Neue italienische Leitlinien zur Behandlung fortgeschrittener GEP-NEN: Ein Patientenleitfaden zu den Empfehlungen für 2024

Inhaltsverzeichnis

• Wichtige Punkte
• Was sind GEP-NEN?
• Warum diese Leitlinien wichtig sind
• Wie die Leitlinien entwickelt wurden
• Der GRADE-Ansatz: Wie die Evidenz bewertet wurde
• Wichtige Empfehlungen: Die 15 klinischen Fragen
• Bildgebung und Diagnose (Fragen 1, 2 und 12)
• Behandlung nach der Operation (Frage 3)
• First-Line-Therapie für fortgeschrittene Tumoren (Frage 4)
• PRRT bei fortschreitender Erkrankung (Frage 5)
• Chemotherapie für gering differenzierte Tumoren (Fragen 6–8)
• Chemotherapie bei pankreatischen NET (Frage 9)
• Operation und lokoregionale Behandlungen (Fragen 10, 11 und 13)
• Klinische Implikationen: Was bedeutet dies für Patienten?
• Einschränkungen der Leitlinien
• Empfehlungen für Patienten
• Häufig gestellte Fragen
• Quelleninformationen

Wichtige Punkte

• Patienten mit GEP-NEN sollten von erfahrenen, multidisziplinären Teams behandelt werden.
• Eine [68Ga]Ga-DOTA-Peptide-PET-CT wird der Octreoscan-Staging bei GEP-NETs dringend empfohlen.
• SSA wird als First-Line-Therapie für fortgeschrittene, langsam wachsende, SSTR-2-positive GEP-NETs dringend empfohlen.
• Für Patienten, deren Erkrankung unter SSA fortschreitet, wird die PRRT mit Lutetium-177-Oxodotreotid dringend empfohlen.
• Die Chemotherapie bei GEP-NEC verwendet typischerweise platinbasierte Schemata; temozolomidbasierte Optionen werden für ausgewählte Ki-67-Bereiche und pankreatische NETs in Betracht gezogen.

Was sind GEP-NEN?

Neuroendokrine Neoplasien (NEN) sind eine breite Familie seltener Tumoren, die von neuroendokrinen Zellen ausgehen — spezialisierten Zellen, die sich teilweise wie Nervenzellen und teilweise wie hormonproduzierende endokrine Zellen verhalten. Diese Tumoren zeichnen sich durch eine erhebliche biologische und klinische Vielfalt aus.

Einige NEN wachsen sehr langsam und verhalten sich auf eine indolente, niedriggradige Weise, während andere hochgradig sind und eine schlechte Prognose mit sich bringen. Das Verhalten des Tumors ist eng damit verbunden, wie differenziert (wie ähnlich normalen Zellen) er unter dem Mikroskop erscheint:

• Gut differenzierte Tumoren (neuroendokrine Tumoren oder NETs) neigen dazu, langsam zu wachsen und sind im Allgemeinen weniger aggressiv.
• Gering differenzierte Neoplasien (neuroendokrine Karzinome oder NECs) wachsen schnell und sind viel aggressiver.

NEN können überall im Körper entstehen, gehen aber am häufigsten vom gastroenteropankreatischen (GEP)-Trakt — Magen, Darm und Bauchspeicheldrüse — sowie vom Thorax (Brustbereich) aus. Da diese Zellen Peptide und biogene Amine (chemische Botenstoffe) produzieren und abgeben können, werden NEN grob in zwei Kategorien unterteilt:

• „Funktionierende“ Tumoren, die Hormone freisetzen, die zu spezifischen klinischen Syndromen führen (wie übermäßige Insulin- oder Serotoninproduktion).
• „Nicht-funktionierende“ Tumoren, die keine solchen Syndrome verursachen. Nicht-funktionierende Tumoren stellen die häufigste Untergruppe dar und stehen im Mittelpunkt dieser Leitlinie.

Obwohl sie historisch als selten galten, ist die Inzidenz von NEN in den letzten Jahrzehnten stark angestiegen. Dieser Trend ist zumindest teilweise auf ein verbessertes Krankheitsbewusstsein, den breiteren Einsatz großangelegter Screening-Programme und Fortschritte bei diagnostischen Werkzeugen zurückzuführen. Interessanterweise sind NEN aufgrund ihres oft indolenten Charakters häufiger als Magen- und Pankreaskarzinome zusammen, was sie zu einem größeren Public-Health-Thema macht, als bisher angenommen.

Warum diese Leitlinien wichtig sind

In den letzten Jahren wurden große Fortschritte im Verständnis der NEN-Epidemiologie, Klassifikation, Biologie, Diagnostik und Behandlung erzielt. Das therapeutische Arsenal für fortgeschrittene Erkrankungen hat sich erheblich erweitert — und damit auch die Komplexität der Wahl der richtigen Behandlung.

