了解肝癌：它从哪里开始、如何分类以及对患者的意义

目录

• 要点
• 引言：日益严重的全球健康危机
• 肝脏的构建模块：了解基础知识
• 核心问题：肝癌从哪里开始？
• 祖细胞与肝脏再生
• 祖细胞能引发癌症吗？
• 成年肝细胞：肝癌的主要来源
• 免疫系统在肝癌发展中的作用
• 分子分类：通过基因对肝脏肿瘤进行特征分析
• 基因改变与潜在治疗靶点
• 这对患者预后意味着什么
• 临床意义：从实验室到病床
• 研究局限性：目前研究尚无法证明的内容
• 对患者的建议与研究者的建议
• 常见问题
• 信息来源

要点

• 原发性肝癌是一组疾病，其中肝细胞癌约占90%的病例。
• 大多数肝癌起源于成年肝细胞，这些细胞可以直接转化或逆转为更原始的细胞。
• 肝癌被分为分子亚型，增殖型亚型与更具侵袭性的疾病相关。
• 可靶向的遗传改变包括iCCA中的FGFR2基因融合和IDH突变，以及HCC中的11q13/6p21扩增。
• 90%的肝脏肿瘤中存在慢性炎症，这突显了治疗潜在肝脏疾病的重要性。

引言：日益严重的全球健康危机

肝癌目前是全球癌症相关死亡的第二大原因，使其成为一个需要紧急关注的主要公共卫生挑战。与过去几十年中许多其他癌症死亡率下降的情况不同，肝癌是少数几种发病率和死亡率持续上升的恶性肿瘤之一。事实上，在过去二十年中，美国的肝癌死亡率增长幅度居全球各国之首。

肝癌并非单一疾病，而是一组具有不同微观特征且总体预后不良的异质性恶性肿瘤。这组疾病包括：

• 肝细胞癌（HCC）——最常见的形式，约占所有原发性肝癌病例的90%
• 肝内胆管癌（iCCA）——肝脏内胆管的癌症
• 混合型肝细胞-胆管癌（HCC-CCA）——具有HCC和iCCA特征的肿瘤
• 纤维板层型肝细胞癌——一种罕见的HCC变异类型
• 肝母细胞瘤——一种儿童肝脏肿瘤

其中，HCC和iCCA是最为常见的类型，而其他肿瘤类型（包括混合型HCC-CCA肿瘤）占病例总数的不到1%。

肝癌的全球负担正以惊人的速度上升。研究人员预测，到2030年，全球可能出现100万新发病例。这一预测突显了对更好的预防策略、更早的检测方法以及更有效的治疗的迫切需求。

深入了解HCC：主导性的肝癌类型

肝细胞癌单独占所有原发性肝癌病例的90%，每年新诊断病例近800,000例。发病率最高的地区是亚洲和撒哈拉以南非洲，这主要归因于这些地区乙型肝炎病毒（HBV）感染的高流行率。

与许多其他癌症的风险因素尚不明确不同，HCC的主要风险因素已明确界定：

• 病毒性肝炎——乙型肝炎病毒（HBV）和/或丙型肝炎病毒（HCV）的慢性感染
• 酗酒——长期大量饮酒会损害肝脏组织
• 非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) — 肝脏内脂肪堆积，常与代谢综合征和糖尿病相关

其他协同因素可放大患肝细胞癌的风险。黄曲霉毒素 B1 是一种由污染食物供应的某些霉菌产生的毒素，吸烟都会增加该病的发病率——尤其是在其他常见风险因素已经存在的情况下。这种风险因素之间的相互作用强调了综合预防方法的重要性。

肝内胆管癌：第二常见的肝癌

iCCA 是第二常见的原发性肝癌，但其地理分布与 HCC 截然不同。最高发病率见于东南亚，每 10 万居民中发病率为 30–40 例，而西方国家的发病率要低得多，每 10 万居民少于 5 例。尽管如此，所有地区的发病率都在稳步上升，这一趋势与肝癌总体负担的增加相一致。

iCCA 的特有风险因素包括：

• 原发性硬化性胆管炎 (PSC) — 一种胆管的慢性炎症性疾病
• 胆管囊肿 — 胆管的先天性异常
• 肝内胆石症 — 肝脏胆管内的结石
• 吸虫性胆道寄生虫感染 — 在亚洲盛行的一种病因，并与肿瘤中特定的分子特征相关

