTIDE mit Everolimus bei differenzierten GEP-NETs.
• Neoadjuvante PRRT: Eine Phase-I-Studie (NCT04609592) untersucht die PRRT vor einer zytoreduktiven Operation bei Patienten mit GEP-NETs der Grade 1 oder 2, die SSTR-positiv sind.
• PRRT in Kombination mit PARP-Inhibitoren: Die PRRT-PARPis-Studie (NCT05870423) testet Olaparib zusammen mit PRRT nach einem Progress unter der initialen PRRT. Eine weitere Studie (NCT05053854) testet Talazoparib in Kombination mit 177Lu-DOTA-Octreotat-PRRT.
• PRRT in Kombination mit anderen Medikamenten: Eine Phase-II-Studie (NCT05724108) testet das Medikament Triapin zusammen mit 177Lu-DOTATATE. Eine Studie des Imperial College London (NCT05178693) untersucht ASTX727 in Kombination mit Lutathera.
• Neue Darreichungsformen: Eine Phase-I-Studie (NCT05475210) untersucht 177Lu-DOTA-EB-TATE bei fortgeschrittenen GEP-NETs, ebenso wie die ALPHAMEDIX02-Studie (NCT05153772) mit einer zielgerichteten Alpha-Emitter-Therapie (212Pb-DOTAMTATE) bei PRRT-naiven und zuvor behandelten NET-Patienten.
• Wiederholte Behandlung und nächste Schritte: Die NETRETREAT-Studie (NCT05773274) vergleicht eine Wiederholung der Behandlung mit 177Lu-DOTATATE mit Everolimus bei metastasierten, nicht resezierbaren midgut-NETs. Die ACTION-1-Studie (NCT05477576) untersucht RYZ101 im Vergleich zur Standardtherapie bei Patienten, die nach einer 177Lu-SSA-Therapie einen Progress entwickelt haben.
• NETTER-3 (NCT06784752) ist eine randomisierte Phase-III-Studie, die PRRT mit der Standardtherapie bei Patienten mit fortgeschrittenen GEP-NETs der Grade 1 und Grade 2 bewertet.

Klinische Implikationen

PRRT hat sich als wirksam für Patienten mit fortgeschrittenen, somatostatinrezeptor-positiven NETs erwiesen. Dies gilt insbesondere für Patienten mit inoperablen Tumoren oder solchen, deren Erkrankung nach anderen Therapien fortschreitet.

PRRT spielt eine wichtige Rolle im Gesamtmanagement von GEP-NETs. Die zeitliche Abfolge (Sequenzierung) mit anderen Behandlungen bleibt jedoch komplex. Aktuelle Evidenzen unterstützen den Einsatz von PRRT sowohl früh als auch spät im Behandlungsverlauf, abhängig von individuellen Patientenmerkmalen.

Die Ergebnisse der NETTER-2-Studie sind praxisrelevant für Erkrankungen der Grade 2 und Grade 3. Bestimmte Patienten mit höheren Ki-67-Spiegeln haben nun die Option, PRRT als Erstbehandlung zu erhalten. Gleichzeitig muss nicht jeder Patient frühzeitig eine PRRT erhalten. Patienten mit langsam wachsenden Tumoren mit geringer Tumorlast und geringen Symptomen können gut mit einer Somatostatin-Analogon (SSA) beginnen.

Für Patienten mit hoher Tumorlast oder symptomatischen niedriggradigen Tumoren erscheint PRRT als eine sinnvolle Wahl im Vergleich zu Everolimus und TKIs. Wenn eine schnelle Schrumpfung des Tumors erforderlich ist, kann Chemotherapie bevorzugt werden. Bei Dünndarm-NETs, bei denen die Ansprechraten auf Chemotherapie weniger beeindruckend sind, ist eine frühere PRRT zur Symptomkontrolle eine vernünftige Option.

Die Sicherheitsdaten unterstützen die sorgfältige Bewertung der Nierenfunktion, vorheriger lebergerichteter Therapien und der Blutwerte vor Beginn der PRRT. Die meisten Patienten mit leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz können bei entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen sicher behandelt werden.

Einschränkungen

Dieser Artikel ist ein Review, keine einzelne klinische Studie. Die Autoren haben Studien basierend auf Expertenmeinung und wahrgenommenem Einfluss ausgewählt, was ein gewisses Risiko für eine Selektionsverzerrung mit sich bringt.

Es bleiben mehrere wichtige Fragen unbeantwortet. Der Vorteil beim Gesamtüberleben in der NETTER-1-Studie erreichte keine statistische Signifikanz, wahrscheinlich weil viele Patienten in der Kontrollgruppe zur PRRT wechselten (Crossover). Dieser Wechsel erschwert es, einen reinen Überlebensvorteil durch PRRT nachzuweisen.

Die Rolle der SSTR-PET-Aufnahme als prädiktiver oder prognostischer Marker wurde nicht prospektiv validiert. Es gibt keine standardisierten SUV-Schwellenwerte zur Bestimmung der Behandlungsindikation.