Die Auswahl der Behandlung muss viele Faktoren berücksichtigen, darunter:

• Ausmaß der Erkrankung
• Wachstumsrate (wie schnell der Tumor fortschreitet)
• Primärtumorsite (wo der Tumor begann)
• Histologischer Grad (wie abnormal die Zellen aussehen)
• Funktioneller Status (ob der Tumore Hormone sezerniert)
• Patientencharakteristika und allgemeine Gesundheit
• Verfügbarkeit der Behandlung
• Mögliche Nebenwirkungen und Sicherheitsprofil jeder Therapie

Angesichts dieser Komplexität betonen die Leitlinienautoren, dass das Management von GEP-NENs einen koordinierten multidisziplinären Ansatz durch erfahrene Teams erfordert. Kein einzelner Spezialist kann diese Landschaft allein bewältigen; Onkologen, Chirurgen, Pathologen, Radiologen, Nuklearmediziner, Endokrinologen und andere müssen zusammenarbeiten.

Wie die Leitlinien entwickelt wurden

Die Italienische Vereinigung für Medizinische Onkologie (AIOM) hat in Zusammenarbeit mit der Italienischen Vereinigung für Neuroendokrine Tumoren (ITANET) und mehreren anderen italienischen wissenschaftlichen Gesellschaften seit 2013 evidenzbasierte klinische Leitlinien für GEP-NENs erstellt. Diese Version von 2024 stellt die neueste Aktualisierung dar. So ist das Gremium bei seiner Arbeit vorgegangen:

Die Arbeitsgruppe

Die Leitlinien-Arbeitsgruppe für NEN wurde von einem Vertreter der AIOM (ernannt als Leitlinienkoordinator) zusammen mit den Vorsitzenden der anderen kooperierenden wissenschaftlichen Gesellschaften ausgewählt, von denen viele auch ITANET angehören. Multidisziplinarität war ein Kernkriterium. Das Team umfasste:

• Onkologen
• Gastroenterologen
• Pathologen
• Radiologen
• Strahlentherapeuten
• Chirurgen
• Endokrinologen
• Nuklearmediziner
• Methodologen (Experten für Forschungsmethodik)
• Betroffene Patienten mit Krebs

Vor der endgültigen Veröffentlichung auf der Website der AIOM (www.aiom.it) und der Genehmigung durch das italienische Nationale Gesundheitsinstitut (ISS) wurde die Leitlinie von externen Gutachtern führender italienischer wissenschaftlicher Gesellschaften überprüft, darunter der Italienischen Gesellschaft für Gastroenterologie und Endoskopie, der Italienischen Gesellschaft für Strahlentherapie und Klinische Onkologie, der Italienischen Gesellschaft für Nuklearmedizin, der Italienischen Gesellschaft für Endokrinologie, der Italienischen Gesellschaft für onkologische Chirurgie, der Italienischen Gesellschaft für medizinische Radiologie und interventionelle Radiologie, der Italienischen Gesellschaft für Dermatologie und Venerologie, der Italienischen Gesellschaft für Pathologie und der Italienischen Gesellschaft zum Studium der Bauchspeicheldrüse. Die Leitlinie ist zudem auf der Website von ITANET (www.ita-net.org) veröffentlicht.

Entwicklung klinischer Fragen

Die Arbeitsgruppe nutzte den PICO-Rahmen (Population, Intervention, Vergleich, Ergebnisse), um klinische Fragen zu strukturieren. Die Mitglieder der Arbeitsgruppe wählten diese Fragen aus, priorisierten sie und stimmten darüber ab, basierend auf den klinischen Bedürfnissen, und ordneten sie dann nach ihrer relativen Wichtigkeit ein. Die Ergebnisse wurden entweder als „kritisch“ oder „wichtig“ eingestuft, je nach Priorität.

Insgesamt umfasst die Hauptleitlinie für NEN 56 klinische Fragen. Für diese Veröffentlichung haben die Autoren 15 dieser 56 Fragen ausgewählt, die sich alle auf das Management von nicht-funktionierenden fortgeschrittenen GEP-NENs konzentrieren.

Durchführung der Literaturrecherche

Für jede Frage wurde eine systematische Literaturrecherche in drei großen medizinischen Datenbanken durchgeführt — PubMed, Embase und die Cochrane Library — ohne Sprach- oder Datumsbeschränkungen. Wichtige Artikel wurden querverwiesen, um sicherzustellen, dass alle relevante Literatur identifiziert wurde. Die vollständige Recherchestrategie und PRISMA-Flussdiagramme (Diagramme, die zeigen, wie Studien gesichtet und ausgewählt wurden) für jede Frage sind im ergänzenden Material des Originalartikels verfügbar.

Der Suchprozess priorisierte systematische Übersichtsarbeiten und randomisierte kontrollierte Studien (RCTs), die die stärkste Evidenz liefern. Wenn diese nicht verfügbar waren, wurden nicht-randomisierte Studien berücksichtigt. Narrative Übersichten und Fallberichte wurden ausgeschlossen.