最近，研究人员发现了与 HCC 共享的风险因素，包括慢性 HBV 和 HCV 感染——特别是在已经肝硬化（瘢痕化）的肝脏中发生的 iCCA。这种风险因素的重叠暗示了这两种癌症类型之间更深层的生物学联系。

历史上，HCC 和 iCCA 被认为完全独立的肿瘤，起源于完全不同的细胞群。然而，最近的研究开始将它们重新定义为肝脏疾病连续谱系中的亚型。这种不断发展的理解对我们思考癌症的发生、分类和治疗具有深远的影响。

肝脏的构建模块：了解基础知识

要了解肝癌始于何处，我们首先需要欣赏肝脏的正常结构。肝脏由两类主要细胞组成：

实质细胞 — 肝脏的功能性细胞 — 包括肝细胞（肝脏的主要代谢细胞）和胆管上皮细胞（衬在胆管内壁的细胞）。非实质细胞提供结构和支撑功能，包括成纤维细胞、星状细胞、库普弗细胞（肝脏的常驻免疫细胞）和内皮细胞（衬在血管内壁的细胞）。

肝细胞是肝脏的主要执行者，占肝脏总质量的 60% 至 80%。这些细胞被组织成功能单位，称为小叶，可以进一步划分为不同的功能区或区域。这种结构组织被称为肝脏分区，尤为重要，因为它会影响肝细胞的功能而不改变其基本身份。

肝细胞的一个显著特征是它们倾向于成为多倍体——意味着它们包含多个拷贝的遗传物质。正常的人类细胞是二倍体 (2N)，包含两套染色体。肝细胞经常成为四倍体 (4N)、八倍体 (8N) 甚至更高。这些多倍体细胞构成了惊人的人类肝脏的 50% 和小鼠肝脏的 90%。多倍性在癌症发展中的意义是一个正在积极研究的领域。

大问题：肝癌始于何处？

肝肿瘤以异质性著称——它们不仅在患者之间看起来不同，甚至在同一个肿瘤内部也各不相同。一些 HCC 和 iCCA 亚型显示出类似于干细胞（能够发育成多种细胞类型的身体主细胞）的特征。例如，含有标记物 CK19 阳性细胞的 HCC 表现出干细胞特征。此外，罕见的混合性 HCC-CCA 肿瘤包含具有介于肝细胞和胆管上皮细胞之间表型的细胞，仿佛癌细胞被困在两种身份之间。

这些观察结果引发了肝癌研究中最基本的争论之一：哪种细胞类型实际上产生了肿瘤？出现了两个主要假设：

假设 1：祖细胞理论。肝祖细胞——可以发育为肝细胞或胆管上皮细胞的原始细胞——可能是原发性肝肿瘤的来源。在肝脏发育过程中，肝细胞和胆管上皮细胞都起源于称为肝母细胞的共同祖细胞。如果这些祖细胞保留在成年肝脏中并获得致癌突变，它们可能会产生具有混合特征的肿瘤。

假设2：成熟细胞理论。肝细胞癌（HCC）和肝内胆管癌（iCCA）可能是起源于完全成熟、分化细胞的独立肿瘤——HCC起源于肝细胞，iCCA起源于胆管细胞——随后发生恶性转化。

正如本综述所揭示的那样，现实比任何一种假设都更为复杂。最近的研究表明，成年肝细胞可以通过多种机制成为HCC的来源：

1. 直接转化：肝细胞在经历一系列遗传损伤后，直接退化为HCC细胞。
2. 去分化：肝细胞逆转其发育状态成为前体细胞，随后转化为表达祖细胞标志物的HCC细胞。
3. 转分化：肝细胞转化为类似胆管细胞的细胞（类似于胆管细胞），这些细胞随后可转化为iCCA。

与此同时，祖细胞也可能产生具有祖细胞样特征的HCC和iCCA。而缺乏肝细胞可塑性和转化能力的成年胆管细胞似乎仅能产生iCCA，而不能产生HCC。

祖细胞与肝脏再生

成年干细胞，也称为体干细胞，被定义为具有近乎无限复制潜力的未分化细胞。它们可以分化为所有或部分特化细胞类型，其主要作用是维持正常的组织更新并在损伤后指导组织修复。

在几个具有高周转率的成年组织中已成功鉴定出干细胞库，包括胃肠道、皮肤和骨髓。由于其自我更新潜力和长寿命，这些细胞被认为更容易发生恶性转化——它们存活时间足够长，足以积累癌症发展所需的多重遗传突变。事实上，干细胞已被确定为包括皮肤和肠道在内的多个器官中癌症的起源细胞。