Die optimale Sequenzierung von PRRT mit anderen Behandlungen ist durch große, randomisierte Head-to-Head-Studien nicht etabliert. Ein Großteil der Leitlinien für die Zweitlinientherapie niedriggradiger Tumore basiert auf kleineren Studien und Expertenkonsens statt auf definitiven Phase-III-Daten.

Darüber hinaus zeigen Biomarker wie PPQ und NETest vielversprechende Ergebnisse bei der Vorhersage des Ansprechens auf PRRT, benötigen jedoch weitere Validierungen, bevor sie zu routinemäßigen klinischen Werkzeugen werden können.

Empfehlungen für Patientinnen und Patienten

Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenen GEP-NET sollten in Zentren mit einem multidisziplinären NET-Team behandelt werden. Dieses Team umfasst in der Regel medizinische Onkologen, Nuklearmediziner, Chirurgen, Radiologen und Pathologen.

Stellen Sie Ihrem Behandlungsteam die folgenden Fragen bei der Besprechung einer PRRT:

1. Hat mein Tumor in der SSTR-PET-Bildgebung positiv getestet, und ist die Anreicherung hoch genug, um einen sinnvollen Nutzen zu erwarten?
2. Welche Tumorgrade und welchen Ki-67-Proliferationsindex habe ich? Deutet dies darauf hin, dass ich möglicherweise früh in meiner Behandlung von einer PRRT profitieren könnte?
3. Wie ist meine aktuelle Nierenfunktion, und benötige ich zusätzliche Untersuchungen wie einen Nierenscan oder die Korrektur einer Hydronephrose vor Beginn der PRRT?
4. Welche anderen Behandlungen könnten basierend auf meinem spezifischen Tumortyp und meinen Symptomen vor oder nach einer PRRT angemessen sein?
5. Wenn mein Tumor schnell wächst oder schwere Symptome verursacht, ist eine Chemotherapie dann eine bessere Erstoption als eine PRRT?
6. Gibt es eine klinische Studie, die meine Behandlungsergebnisse verbessern könnte?

Wenn eine PRRT empfohlen wird, erhalten Patientinnen und Patienten in der Regel vier Zyklen im Abstand von etwa 8 Wochen. Jede Behandlung wird von Strahlenschutzmaßnahmen für einen bestimmten Zeitraum gefolgt, die Ihnen Ihr Team erläutern wird.

Die Nachsorge nach einer PRRT umfasst im Allgemeinen Bildgebungen 1–3 Monate nach Abschluss der Behandlung, mit weiteren Kontrollscans alle 3–6 Monate, abhängig von der Tumorbiologie und dem klinischen Status.

Denken Sie daran, dass ein scheinbares Tumorwachstum in frühen Scans nach einer PRRT eine Pseudo-Progression aufgrund von Entzündungen sein kann und kein echter Widerstand. Fragen Sie Ihren Arzt, ob funktionelle Bildgebungen das Bild klären könnten.

Patientinnen und Patienten mit Nierenerkrankungen, vorheriger Leberbestrahlung, Blutbildveränderungen oder vorheriger Chemotherapie sollten besprechen, ob Dosisanpassungen oder zusätzliche Schutzmaßnahmen angezeigt sind. Eine Operation zur Korrektur einer Hydronephrose sollte bei Bedarf vor der PRRT abgeschlossen sein.

Da sich das Fachgebiet schnell weiterentwickelt, wird Patientinnen und Patienten empfohlen, aktualisierte Informationen einzuholen und klinische Studien zu besserer PRRT-Verabreichung, Kombinationstherapien und neueren Wirkstoffen in Betracht zu ziehen.

Häufig gestellte Fragen

Was ist eine PRRT und wie funktioniert sie?

Eine PRRT (Peptid-Rezeptor-Radionuklidtherapie) ist eine gezielte Strahlentherapie. Sie verwendet ein Molekül, das an Somatostatin-Rezeptoren auf Tumorzellen bindet und den radioaktiven Isotop Lutetium-177 transportiert. Dies liefert zelltötende Beta-Strahlung direkt zum Tumor, verursacht DNA-Schäden und Zelltod, während normale Organe weitgehend geschont werden. Sie wird für fortgeschrittene, gut differenzierte gastroenteropancreatische neuroendokrine Tumoren eingesetzt, die Somatostatin-Rezeptoren exprimieren.

Bin ich für eine PRRT geeignet?

Für die Eignung ist ein positiver Somatostatin-Rezeptor-PET-Scan mit ausreichender Anreicherung erforderlich. Es gibt keine spezifischen SUV-Schwellenwerte; ein multidisziplinäres Team entscheidet, ob die Anreicherung hoch genug für einen sinnvollen Nutzen ist. Eine PRRT ist für SSTR-positive fortgeschrittene GEP-NETs zugelassen. Patientinnen und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance unter 50 mL/min) wurden von der NETTER-1-Studie ausgeschlossen, in der Praxis werden jedoch Ausnahmen gemacht. Auch Ihre Tumorgrade, vorherige Behandlungen und Ihr Gesamtgesundheitszustand werden berücksichtigt.