Der GRADE-Ansatz: Wie die Evidenz bewertet wurde

Die Leitlinien nutzten den GRADE-Ansatz (Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluations), um die Sicherheit der Evidenz zu bewerten. Die GRADE-Bewertung untersucht fünf Hauptbereiche:

1. Studienlimitierungen — Mängel im Studiendesign oder -durchführung
2. Unpräzision — breite Konfidenzintervalle oder kleine Stichprobengrößen
3. Indirektheit — Evidenz, die die Frage nicht direkt beantwortet
4. Inkonsistenz — widersprüchliche Ergebnisse über verschiedene Studien hinweg
5. Publikationsbias — dass Studien mit negativen Ergebnissen nicht veröffentlicht werden

Basierend auf dem Studiendesign beginnt das Sicherheitsniveau auf einem vorab festgelegten Niveau (hoch für randomisierte kontrollierte Studien). Wenn Limitierungen in einem oder mehreren der fünf Bereiche gefunden werden, kann die Sicherheit herabgestuft werden. Das endgültige Urteil wird als eines von vier Niveaus ausgedrückt:

• Hoch — Hohes Vertrauen, dass die geschätzte Wirkung der wahren Wirkung ähnelt.
• Mittel — Mittleres Vertrauen, jedoch mit begrenzter Möglichkeit, dass die Wirkung erheblich unterschiedlich ist.
• Niedrig — Geringe Wahrscheinlichkeit, dass die geschätzte Wirkung der wahren Wirkung entspricht, mit hoher Wahrscheinlichkeit, dass sie erheblich unterschiedlich sein könnte.
• Sehr niedrig — Sehr begrenzte Wahrscheinlichkeit, dass die Schätzung der wahren Wirkung entspricht, mit sehr hoher Möglichkeit eines erheblichen Unterschieds.

Wie die Empfehlungen zustande kamen

Für die Nutzen-Risiko-Bewertung stimmten die Gremiumsmitglieder über eine von vier Optionen ab: für den Vergleich, wahrscheinlich für den Vergleich, wahrscheinlich für die Intervention oder für die Intervention. Sie stimmten auch über die Stärke der Empfehlung ab und wählten aus:

• Stark dafür
• Bedingt dafür
• Bedingt dagegen
• Stark gegen die Intervention

Nach der GRADE-Methode wird eine Empfehlung übernommen, wenn sie eine einfache Mehrheit erhält — definiert als 50 % plus eine Stimme aller stimmberechtigten Gremiumsmitglieder (ohne Interessenkonflikte).

Wichtige Empfehlungen: Die 15 klinischen Fragen

Die folgende Tabelle fasst alle 15 in diesem Leitlinienartikel behandelten klinischen Fragen zusammen, einschließlich der Stärke jeder Empfehlung und der Gesamtsicherheit der zugrunde liegenden Evidenz.

Bildgebung und Diagnose (Fragen 1, 2 und 12)

Frage 1: Welche Bildgebungsuntersuchung ist für die Stadieneinteilung am besten geeignet?

Für die Stadieneinteilung von GEP-NETs empfiehlt die Arbeitsgruppe, [68Ga]Ga-DOTA-Peptide-PET-CT als primäre Bildgebungsoption zu betrachten, anstelle der älteren [111In]In-Pentetreotid-Szintigraphie (allgemein bekannt als Octreoscan). Diese Empfehlung wurde mit starker Zustimmung und mäßiger Evidenzsicherheit bewertet.

Was bedeutet dies für Patienten? Die PET-CT mit gallium-68-markierten DOTA-Peptiden ist eine moderne, empfindlichere Bildgebungstechnik, die kleinere oder zahlreichere Tumorfunde im Vergleich zum herkömmlichen Octreoscan erkennen kann. Sie liefert bessere Informationen für die Stadieneinteilung und die Therapieplanung.

Frage 2: Sollten Patienten mit Tumoren vom intermediären oder hohen Grad zwei PET-Untersuchungen erhalten?

Für Patienten mit GEP-NETs vom Grad G2-G3 prüfte die Arbeitsgruppe, ob die Durchführung sowohl einer [68Ga]Ga-DOTA-Peptide-PET-CT als auch einer [18F]F-FDG-PET-CT im Vergleich zur alleinigen DOTA-Peptid-PET-CT einen zusätzlichen Nutzen bietet. Die Empfehlung lautete bedingt dafür mit niedriger Evidenzsicherheit: Eine duale PET-CT könnte in ausgewählten Fällen berücksichtigt werden.

Die FDG-PET-Untersuchung misst den Glukosestoffwechsel und kann aggressivere Bereiche innerhalb eines Tumors identifizieren. Dieser Ansatz hilft Ärzten, das biologische Verhalten des Tumors vollständiger zu verstehen, ist jedoch nicht für jeden Patienten erforderlich.

Frage 12: Was ist die beste Methode zur Bildgebung von Lebermetastasen?