然而，成年肝脏呈现出不同的情况。肝细胞的周转率相对较慢，平均肝细胞寿命为200至300天。在此背景下，干细胞对正常肝脏更新的贡献尚不完全清楚，仍是积极研究的领域。

在正常情况下，肝细胞处于静止状态——它们安静地存在而不分裂。但在肝脏损伤或肝 mass 显著减少（例如肿瘤切除后的部分肝切除术或活体供者移植后）后，肝脏的再生机制会全力运转。成年肝细胞具有巨大的增殖潜力，能够复制超过50次。这种非凡的再生能力使得从活体供者进行人类肝脏移植成为终末期肝病的标准治疗方法。

有强有力的证据表明，部分肝切除术后的再生主要依赖于现有肝细胞的复制，而非干细胞。然而，当肝细胞的复制能力严重受损时——例如在急性肝衰竭或慢性肝炎患者中——另一群细胞会出现并扩增。这些细胞被称为卵圆细胞，具有介于肝细胞和胆管细胞之间的特征。据信它们位于肝小叶的汇管区区域，存在于称为Hering小管的结构中，被认为是双能祖细胞——意味着它们可以发育为肝细胞或胆管细胞。

卵圆细胞的再生能力在小鼠研究中得到了显著证明：在肝脏遭受严重损伤的动物体内，这些细胞恢复了超过80%的肝细胞。来自肝脏损伤模型的其他研究支持了所谓的肝脏干细胞假说，显示了肝小叶汇管区类胆管细胞（常称为“导管样反应”）的增殖。然而，这种解释在肝脏生物学家中仍存在争议。

有趣的是，丙型肝炎病毒（HCV）引起的慢性损伤可诱导导管样化生和增殖，成熟的肝细胞通过表观遗传重编程过程转化为双能卵圆细胞——本质上，细胞在不改变底层DNA序列的情况下改变了基因的开启或关闭状态。这些细胞似乎不同于Hering小管中的经典卵圆细胞，可能在肝脏癌变发展中发挥更重要的作用。

除了卵圆细胞外，研究人员还鉴定出其他几种具有再生潜力的特化细胞群：

• 肝中央周围细胞：位于中央静脉周围的特化细胞，在内皮Wnt信号的影响下能够在未受损的肝脏中自我更新。这些细胞表达早期肝脏祖细胞标志物TBX3，且为二倍体（含有正常的两套染色体）。
• 混合性汇管区细胞：位于汇管区附近的细胞，表达肝细胞标志物以及低水平的SOX9和几种胆管基因。这些细胞能够重建健康组织和病变肝脏组织。

目前尚不清楚这些细胞群是真正的干细胞或祖细胞、特化的肝细胞亚群，还是介于两者之间——以及它们是否促进肿瘤形成。

祖细胞能否引发癌症？

大量的实验证据支持祖细胞可以起源肝脏癌的假说。几项精美的动物研究证明了这种联系：

• Hippo通路研究：肝脏内具有影响Hippo信号通路（器官大小和细胞生长的关键调节因子）遗传改变的小鼠，其祖细胞样细胞扩增，随后发展为肝细胞癌（HCC）、胆管细胞癌（iCCA）以及混合型HCC-CCA肿瘤。
• NF2基因研究：在发育中或成年小鼠中特异性敲除神经纤维瘤病2型（NF2）抑癌基因，会导致祖细胞扩增，而不影响分化成熟的肝细胞。这些小鼠同时发展为HCC和iCCA。
• 癌基因激活研究：几乎任何表达激活的癌基因（如H-RAS或SV40LT）的小鼠肝脏细胞——包括肝祖细胞、肝母细胞和肝细胞——均可发生转化，发展为iCCA或HCC。这表明起始细胞类型可能不如所涉及的特定遗传突变重要。
• 胆周腺研究：胆周腺（分布于整个胆道系统的腺体）中可能存在干细胞或祖细胞的亚群，这些细胞可引发iCCA或纤维板层型HCC。

关键信号通路控制祖细胞向肝细胞或胆管细胞命运的分化方向：

• MET：主要诱导肝细胞分化
• EGFR（表皮生长因子受体）：促进胆管细胞特异性决定
• Notch：促进胆管细胞特异性决定；在小鼠中激活Notch可导致HCC和iCCA的发生

