目录
- 要点
- 背景：幽门螺杆菌感染为何重要
- “难治性”是什么意思？
- 幽门螺杆菌治疗为何失败？
- 抗生素耐药性：主要原因
- 依从性：正确服药
- 抑酸与宿主遗传因素
- 其他宿主因素与细菌多样性
- 12条最佳实践建议概览
- 首次治疗失败后的治疗选择
- 临床意义及对患者的影响
- 研究局限性
- 常见问题
- 来源信息
要点
- 抗生素耐药性和未按处方服药是难治性幽门螺杆菌感染的主要原因。
- 如果您之前服用过clarithromycin或levofloxacin，通常应避免使用这些药物，因为很可能存在耐药性。
- 完成完整的14天疗程，不遗漏剂量，并获得足够的胃酸抑制，可提高根除成功率。
- 在两次治疗失败且确认依从性良好后，请咨询医生是否需要进行幽门螺杆菌敏感性检测。
- 阿莫西林、四环素和利福布汀的耐药性较为罕见，因此它们仍然是可行的治疗选择。
背景：为何幽门螺杆菌感染至关重要
幽门螺杆菌被公认为全球最常见的慢性细菌感染之一，感染了约一半的全球人口。世界卫生组织（WHO）已将幽门螺杆菌指定为致癌物——一种能够导致癌症的物质——它是非贲门胃腺癌最强的已知风险因素，而这是胃癌中最常见的类型。
幽门螺杆菌还与消化性溃疡（胃或十二指肠第一部分的黏膜溃疡）有因果关联。
虽然只有1%至3%的感染者最终会发展为恶性并发症，但数字仍然令人震惊。幽门螺杆菌占全球癌症总负担的15%，高达89%的胃癌病例归因于这种单一细菌。鉴于这些风险，所有主要胃肠病学会均建议对任何检测呈阳性的人进行幽门螺杆菌根除治疗。
当治疗失败时，后果不仅限于持续感染本身。患者将面临反复暴露于抗生素和高剂量酸抑制治疗、幽门螺杆菌及其他细菌的抗生素耐药性增加，以及医疗系统成本的上升。关键在于，成功根除的可能性随着每次后续治疗尝试而降低，因此应尽力解决可能导致首次治疗失败的因素——并在第二次治疗时确保正确操作。
“难治”意味着什么？
在本专家综述中，难治性幽门螺杆菌感染被定义为在完成一个或多个当前指南推荐的一线根除疗法后至少4周，非血清学幽门螺杆菌检测结果仍持续阳性——即呼气试验、粪便检测或基于胃镜（内镜活检）的检测结果。重要的是，检测必须在患者停用任何可能影响检测敏感性的药物（如质子泵抑制剂 (PPIs)）后进行。
这种情况应与再感染区分开来，即治疗后检测最初为阴性，但后来变为阳性。再感染可能是由于持续暴露于感染的家庭成员所致。在这种情况下，最佳方法可能是检测家庭成员并治疗检测呈阳性者，而不是假设原始治疗无效。
为何幽门螺杆菌治疗会失败？
幽门螺杆菌根除失败源于三类因素的复杂相互作用：宿主相关因素（您的身体遗传和习惯）、微生物相关因素（细菌自身的防御机制）以及系统相关因素（医疗保健的提供方式）。
根除失败最常见的两个原因是抗生素耐药性和患者依从性差（未按指示服药）。然而，即使确认细菌对抗生素敏感且患者忠实服药，原发性根除失败仍然发生，这表明还有其他因素在起作用——尤其在难治性病例中。因此，医疗提供者应在简单地更换另一种抗生素之前，尝试识别所有促成原因。
抗生素耐药性：主要原因
在过去20年中，用于治疗幽门螺杆菌的几种常见抗生素的耐药性在全球范围内上升。耐药率的上升与个体患者先前使用该特定抗生素——或同一类中的其他抗生素——以及人群层面广泛的抗生素使用有关。
可以预见的是，当治疗方案包含幽门螺杆菌显示体外耐药性（实验室检测显示的耐药性）的抗生素时，根除失败的可能性要大得多。通过对初治（从未接受过治疗）和难治性患者的研究进行综合分析，研究人员发现：
- 克拉霉素耐药性与含该药物的方案中治疗失败可能性增加7.0倍（95% CI，5.2–9.3倍）相关。
- 左氧氟沙星耐药性与失败可能性增加8.2倍（95% CI，3.8–17.6倍）相关。
- 硝基咪唑耐药性（例如甲硝唑）的影响相对较小，使失败几率增加2.5倍（95% CI，1.8–3.5倍）。