Bei Patienten mit GEP-NETs und Lebermetastasen schlägt die Arbeitsgruppe vor, abdominale MRT mit bilärer Ausscheidung gegenüber einer Standard-MRT oder CT-Untersuchung mit Kontrastmittel zu bevorzugen. Dies wurde mit bedingter Zustimmung und niedriger Evidenzsicherheit bewertet. Das Kontrastmittel mit bilärer Ausscheidung kann die Detektion und Charakterisierung von Leberläsionen verbessern, was für die chirurgische Planung entscheidend ist.

Behandlung nach der Operation (Frage 3)

Sollte ein Patient mit einem nicht-funktionellen GEP-NET nach einer radikalen (vollständigen) Operation zur Entfernung des Primärtumors eine adjuvante Behandlung mit Somatostatin-Analoga (SSA) erhalten?

Die Antwort der Arbeitsgruppe lautet nein: Eine adjuvante SSA-Behandlung sollte nicht empfohlen werden. Diese Empfehlung wurde mit bedingter Ablehnung bewertet und basierte auf Expertenmeinung, was bedeutet, dass keine ausreichenden hochwertigen Evidenzen für den routinemäßigen Einsatz von SSA nach der Operation vorlagen. Patienten, bei denen eine vollständige Resektion durchgeführt wurde, sollten stattdessen durch regelmäßige Kontrollen überwacht werden. Dies vermeidet unnötige Behandlungen und potenzielle Nebenwirkungen, wenn keine Anzeichen für verbliebene Erkrankung bestehen.

Erstlinientherapie bei fortgeschrittenen Tumoren (Frage 4)

Für Patienten mit nicht-funktionellen, fortgeschrittenen (lokal fortgeschrittenen, nicht resezierbaren oder metastasierten) GEP-NET, das nicht schnell progressiv ist, ein niedriges Ki-67 (ein Marker der Zellproliferation; niedriger bedeutet langsameres Wachstum) aufweist und SSTR-2-positiv ist (was bedeutet, dass die Tumorzellen Rezeptoren haben, an die Somatostatin-Analoga binden können), gab die Arbeitsgruppe eine starke Empfehlung für den Einsatz von Somatostatin-Analoga (SSA) als primäre Option ab, anstatt auf eine Therapie zu verzichten und lediglich zu beobachten. Die Evidenzsicherheit war mäßig.

Einfach ausgedrückt: Wenn Ihr Tumor langsam wächst und das richtige Rezeptorprofil aufweist, wird der Beginn einer SSA-Behandlung (statt des Abwartens) durch die Beweislage stark unterstützt. SSAs helfen, das Tumorwachstum zu kontrollieren, und können die Erkrankung über lange Zeiträume stabil halten.

PRRT bei fortschreitender Erkrankung (Frage 5)

Wenn ein Patient mit fortgeschrittenem, SSTR-2-positivem GEP-NET trotz SSA-Behandlung progressiert, was ist der nächste Schritt?

Die Fachgruppe hat eine starke Empfehlung dafür für [177Lu]Lu-oxodotreotide — eine Form der Peptid-Rezeptor-Radionuklidtherapie (PRRT) ausgesprochen. Die Evidenzsicherheit war niedrig.

PRRT funktioniert, indem ein radioaktives Isotop (Lutetium-177) an ein Peptid gebunden wird, das an Somatostatinrezeptoren auf Tumorzellen bindet und so gezielte Strahlung direkt an den Krebs liefert. Diese Empfehlung bedeutet, dass für Patienten, deren Erkrankung unter SSA-Behandlung fortschreitet, PRRT eine bevorzugte nachfolgende Behandlungsoption ist.

Chemotherapie bei gering differenzierten Tumoren (Fragen 6–8)

Neuroendokrine Karzinome (NECs) sind die gering differenzierte, aggressive Form der GEP-NENs. Sie wachsen schnell und erfordern eine Chemotherapie. Die Leitlinie behandelt drei Chemotherapie-Szenarien für diese Patienten.

Frage 6: Erstlinientherapie mit Chemotherapie bei GEP-NEC

Die Fachgruppe empfiehlt, dass Cisplatin oder Carboplatin in Kombination mit Etoposid als Erstlinientherapie mit systemischer Chemotherapie für Patienten mit fortgeschrittenem GEP-NEC vorgeschlagen werden sollte. Dies wurde als konditionell dafür eingestuft, mit sehr niedriger Evidenzsicherheit. Diese platinbasierte Doppeltherapie ist seit Langem der Standard für diese aggressiven Tumoren, obwohl die Beweislage begrenzt ist.

Frage 7: Eine Temozolomid-basierte Alternative für bestimmte Ki-67-Bereiche

Für Patienten mit GEP-NEC und einem Ki-67 zwischen 20 % und 55 % (ein etwas intermediärer Bereich, der jedoch weiterhin als NEC klassifiziert wird), schlug die Fachgruppe vor, dass Temozolomid-basierte Chemotherapie bevorzugt werden könnte gegenüber Cisplatin/Carboplatin + Etoposid als Erstlinientherapie. Dies wurde als konditionell dafür mit sehr niedriger Evidenzsicherheit eingestuft.