遗传突变也在改变祖细胞命运中发挥作用。编码异柠檬酸脱氢酶（IDH）的基因突变——在iCCA中常见，而在HCC中罕见——抑制肝细胞分化并促进卵圆细胞增殖及胆管转化，特别是在与KRAS突变协同作用时，尤其是在肝脏损伤后。同样，KRAS突变联合胚胎期双能祖细胞中的纯合PTEN缺失协同作用可诱导iCCA的发生。

总体而言，这些实验研究强烈提示祖细胞在两种最常见原发性肝癌的发展中起关键作用。

成年肝细胞：肝癌的主要来源

尽管有证据支持祖细胞作为癌症前体细胞，但越来越多的研究指出成年肝细胞是肝癌的主要起始细胞。

使用先进的谱系追踪系统（一种永久标记特定细胞并追踪其后代的技术）的研究观察到，HCC并非起源于祖细胞，而是起源于肝细胞，无论是在肝毒素诱导的模型还是无致癌物（Mdr2基因敲除）小鼠模型中均如此。具体而言，这些数据表明Foxl1阳性细胞（表达祖细胞标志物EPCAM、SOX9和PROM1）不参与HCC肿瘤发生，这与显示胆管细胞不引发HCC的其他研究一致。

进一步支持肝细胞起源理论，最近的一项研究表明，肝细胞特异性表达p62——一种参与细胞应激反应的蛋白——可促进c-MYC诱导、mTORC1激活及HCC起始。

成年肝细胞拥有使其成为合理癌症起始细胞的几种特性：

非凡的可塑性：去分化

成熟的肝细胞在失去抑癌基因TP53后可发生去分化——实质上恢复到更原始的状态。这会产生nestin阳性祖细胞样细胞，这些细胞在获得谱系特异性致癌病变（如导致HCC的WNT突变或导致iCCA的Notch突变）后可扩增并生成原发性肝癌。

向胆管细胞的转分化

成年肝细胞也可转分化为可退化为iCCA的类胆管细胞。肝脏损伤后，Notch激活导致成熟肝细胞重编程为与胆管上皮细胞高度相似的细胞，最终诱导iCCA。Notch可单独或通过与其他关键信号分子AKT协同作用来实现这种转化。

肝癌起源的统一模型

现在有证据表明，不同类型的细胞可以作为原发性肝癌的起源细胞，这取决于具体情况。肝细胞癌（HCC）和肝内胆管癌（iCCA）的两个互补特征可以解释其表型的复杂性：它们的分子特征（哪些通路被激活、存在哪些突变）以及发生转化的细胞类型。

例如，HCC的发生可能涉及成年肝细胞中特定的分子改变，而iCCA可能起源于胆管细胞——这可能是由于肝片吸虫、原发性硬化性胆管炎或其他损伤导致的慢性胆道损伤所致。然而，情况更为复杂：

• 具有祖细胞表型的肿瘤可能来源于祖细胞样细胞，无论是真正的祖细胞还是成年肝细胞去分化后形成。
• 祖细胞的转化可以发生在肝脏发育的任何阶段，产生不同形态的肿瘤——从具有干细胞表型的HCC和iCCA到混合型HCC-CCA。对混合型HCC-CCA的临床和病理分析确实表明其起源于祖细胞库。
• 成熟肝细胞可以发生转分化，通常是由于病毒感染，转化为胆管样细胞并导致iCCA的发生。

无论其起源细胞是成熟肝细胞还是祖细胞，具有干细胞特征的肝癌比不具有这些特征的肝癌具有更侵袭性的临床行为和更差的预后。这一发现具有重要的临床意义，因为鉴定干细胞标志物可以帮助预测哪些患者面临更高的侵袭性疾病风险。

然而，由于小鼠模型与人类疾病之间的差异，这些问题难以研究。研究人员需要确定在什么情况下成年肝细胞（而非祖细胞）会引发肝脏肿瘤，反之亦然——并弥合动物模型研究结果与严重肝损伤患者观察结果之间的差距。确定不同物种中肿瘤发生涉及的主要重编程事件也很重要，并探索哪些细胞最受与HCC相关的致癌基因突变的影响，例如TERT启动子或CTNNB1基因的突变。