Was bedeutet die Zahl des progressionsfreien Überlebens?

Das progressionsfreie Überleben (PFS) ist die Zeit, in der der Tumor nicht wächst. In der NETTER-1-Studie betrug das mediane PFS 8,4 Monate mit Octreotid allein, während es im PRRT-Arm nicht erreicht wurde. In NETTER-2 betrug das mediane PFS 8,5 Monate in der Kontrollgruppe versus 22,8 Monate mit PRRT. Diese Zahlen beschreiben Gruppenmittelwerte, keine individuellen Ergebnisse.

Was sind die Hauptrisiken oder Nebenwirkungen von PRRT?

PRRT kann Nierenschäden verursachen, insbesondere wenn die Nierenfunktion bereits vermindert ist oder eine Hydronephrose vorliegt. Eine Unterdrückung des Blutbildes (Zytopenie) ist möglich. Es kann zu einem Aufflackern funktioneller Symptome und selten zu einer hormonellen Krise während oder kurz nach der Behandlung kommen. Pseudo-Progression – scheinbares Tumorwachstum auf Bildern aufgrund von Entzündungen – kann auftreten. Eine vorherige Y90-Radioembolisation kann das Risiko für Lebertoxizität erhöhen. Ihr Team wird überwachen und Vorkehrungen treffen.

Wie wird PRRT verabreicht und was passiert danach?

PRRT wird üblicherweise in vier Zyklen im Abstand von etwa 8 Wochen verabreicht. Jeder Behandlungsschritt wird von Strahlenschutzmaßnahmen für einen bestimmten Zeitraum gefolgt, die Ihr Team erläutern wird. Nach Abschluss der Behandlung erfolgt typischerweise ein Bildgebungskontrollscan 1–3 Monate später, mit weiteren Kontrollscans alle 3–6 Monate, abhängig von der Tumorbiologie und dem klinischen Status. Manchmal kann ein vorübergehender Anstieg der Tumormarker und Leberenzyme beobachtet werden.

Kann PRRT als Erstbehandlung eingesetzt werden?

Ja, für einige Patienten. Die NETTER-2-Studie zeigte, dass eine Erstlinien-PRRT plus Octreotid das mediane progressionsfreie Überleben um etwa 14 Monate im Vergleich zu hochdosiertem Octreotid bei Patienten mit fortgeschrittenen GEP-NETs vom Grad 2 (Ki-67 10–20 %) oder Grad 3 (Ki-67 >20–55 %) SSTR-positiv verbesserte. Eine Erstlinien-PRRT ist jedoch möglicherweise nicht für asymptomatische Patienten, solche mit geringer Symptombelastung, geringer Krankheitslast oder langsameren Wachstumsraten indiziert.

Was sollte ich mein Behandlungsteam bezüglich PRRT fragen?

Fragen Sie: Hat mein Tumor im SSTR-PET-Test positiv reagiert, und ist die Aufnahme hoch genug? Welchen Tumorgrad und Ki-67 habe ich? Wie ist meine Nierenfunktion, und benötige ich einen renalen Scan oder eine Korrektur der Hydronephrose? Welche anderen Behandlungen könnten vor oder nach PRRT angemessen sein? Wenn mein Tumor schnell wächst oder schwere Symptome verursacht, ist eine Chemotherapie die bessere Erstoption? Steht eine klinische Studie zur Verfügung?

Wann sollte ein Patient mit fortgeschrittenen GEP-NETs, der PRRT in Betracht zieht, eine Zweitmeinung einholen?

Holen Sie eine Zweitmeinung ein, wenn der Zeitpunkt oder die Abfolge von PRRT unklar ist. Die Sequenzierung von PRRT mit Somatostatin-Analoga, Everolimus, Tyrosinkinase-Inhibitoren oder Chemotherapie ist komplex, und keine großen randomisierten Studien legen eine optimale Reihenfolge fest. Eine zweite Begutachtung kann helfen, den Tumorgrad und Ki-67 zu bestätigen, die SSTR-PET-Aufnahme zu bewerten und die Nierenfunktion, vorherige lebergerichtete Therapien und das Blutbild vor der Behandlung zu beurteilen. Patienten mit hoher Tumormasse oder symptomatischen niedriggradigen Tumoren sowie Patienten mit Grad-2- und Grad-3-Erkrankungen können von einer multidisziplinären Einschätzung profitieren, ob PRRT früher oder später erfolgen sollte. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original article title: PRRT for well-differentiated gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors (GEP-NETs).

Authors: Corbett V, Gupta G, Chauhan A.

Journal: Endocrine-Related Cancer (2026) 33 e250495. Published by Bioscientifica Ltd. Article received 26 November 2025, accepted 26 February 2026, available online 2 March 2026, version of record published 23 March 2026.

Korrespondenz: Aman Chauhan, MD, Abteilung für Hämatologie und Onkologie, Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, UCSF: aman.chauhan@ucsf.edu

Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf peer-reviewter Forschung.

Note: This article is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.