Temozolomid ist ein orales Chemotherapeutikum, das im Allgemeinen besser vertragen wird als platinbasierte Schemata. Für bestimmte Patienten, deren Tumoren in diesem Ki-67-Fenster liegen, kann es eine angemessene Alternative mit geringerer Toxizität bieten — obwohl die diesbezügliche Evidenz schwach bleibt.

Frage 8: Zweitlinientherapie nach Progression

Für Patienten mit fortgeschrittenem GEP-NEC, die nach Erstlinientherapie mit Cisplatin/Carboplatin + Etoposid progredieren, prüfte die Fachgruppe, ob eine Zweitlinientherapie mit Temozolomid, Irinotecan, Oxaliplatin oder Fluoropyrimidin gegenüber einer ausschließlichen besten unterstützenden Pflege bevorzugt werden sollte. Die Empfehlung war konditionell dafür, mit sehr niedriger Evidenzsicherheit.

Das bedeutet, dass es zwar als angemessen erachtet wird, diesen Patienten nach Progression unter Erstlinientherapie eine dieser Chemotherapie-Optionen anzubieten, obwohl die Evidenz schwach ist, statt sich ausschließlich auf eine rein komfortorientierte Versorgung zu konzentrieren.

Chemotherapie bei pankreatischen NETs (Frage 9)

Für Patienten mit fortgeschrittenen, progressiven G1-G2 pankreatischen neuroendokrinen Tumoren (Pan-NETs) prüfte die Fachgruppe, ob Temozolomid-basierte Chemotherapie anderen Chemotherapie-Optionen wie Oxaliplatin oder Irinotecan vorgezogen werden sollte.

Die Empfehlung war konditionell dafür für Temozolomid-basierte Chemotherapie, mit sehr niedriger Evidenzsicherheit. Dies deutet darauf hin, dass Temozolomid eine gute Wahl zur Behandlung progressiver pankreatischer NETs sein kann, die Evidenz jedoch nicht robust genug ist, um eine stärkere Aussage zu treffen. Die Wahl zwischen den Chemotherapeutika sollte individuell basierend auf der spezifischen Situation des Patienten getroffen werden.

Chirurgie und lokoregionale Behandlungen (Fragen 10, 11 und 13)

Frage 10: Chirurgie bei grenzwertig resektablen Primärtumoren mit Lebermetastasen

Bei Patienten mit nicht-funktionierenden GEP-NEN, deren Primärtumor grenzresектаbel ist und die gleichzeitig Lebermetastasen aufweisen, bei denen erwartet wird, dass mehr als 90 % der Lebererkrankung reseziert werden können, schlug das Gremium vor, einen chirurgischen Ansatz einem nicht-chirurgischen Ansatz vorzuziehen. Dies wurde als bedingt zugunsten mit sehr niedriger Evidenzsicherheit bewertet.

Dies ist eine hochselektierte Patientengruppe. Die entscheidende Bedingung — dass mehr als 90 % der Lebererkrankung entfernt werden können — bedeutet, dass eine Operation nur in Betracht gezogen wird, wenn die metastatische Belastung in der Leber weitgehend resezierbar ist. Patienten, die dieses Kriterium erfüllen, können von einem aggressiven chirurgischen Management profitieren.

Frage 11: Vaskulär-interventionelle lokoregionale Behandlungen

Für Patienten mit nicht-funktionierenden GEP-NEN prüfte das Gremium, ob vaskulär-interventionelle lokoregionale Behandlungen (wie hepatische arterielle Embolisation oder Chemoembolisation, die den Blutfluss zu Lebertumoren unterbrechen oder die Behandlung direkt in die Blutversorgung der Lebertumoren leiten) anderen Therapien vorgezogen werden sollten. Die Empfehlung lautete bedingt zugunsten mit niedriger Evidenzsicherheit.

Diese Behandlungen werden typischerweise für Patienten mit leberdominanter Erkrankung eingesetzt, die keine Kandidaten für eine Operation sind. Die bedingte Befürwortung durch das Gremium spiegelt wider, dass diese Ansätze nützlich sein können, die Patientenauswahl jedoch wichtig ist.

Frage 13: Lebertransplantation

Die Leitlinie behandelte auch die Frage, ob eine Lebertransplantation bei Patienten mit GEP-NETs mit gleichzeitigen Lebermetastasen in Betracht gezogen werden sollte. Der vollständige Text dieser Empfehlung war im veröffentlichten Artikelauszug nicht verfügbar, aber seine Aufnahme in die Leitlinie spiegelt das anhaltende Interesse an der Transplantation als potenzieller Option für sorgfältig ausgewählte Patienten mit nur-leber- oder leberdominanter metastatischer Erkrankung wider.

Klinische Implikationen: Was bedeutet dies für Patienten?