免疫系统在肝癌发展中的作用

无论哪种细胞类型发生转化以启动肿瘤发生，发育中的肿瘤还需要特定的微环境才能茁壮成长。这对肝脏肿瘤尤其相关，其中90%是在慢性炎症条件下发展的。

几个因素促进了发炎肝脏中的肿瘤形成：

• 细胞外基质的改变——支持细胞的结构支架
• 实质细胞与非实质细胞之间的信号传导
• 免疫功能障碍——改变的免疫反应现在被认为是致癌的重要因素

癌细胞产生生长因子和血管生成因子（促进血管形成的物质），这些因子滋养肿瘤的生长、侵袭和转移。iCCA通常在慢性炎症条件下发展，原因包括病毒感染（约20%的病例）、慢性吸虫感染、原发性硬化性胆管炎和肝内胆管结石。

慢性炎症通过一个恶性细胞死亡和再生循环促进肝脏致癌：受损细胞死亡，触发再生，进而产生促进再生结节形成、然后异型增生，最终导致癌症的细胞存活和增殖信号。

在此背景下，肝脏肿瘤的表型可能取决于癌基因与免疫微环境之间的相互作用。在最近的一项动物研究中，不同类型的肝脏肿瘤——HCC、iCCA和混合型HCC-CCA——通过激活不同的癌基因（如AKT1和CTNNB1），并结合炎症微环境条件（如四氯化碳治疗或特殊饮食[3,5-二乙氧基羰基-1,4-二氢柯林啶]）而产生。值得注意的是，通过激活相同癌基因产生的肿瘤仍然可以具有完全不同的基因表达模式（转录组），这取决于炎症水平和微环境的特征。这揭示了炎症背景对肿瘤行为的深远影响。

连接免疫系统与肝癌的关键机制

几个特定机制将免疫系统活动与肝脏癌症发展联系起来：

1. 细胞因子分泌：免疫细胞分泌称为细胞因子的信号分子，如肿瘤坏死因子（TNF）和IL6，这些分子可以激活肝细胞中的炎症信号通路——包括JAK-STAT和核因子（NF）-kB通路——以促进细胞增殖和存活。
2. 异位淋巴结构：已提出一种HCC肿瘤发生的模型，其中浸润肝脏的白细胞组织成异位（错位）的类淋巴结构，提供含有恶性肝细胞祖细胞的微生境。
3. 适应性免疫细胞：对伴有非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的肝癌发生动物模型的研究揭示了适应性免疫系统的作用。激活炎症的因素，如NF-kB和胰岛素受体，有助于非酒精性脂肪性肝病患者的癌变。CD8+和CD4+ T细胞以及自然杀伤细胞也促进肿瘤发生。
4. IL33介导的炎症：在表达转基因AKT和YAP的胆管上皮细胞中，仅在IL33介导的胆道炎症促进下才会发生肝内胆管癌（iCCA）的小鼠模型中，已证实了炎症与iCCA发生之间的相互作用。
5. IL6和iNOS：其他促进肿瘤发生的炎症介质包括IL6和iNOS。IL6在人类胆管癌（CCA）中高表达，并以STAT3依赖的方式促进细胞存活。有趣的是，在一部分人肝内胆管癌中观察到与IL6-STAT3信号传导相关的基因表达特征。

免疫监视与肝脏

通常，新转化的（癌前）细胞通过先天性和适应性免疫系统被消除，这一过程称为免疫监视。癌细胞表达抗原（异常蛋白），诱导由T细胞介导的适应性反应。在慢性炎症的肝脏中，免疫监视作为一种关键的防御机制，防止癌细胞的增殖和扩增。

这种认识引发了关于影响免疫系统治疗的重要问题。值得注意的是，一些——但并非全部——最近的报告警告称，在接受可治愈丙型肝炎病毒感染的直接作用抗病毒（DAA）药物治疗的患者中，肝细胞癌（HCC）的发生和复发率异常升高。DAA治疗、免疫功能与肝癌风险之间的关系仍然是争论和研究的活跃领域。

治愈HCV感染的潜在影响是巨大的：据估计，治愈超过90%的HCV感染患者将消除美国15%的肝细胞癌病例。然而，关于DAA药物对HCC进展影响的争论突显了免疫-癌症界面的复杂性。

分子分类：通过基因对肝脏肿瘤进行特征分析

基因组分析和下一代测序的最新进展彻底改变了我们对肝癌的理解。研究人员现在可以基于分子特征——即肿瘤细胞中表达、突变或扩增的特定基因——对肝癌进行分类，而不仅仅依赖于显微镜下的外观。