用通俗的话来说：如果细菌对克拉霉素耐药，您使用该药物治疗失败的可能性大约增加7倍；如果对左氧氟沙星耐药，失败可能性则增加约8倍——这些差异具有统计学意义（置信区间表明真实效应很可能落在这些范围内）。
重要的是，根据既往抗生素暴露史来选择根除疗法，其效果并不劣于根据体外药敏试验结果来选择疗法。这是一个好消息，因为它绕过了获取基于培养的检测结果所面临的后勤障碍——时间、成本和有限的可及性。
耐药性有多普遍？
根据对来自45个国家的超过50,000名患者数据的全面系统综述和荟萃分析，初治耐药率（即从未接受过治疗的患者）因全球地区而异，具体如下：
- 克拉霉素：10% 至 34%
- 左氧氟沙星：11% 至 30%
- 甲硝唑：23% 至 56%
在治疗失败后（继发性耐药），耐药率甚至更高：
- 克拉霉素：15% 至 67%
- 左氧氟沙星：19% 至 30%
- 甲硝唑：30% 至 65%
相比之下，阿莫西林和四环素的耐药率较低——通常出现在不到5%的菌株中，一般在1%到2%之间。根据其他报告，幽门螺杆菌对利福布汀也表现出较低的初治和继发性耐药率。
美国的耐药率
估算美国的耐药率尤其具有挑战性，因为在日常临床实践中测量耐药性并不常见，导致当代数据非常有限。然而，几项关键研究提供了概览：
- 一项针对1998年至2002年间收集的347株菌株的美国前瞻性多中心研究发现，总体耐药率（初治和既往治疗患者合并计算）为：克拉霉素 13%，甲硝唑 25%。
- 在2009年至2013年间休斯顿退伍军人事务医疗中心培养的128株菌株中，110名初治患者的耐药率为：克拉霉素 15%，甲硝唑 17%，左氧氟沙星 29%，其中15%的菌株对多种抗生素耐药。
- 最近，在一项多中心临床试验期间收集的345株菌株中，初治耐药率为：克拉霉素 17%，甲硝唑 44%。
还有一个额外的细微差别：由于幽门螺杆菌感染通常是在儿童时期获得的，来自幽门螺杆菌地方性流行国家的移民可能携带具有其原籍国特征而非宿主国特征的耐药模式菌株。这凸显了建立更好监测登记系统的必要性。
耐药性在基因水平上的发展机制
幽门螺杆菌抗生素耐药性的主要分子机制已明确确立。克拉霉素耐药通常由23S核糖体亚基中的三个点突变之一引起。左氧氟沙星耐药涉及DNA旋转酶A亚基的突变。阿莫西林耐药来自青霉素结合蛋白1的突变。四环素耐药源于编码核糖体16S亚基结合位点的基因突变，或药物外排增加。利福布汀耐药涉及RNA聚合酶基因β亚基rpoB的突变。
硝基咪唑类（甲硝唑）耐药性更为复杂，通常与rdxA基因内的突变有关，该基因编码一种硝基还原酶，正常情况下负责激活药物。rdxA突变的复杂性——以及与其他氧化还原相关基因的潜在协同作用——使得难以通过简单的分子检测进行临床耐药性分析。此外，基于培养（表型）的甲硝唑检测方法尚未标准化，这可能解释了其预测治疗结果的效力相对较低。
依从性：正确服药
目前尚不清楚难治性幽门螺杆菌感染成功根除所需的精确依从性水平，但研究表明，对于初次感染，服用处方疗程的超过 60% 至超过 90%可能足以取得成功。该阈值可能因个体因素而异，且对于难治性幽门螺杆菌感染而言，这一阈值可能更高，因此在首次治疗失败后，依从性值得特别关注。
关于沟通的统计数据令人警醒：一项美国全国调查显示，仅38% 的受访医生在开处方前询问了患者既往的抗生素暴露史。这表明仍有相当大的改进空间。
依从性的常见障碍包括根除方案的复杂性（多种药物、每日多次服用）、相关的高药片负担、药物的身体不耐受、医患沟通不畅以及总体上对治疗指征缺乏理解。作者敦促医生在开处方前探索并解决这些障碍——解释治疗的原理、给药说明、预期的不良反应以及完成整个疗程的重要性。
中国最近两项大型随机对照试验发现，在治疗期间使用交互式智能手机医疗应用程序和文本提醒可提高初次治疗的依从性。这些工具值得在美国针对难治性感染进行进一步调查，特别是以确定在不同人群（基于年龄、种族、民族、教育水平、可及性和语言）中哪些方法最有效。传统的辅助工具如药盒、用药日历和药剂师咨询也可能有所帮助。