Diese Leitlinien bieten Ärzten, die Patienten mit fortgeschrittenen nicht-funktionierenden GEP-NEN behandeln, einen klaren Fahrplan. Mehrere Botschaften stechen hervor:

• Moderne Bildgebung ist wichtig. Ga-68 DOTA-Peptid-PET-CT ist jetzt das bevorzugte Staging-Instrument gegenüber Octreoscan. Bei ausgewählten Fällen mit intermediärem/hohem Grad kann die Ergänzung durch FDG-PET wertvolle Informationen über die Aggressivität des Tumors liefern.
• Übertreaten Sie nicht nach vollständiger Operation. Eine adjuvante SSA-Therapie nach radikaler Resektion wird nicht empfohlen. Die Überwachung ist der Standardansatz.
• Beginnen Sie SSA früh bei fortgeschrittenen, langsam wachsenden NETs. Anstatt abzuwarten, unterstützt starke Evidenz den Beginn einer SSA-Therapie bei Patienten mit fortgeschrittenen, nicht-funktionierenden, SSTR-2-positiven Tumoren mit niedrigem Ki-67.
• PRRT ist eine wichtige Zweitlinientherapie. Für Patienten, die unter einer SSA-Therapie progredieren, wird Lutetium-177-Oxodotreotid (PRRT) stark empfohlen.
• Die Wahl der Chemotherapie hängt vom Tumortyp und Ki-67 ab. Platinbasierte Schemata bleiben das Rückgrat für NECs, aber Temozolomid-basierte Ansätze können für bestimmte Ki-67-Bereiche und für pankreatische NETs angemessen sein.
• Chirurgie und lebergerichtete Therapien haben eine Rolle. Bei hochselektierten Patienten (z. B. wenn >90 % der Lebererkrankung resezierbar sind) kann eine Operation bevorzugt werden. Lebergerichtete interventionelle Behandlungen sind ebenfalls angemessene Optionen.

Vielleicht ist die wichtigste Erkenntnis: GEP-NEN sind komplex, und die Behandlung muss individualisiert werden. Keine einzelne Empfehlung passt zu jedem Patienten. Das Gremium betont, dass das multidisziplinäre Management durch erfahrene Teams unerlässlich bleibt, um die besten Ergebnisse zu erzielen.

Einschränkungen der Leitlinie

Es ist wichtig für Patienten zu verstehen, dass diese Leitlinie — wie alle medizinischen Leitlinien — Einschränkungen hat:

• Niedrige Evidenzsicherheit für viele Empfehlungen. Von den 15 Empfehlungen wurden nur zwei (Fragen 1 und 4) durch moderate Evidenzsicherheit gestützt. Sechs Empfehlungen basierten auf sehr niedriger Evidenzsicherheit, was bedeutet, dass der wahre Effekt erheblich von dem abweichen könnte, was die Evidenz nahelegt.
• Eine Empfehlung stützte sich auf Expertenmeinung. Die Empfehlung gegen eine adjuvante SSA-Therapie (Frage 3) basierte nicht auf direkter klinischer Studien-Evidenz, sondern auf Expertenkonsens.
• Herausforderungen bei seltenen Erkrankungen. Da GEP-NENs selten sind, ist die Durchführung großer, hochwertiger randomisierter kontrollierter Studien schwierig. Viele Behandlungsentscheidungen werden durch kleinere, nicht-randomisierte Studien gestützt.
• Nur 15 der 56 Fragen wurden gestellt. Diese Publikation konzentriert sich auf nicht-funktionierende fortgeschrittene GEP-NEN; andere Aspekte des NEN-Managements werden in der vollständigen Leitlinie behandelt.
• Sich schnell entwickelndes Fachgebiet. Neue Behandlungen und Daten entstehen kontinuierlich. Empfehlungen können sich ändern, wenn neue Erkenntnisse verfügbar werden.
• Kontextspezifische Empfehlungen. Diese Leitlinien wurden für den italienischen Gesundheitskontext entwickelt, stützen sich jedoch auf internationale Evidenz. Die Verfügbarkeit spezifischer Behandlungen kann von Land zu Land variieren.

Empfehlungen für Patientinnen und Patienten

Wenn Sie oder ein Angehöriger mit einem GEP-NEN diagnostiziert wurden, finden Sie hier mehrere praktische Punkte basierend auf diesen Leitlinien:

1. Suchen Sie ein spezialisiertes, multidisziplinäres Zentrum. Die Leitlinien empfehlen dringend, dass Patientinnen und Patienten mit GEP-NEN von erfahrenen Teams behandelt werden. Suchen Sie nach Zentren mit speziellen neuroendokrinen Tumoren-Programmen (oft als ENETS-Zentren von Exzellenz bezeichnet).
2. Fragen Sie nach moderner Bildgebung. Wenn eine Staging-Bildgebung durchgeführt wird, fragen Sie, ob eine [68Ga]Ga-DOTA-Peptid-PET-CT verfügbar ist. Sie ist jetzt das bevorzugte bildgebende Verfahren gegenüber Octreoscan für das Staging.
3. Erörtern Sie den Ki-67- und SSTR-Status. Diese Biomarker leiten die Auswahl der Behandlung. Kennen Sie den Ki-67-Index (Proliferationsrate) Ihres Tumors und den Somatostatinrezeptor-Status, da diese direkt beeinflussen, ob SSA, PRRT oder eine Chemotherapie empfohlen wird.
4. Verstehen Sie die Begründung für die SSA-Therapie. Wenn Ihr Tumor langsam wächst und SSTR-positiv ist, ist SSA die First-Line-Standardsbehandlung. Sie kann die Erkrankung über längere Zeiträume stabilisieren, relativ milden Nebenwirkungen bei.
5. Wenn Sie unter SSA progredieren, fragen Sie nach PRRT. Lutetium-177-Oxodotreotid wird für Patientinnen und Patienten, die unter SSA progredieren, dringend empfohlen. Es liefert zielgerichtet Strahlung an Tumorzellen und kann hochwirksam sein.
6. Erwarten Sie keine Chemotherapie, wenn Sie einen niedriggradigen NET haben. Chemotherapie ist hauptsächlich für gering differenzierte NECs oder für progrediente pankreatische NETs vorbehalten, bei denen andere Optionen ausgeschöpft sind. Temozolomid-basierte Schemata entwickeln sich in ausgewählten Situationen zu bevorzugten Optionen.
7. Die chirurgische Beurteilung ist wichtig. Selbst bei metastasierter Erkrankung kann eine Operation eine Option sein, wenn ein hoher Prozentsatz der Lebererkrankung entfernt werden kann. Lassen Sie Ihren Fall immer von einem mit NENs erfahrenen Chirurgenteam begutachten.
8. Beteiligen Sie sich an der gemeinsamen Entscheidungsfindung. Mehrere Empfehlungen in dieser Leitlinie sind „bedingt“, was bedeutet, dass die richtige Wahl von den individuellen Umständen abhängt. Besprechen Sie die Vorteile, Risiken und Unsicherheiten jeder Option mit Ihrem Behandlungsteam.

Denken Sie daran, dass Leitlinien keine starren Regeln sind – sie sind Werkzeuge zur Unterstützung der Entscheidungsfindung. Ihre Ärzte werden diese Empfehlungen an Ihre spezifische Situation, Ihre Präferenzen und Ihre allgemeine Gesundheit anpassen.

Häufig gestellte Fragen

Was ist der Unterschied zwischen gut differenzierten und gering differenzierten GEP-NEN?

Gut differenzierte Tumoren, die als neuroendokrine Tumoren oder NETs bezeichnet werden, neigen dazu, langsam zu wachsen und sind im Allgemeinen weniger aggressiv. Gering differenzierte Neoplasien, die als neuroendokrine Karzinome oder NECs bezeichnet werden, wachsen schnell und sind viel aggressiver. Dieser Unterschied basiert darauf, wie ähnlich die Zellen unter dem Mikroskop normalen Zellen aussehen.

Welcher bildgebende Test wird jetzt für das Staging von GEP-NETs bevorzugt?

Die Leitlinien empfehlen dringend, anstelle des älteren Octreoscan eine [68Ga]Ga-DOTA-Peptid-PET-CT-Untersuchung für das Staging zu verwenden. Diese moderne PET-CT ist empfindlicher und kann kleinere oder zahlreichere Tumorherde erkennen, was bessere Informationen für das Staging und die Behandlungsplanung liefert. Die Empfehlung basiert auf Evidenz mit mittlerer Sicherheit.

Sollte ich nach einer vollständigen Operation eine Therapie mit Somatostatin-Analoga erhalten?

Nein. Das Gremium empfiehlt von einer adjuvanten Behandlung mit Somatostatin-Analoga (SSA) nach radikaler Chirurgie bei nicht-funktionierenden GEP-NET ab. Diese Empfehlung basiert auf Expertenmeinung, da es an hochwertigen Beweisen für den routinemäßigen Einsatz fehlt. Nach vollständiger Resektion ist die regelmäßige Überwachung der Standardansatz.

Was ist die First-Line-Therapie bei fortgeschrittenen, langsam wachsenden, nicht-funktionierenden GEP-NET?

Für Patienten mit fortgeschrittenen, nicht-funktionellen, nicht schnell progredienten, niedrig-Ki-67, SSTR-2-positiven GEP-NET empfiehlt das Panel dringend, mit Somatostatin-Analoga (SSA) als primärer Option zu beginnen, anstatt eine Nachbeobachtung ohne Therapie durchzuführen. Dies wird durch Evidenz mit moderater Sicherheit gestützt. SSAs helfen, das Tumorwachstum zu kontrollieren, und können die Erkrankung stabil halten.

Welche Behandlung wird empfohlen, wenn mein Tumor unter SSA-Therapie fortschreitet?

Wenn Ihr fortgeschrittenes SSTR-2-positives GEP-NET trotz SSA-Behandlung fortschreitet, empfehlen die Leitlinien dringend eine Peptid-Rezeptor-Radionuklidtherapie (PRRT) mit Lutetium-177-Oxodotretid. PRRT liefert Strahlung gezielt direkt an die Tumorzellen. Die Empfehlung ist stark dafür, obwohl die Evidenzsicherheit niedrig ist.