胃酸抑制与宿主遗传学
宿主遗传学在难治性幽门螺杆菌感染中起着重要作用，特别是多态性（自然遗传变异），这些变异会影响胃内 pH 值——即您胃部的酸度水平。
关键概念如下：当胃内 pH 值持续在 6 到 8 之间时，幽门螺杆菌对抗生素最敏感，因为这是细菌复制的最佳 pH 范围。某些抗生素（包括克拉霉素和阿莫西林）也需要胃酸抑制才能达到最大疗效并维持持续的活性。
数据有力地说明了这一点。在胃 pH 值低于 2（高度酸性）时，阿莫西林和克拉霉素的半衰期分别约为 15.2 ± 0.3 小时 和 1.0 ± 0.04 小时。在胃 pH 值高于 7 时，两种抗生素的半衰期均超过 68 小时。换句话说，如果没有充分且持续的胃酸抑制，幽门螺杆菌可以在体外对其敏感的抗生素暴露下存活。
关于宿主遗传学的最大规模研究集中在CYP2C19上，这是负责代谢早期质子泵抑制剂（PPI）（如奥美拉唑和兰索拉唑）的肝脏酶。具有“慢代谢型” CYP2C19 基因型的人血液中 PPI 水平较高，这有利于胃酸抑制。具有“快代谢型”（代谢增强）表型的人清除药物较快，在使用主要依赖 CYP2C19 代谢的 PPI 时，这与较高的根除失败率相关。
美国存在重要的种族和民族差异：
- 与亚裔美国人族群（45%）相比，白人、非西班牙裔非裔美国人和西班牙裔美国人具有显著更高比例（57% 至 71%）的代谢增强型 CYP2C19 表型。
- 亚裔美国人具有最高的慢代谢型基因型患病率。
- 具有快代谢型表型的白人清除奥美拉唑的速度可能比具有相同基因型的某些亚裔族群更快，这表明存在额外的遗传或基因-环境相互作用。
尽管有这些考量，但目前的数据不足以推荐常规进行遗传多态性检测以指导难治性感染的治疗选择。然而，鉴于非亚裔人群中快速代谢型基因型的高患病率，作者认为经验性地选择能够实现更强胃酸抑制的策略（如更高剂量、更频繁给药或效力更强的 PPI）可能是合理的。
其他宿主因素与细菌多样性
除了遗传学因素外，非遗传性宿主因素和生活方式选择也会影响治疗成功率。年龄和吸烟均与根除治疗失败相关；一项荟萃分析发现，吸烟患者的失败率更高。肥胖和糖尿病等合并症也可能发挥作用，作者指出这些是未来研究的重要领域。
此外，幽门螺杆菌具有极高的菌株特异性遗传多样性。不同菌株利用各种微生物机制促进持续存在：操纵和逃避宿主免疫反应、改变胃内环境、增加细菌负荷以及增强毒力。虽然细菌的某些遗传成分（如细胞毒素相关基因 A 和空泡化细胞毒素 A）已为人所知，但尚未在临床上用于管理难治性感染——但它们值得作为未来方法的靶点加以关注。
12 项最佳实践建议概览
本综述的核心实用价值在于其12条最佳实践建议（BPA）。以下是用患者友好语言呈现的内容：
- 超越抗生素耐药性。 难治性感染的常见原因是抗生素耐药，但医生还应检查依从性不足和胃酸抑制不充分的情况。
- 回顾所有既往使用的抗生素。 如果您过去曾服用大环内酯类（如clarithromycin）或氟喹诺酮类（如levofloxacin），应避免使用基于这些药物的方案——耐药的可能性很高。对amoxicillin、tetracycline和rifabutin的耐药性罕见，因此这些药物仍可作为选项。
- 在处方前解决依从性障碍。 根除方案很复杂。医生应解释为何需要治疗、如何服药、可能出现哪些副作用，以及完成整个疗程的重要性。
- 含铋剂四联疗法失败后，进行共同决策讨论。 选项包括：(a) 基于levofloxacin或rifabutin的三联疗法，联合高剂量双重质子泵抑制剂和amoxicillin；或 (b) 另一种含铋的四联疗法。
- 使用metronidazole时，剂量要充足。 考虑每日1.5至2克的分次给药，尤其是在联合含铋治疗时，因为即使存在体外metronidazole耐药性，这仍可能提高根除成功率。