Wird Chemotherapie bei NET vom Grad 1 verwendet?

Chemotherapie wird hauptsächlich für gering differenzierte neuroendokrine Karzinome (NEC) oder für progrediente pankreatische NET vorbehalten, wenn andere Optionen ausgeschöpft sind. Für GEP-NEC ist die First-Line-Chemotherapie Cisplatin oder Carboplatin plus Etoposid. Temozolomid-basierte Schemata können für bestimmte Ki-67-Bereiche und für pankreatische NET bevorzugt werden, doch die Beweislage ist schwach.

Wann kann eine Operation bei metastasierten GEP-NEN in Betracht gezogen werden?

Eine Operation könnte bei Patienten mit einem grenzwertig resezierbaren Primärtumor und Lebermetastasen bevorzugt werden, wenn erwartet wird, dass mehr als 90 % der Lebererkrankung reseziert werden können. Die Empfehlung ist bedingt und basiert auf Beweisen mit sehr niedriger Sicherheit. Sie gilt nur für diese hochselektierte Gruppe, und eine multidisziplinäre Besprechung ist unerlässlich.

Kann eine zweite Meinung den Behandlungsplan für fortgeschrittene GEP-NEN ändern?

Bei fortgeschrittenen GEP-NEN sind viele Leitlinienempfehlungen bedingt und nicht stark, und die meisten basieren auf Beweisen mit niedriger oder sehr niedriger Sicherheit. Das bedeutet, dass die richtige Wahl vom individuellen Tumorgrad, dem Ki-67-Index, dem Somatostatinrezeptor-Status, dem Ausmaß der Erkrankung und der Gesundheit des Patienten abhängt. Verschiedene erfahrene Spezialisten können die Vorteile und Risiken unterschiedlich gewichten, insbesondere bei Entscheidungen wie Operation, lebertargetierten Therapien oder Temozolomid-basierter Chemotherapie. Eine zweite Meinung kann helfen zu bestätigen, dass Ihr Behandlungsplan den neuesten Erkenntnissen und Ihrer spezifischen Situation entspricht. Diagnostic Detectives Network bietet unabhängige Experten-Zweitmeinungen an.

Quelleninformationen

Original Article Title: Clinical practice guidelines for the management of non-functioning advanced GEP-NENs: a GRADE approach for evidence evaluation and recommendations by the Italian Association of Medical Oncology (AIOM) in collaboration with the Italian Association for Neuroendocrine Tumors (ITANET).

License: CC BY-NC-ND (open access)

Authors: Spada F, Gelsomino F, Rinzivillo M, Cinquini M, Fittipaldo VA, Tralongo A, Moschetti I, Albertelli M, Ambrosini V, Amoroso V, Antonuzzo L, Badalamenti G, Bajetta E, Baldari S, Barberis M, Berruti A, Bertani E, Bonomo G, Bodei L, Buzzoni R, Brizzi MP, Campana D, Capurso G, Casadei R, Castellano M, Cingarlini S, Cives M, Colao AM, Coppa J, Cremonini N, Davì MV, De Angelis CG, de Braud F, De Robertis R, Faggiano A, Falconi M, Fassan M, Ferolla P, Ferone D, Filice A, Fiore F, Funicelli L, Granata V, Giuffrida D, Grana CM, Grimaldi F, Ibrahim T, La Salvia A, Laghi A, Luppi G, Maccauro M, Marconcini R, Massironi S, Mazzaferro V, Merola E, Milione M, Modica R, Ortolani S, Papotti MG, Partelli S, Pelosi G, Pusceddu S, Ramundo V, Ravizza D, Razzore P, Reimondo G, Ricci C, Rindi G, Rizzo FM, Rossi RE, Tafuto S, Tiberio GAM, Versari A, Vigorito R, Zatelli MC, Di Maio M, Perrone F, Cinieri S, Panzuto F, Fazio N.

Corresponding Authors: Dr. Nicola Fazio (European Institute of Oncology, IEO, IRCCS, Milan, Italy; nicola.fazio@ieo.it) and Dr. Francesco Panzuto (Sant’Andrea University Hospital, Sapienza University of Rome, Rome, Italy; francesco.panzuto@uniroma1.it)

Journal: ESMO Open, Volume 10, Issue 11, 2025

DOI: https://doi.org/10.1016/j.esmoop.2025.105878

Publisher: Published by Elsevier Ltd on behalf of European Society for Medical Oncology. Open access article under the CC BY-NC-ND license.

Hinweis: Dieser patientenfreundliche Artikel basiert auf peer-reviewed Forschung. Er dient ausschließlich Bildungszwecken und ersetzt keine professionelle medizinische Beratung. Wenden Sie sich immer an Ihr Behandlungsteam bezüglich Ihrer spezifischen Erkrankung und Behandlungsoptionen.