- 重新评估“青霉素过敏”标签。 如果没有过敏性休克的病史，应考虑进行青霉素过敏测试，以便将过敏标签“移除”，从而有可能使用amoxicillin。Amoxicillin的每日剂量应至少为2克，分3或4次服用，以避免谷浓度过低。
- 最大化胃酸抑制。 胃酸抑制不足与根除失败有关。应考虑使用高剂量和更强效的质子泵抑制剂、不通过CYP2C19代谢的质子泵抑制剂，或钾离子竞争性酸阻滞剂（如果可用）。
- 延长治疗时间。 14天优于7天。更长的治疗持续时间提供更高的根除成功率，在适当的情况下，对于难治性感染应选择更长的疗程。
- 权衡进一步尝试的风险与获益。 根除的潜在获益应与重复使用抗生素和高剂量胃酸抑制带来的副作用和不便相平衡——尤其是在老年人等脆弱人群中。
- 在2次治疗失败后考虑药敏试验。 在确认患者依从性良好的情况下，经过2次治疗失败后，应考虑进行幽门螺杆菌药敏试验，以指导后续方案的选择。
- 汇编本地数据。 追踪每种方案的局部根除成功率、患者人口统计学特征和既往抗生素暴露情况非常重要。这些数据应公开可用，以指导治疗选择。
- 将辅助疗法视为实验性治疗。 所提出的辅助措施（如益生菌）对难治性幽门螺杆菌的益处尚未得到证实，目前应被视为实验性的。
首次治疗失败后的治疗选项
作者提出了一个基于两个因素的治疗算法：初始使用了何种疗法和是否存在真正的青霉素过敏。
在所有讨论的方案中，只有PBMT（PPI + 铋剂 + metronidazole + tetracycline）在美国被FDA批准用于难治性幽门螺杆菌感染。如果作为一线治疗的含铋四联疗法失败，共同决策应指导在以下方案之间进行选择：
- 基于levofloxacin或rifabutin的三联疗法，联合高剂量双重质子泵抑制剂和amoxicillin
- 另一种含铋的四联疗法
由于levofloxacin耐药性上升，除非已知幽门螺杆菌菌株对其敏感，或者已知当地人群耐药率低于15%（类似于三联疗法中clarithromycin使用的长期规则），否则不应考虑使用该药物。相比之下，rifabutin可以合理地用于三联方案中，无需预先进行敏感性测试，因为rifabutin和amoxicillin的耐药性罕见。
最近的一项研究表明，在高剂量amoxicillin加PPI的双重方案中添加rifabutin可显著提高根除率。尽管该研究将该方案用作一线治疗，但考虑使用PAR（PPI + amoxicillin + rifabutin）联合高剂量或高效力PPI和每日三次每次750 mg的amoxicillin，优于单独使用高剂量双重疗法。
临床意义及其对患者的影响
本专家综述为那些经历过一次或多次幽门螺杆菌治疗失败的患者提供了几个实用的建议：
- 不要想当然地认为另一种抗生素就是答案。 您的治疗史——您曾经服用过的每一种抗生素——都至关重要。就诊时请携带完整的用药清单。
- 严格按医嘱完成整个疗程。 漏服剂量、因副作用而提前停药，或在错误的时间服药，都可能使原本有效的治疗方案失效。如果您遇到困难，请寻求帮助：药盒、闹钟、应用程序或药师咨询都可能有所帮助。
- 抑酸治疗是您的得力助手。 目标是将您的胃pH值保持在细菌脆弱的范围内。请咨询您的医生，您是否使用了最有效的质子泵抑制剂，以及剂量和频率是否正确。
- 疗程较长通常效果更好。 如果您的医生提供14天的疗程，请完成完整的14天。较短的疗程失败率更高。
- 在两次治疗失败后，主张进行药敏检测。 如果您已完成两个完整且依从性良好的疗程，检测结果仍为阳性，请咨询医生是否可以对细菌进行培养并测试其对抗生素的敏感性。
- 共同决策至关重要。 特别是对于年长或有其他健康状况的患者，在决定再次尝试根除治疗时，应权衡潜在益处与更多抗生素和高剂量抑酸治疗带来的实际负担。
更广泛的系统性视角：该综述呼吁建立幽门螺杆菌根除监测登记系统，扩大抗生素敏感性检测的获取途径，并减少医生之间的诊疗差异。关于耐药模式的更本地化数据将有助于所有人——包括医生和患者——首次就选择正确的治疗方案。
研究局限性
了解本指南的局限性非常重要：
- 这是一份专家综述，而非正式的系统评价，因此未对证据的强度或质量进行评级。
- 建议结合了现有证据与基于共识的专家意见，这意味着部分建议反映了作者的临床判断，而非随机试验数据。
- 许多引用的研究是在地理和种族同质的人群中进行的——通常是亚太人群——这可能无法完美地适用于多样化的美国人群。
- 目前缺乏美国近期的对比性临床试验，对局部耐药模式了解有限，且关于宿主基因在美国患者中作用的数据也有限。
常见问题解答
如果我的幽门螺杆菌感染被称为“难治性”，这意味着什么？
难治性意味着在完成推荐的一线治疗后至少4周，检测结果仍为幽门螺杆菌阳性。检测必须是在停用质子泵抑制剂等药物期间进行的呼气、粪便或活检检测。这与成功治疗后再次感染不同。
为什么我的幽门螺杆菌感染在治疗后仍未消失？
最常见的原因是抗生素耐药性和未严格按医嘱服药。其他因素包括胃内抑酸不足、吸烟和宿主基因。即使选择了正确的抗生素并具有良好的依从性，某些感染仍会持续存在，因此医生在开具不同抗生素之前应排查所有促成因素。
我经历了一轮幽门螺杆菌治疗但失败了。我的选择有哪些？
您的医生会回顾您使用过的每一种抗生素，尤其是大环内酯类或氟喹诺酮类药物，因为耐药性很可能存在。可选方案包括含铋剂四联疗法、基于左氧氟沙星或利福布汀的三联疗法，或使用质子泵抑制剂和阿莫西林的高剂量双联疗法。具体选择取决于您的病史、青霉素过敏状态以及医患共同决策。
幽门螺杆菌的抗生素耐药性有多普遍？
在未接受过治疗的患者中，耐药率因地区而异：克拉霉素为10-34%，左氧氟沙星为11-30%，甲硝唑为23-56%。在失败治疗后，克拉霉素的耐药率上升至15-67%，左氧氟沙星为19-30%，甲硝唑为30-65%。对阿莫西林、四环素和利福布汀的耐药性通常较低，阿莫西林和四环素的耐药率低于5%。
我有青霉素过敏标签。我还能接受幽门螺杆菌治疗吗？
如果您从未发生过如过敏性休克等严重过敏反应，您的医生可能会建议进行青霉素过敏检测以去除该标签。阿莫西林是一个有用的选择，每日剂量至少为2克，分次服用。如果确实存在青霉素过敏，可以使用其他方案，如含铋剂四联疗法。
在两次幽门螺杆菌治疗失败后，我应该向医生询问什么？
询问是否可以进行幽门螺杆菌敏感性测试以指导下一次抗生素的选择。确认您是否正确服用了所有药物，以及抑酸是否充分。同时讨论再次尝试的风险和益处，因为成功率会随着每一轮治疗而降低，且重复使用抗生素会有副作用。
在两次幽门螺杆菌治疗失败后，在尝试另一种抗生素之前，我应该寻求第二诊疗意见吗？
是的，在两次幽门螺杆菌治疗失败后，寻求第二诊疗意见可能很有价值。文章建议在确认依从性良好的情况下，在两次失败后进行敏感性测试，但许多医生可能不提供此项服务。第二诊疗意见可以回顾您的抗生素病史，确认您是否正确服用了药物，并确保抑酸充分。它还可以帮助您权衡再次尝试的风险和益处，因为成功率会随着每一轮治疗而降低。Diagnostic Detectives Network 提供独立的专家第二诊疗意见。
来源信息
Original article title: Update on the Management of Refractory Helicobacter pylori Infection
Authors: Shailja C. Shah, Prasad G. Iyer, and Steven F. Moss
Publication: Gastroenterology, 2021;160:1831–1841 (published by the AGA Institute)
DOI: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.11.059
这篇患者友好型文章基于发表在主要胃肠病学期刊上的同行评审研究。它仅用于教育目的，不能替代您的医疗保健提供者提供的个性化医疗建议。请务必与您的医生讨论您的具体治疗方案。