肝细胞癌的分子类别

基于基因表达模式，肝细胞癌（HCC）已被归入几个分子类别：

• 增殖-祖细胞类：这些肿瘤显示出类似于祖细胞的基因表达模式，并与更具侵袭性的行为相关。
• 增殖-转化生长因子β（TGF-beta）类：这些肿瘤显示TGF-beta信号通路的激活，这可以促进癌症的生长和扩散。
• Wnt-catenin beta 1类：这些肿瘤显示Wnt信号通路的激活，特别涉及β-catenin，这是一种调节细胞分裂和存活的关键蛋白。

肝内胆管癌的分子类别

肝内胆管癌（iCCA）同样被归入两个主要的分子类别：

• 增殖类：与更具侵袭性的肿瘤行为相关
• 炎症类：以炎症信号通路的激活为特征

为什么增殖亚型很重要

总体而言，增殖亚型与更具侵袭性的表型和较差的患者预后相关。这意味着属于增殖类别的肿瘤患者通常预后较差——他们的癌症往往生长更快、更早扩散，且对治疗的反应较差。尽管更具体的基因表达特征提高了我们的预后判断能力，但增殖与非增殖的区别仍然是肝癌生物学中的一个基本分界线。

基因改变与潜在治疗靶点

分子谱分析最令人振奋的方面之一是识别出可能成为治疗靶点的基因改变。这些是癌症的“阿喀琉斯之踵”——药物可以利用的特定弱点：

肝内胆管癌（iCCA）中的靶点

• FGFR2基因融合：驱动癌症生长的FGFR2基因重排。目前已有多种针对FGFR2融合的靶向药物正在研发和开展临床试验。
• 异柠檬酸脱氢酶（IDH）基因突变：这些基因的突变在约60%的iCCA病例中存在。能够阻断由这些突变基因产生的异常酶的IDH抑制剂在临床试验中显示出良好的前景。

肝细胞癌（HCC）中的靶点

• 11q13和6p21区域的扩增：这些染色体区域在约30%的HCC病例中发生扩增（存在额外拷贝）。这些扩增涉及驱动癌细胞生长和存活的基因，它们代表了潜在的治疗靶点。

然而，在将这些改变用作临床决策的生物标志物之前，还需要对这些改变进行进一步研究。虽然这些遗传变化提供了令人振奋的研究线索，但研究人员必须在更大的患者群体中验证它们，并证明针对这些改变的治疗能够改善患者预后，之后才能成为标准的临床工具。

这对患者预后的意义

肝癌的分子分类对患者预后具有直接影响。了解患者的肿瘤属于哪种分子类别有助于预测：

• 疾病的侵袭性：增殖亚型始终与更具侵袭性的肿瘤行为和更差的总生存期相关。
• 复发的可能性：具有干细胞特征或增殖特征的肿瘤在治疗后更有可能复发。
• 对治疗的反应：不同的分子类别可能对现有治疗（包括靶向治疗和免疫治疗）产生不同的反应。

此外，起源细胞似乎也会影响预后。具有干细胞特征的肝癌——无论它们起源于真正的祖细胞还是去分化的肝细胞——其临床行为更具侵袭性，预后也更差，而不具备干细胞特征的肝癌则不然。这一观察结果已在多项研究中得到证实，适用于HCC和iCCA。

临床意义：从实验室到病床

本文回顾的发现对患者和临床医生具有以下几方面的重要启示：

1. 提高诊断精度：分子分类可以补充传统病理学，提供更准确的疾病图景。了解肿瘤是否属于增殖亚型，有助于说明其侵袭性有多强，但临床医生目前还不能利用分子信息（包括FGFR2融合或IDH突变）来指导治疗。
2. 个性化治疗方法：可靶向基因改变的识别——iCCA中的FGFR2融合和IDH突变，以及HCC中11q13和6p21区域的扩增——为个性化医疗铺平了道路。肿瘤携带这些改变的患者可能是针对携带这些改变的癌细胞进行特异性攻击的靶向治疗候选者。
3. 预后分层：分子特征有助于识别具有更高侵袭性疾病风险的患者，从而实现更密集的监测和更早的干预。
4. 理解炎症的作用：认识到90%的肝癌是在慢性炎症条件下发展的，这凸显了预防和治疗肝脏炎症根本原因的重要性——病毒性肝炎、酗酒和代谢综合征。
5. DAA争议：关于直接抗病毒药物与肝细胞癌（HCC）复发之间的不确定性，凸显了对接受丙型肝炎病毒（HCV）感染治疗的患者进行严密监测的重要性，即使他们已达到治愈状态。

研究局限性：目前研究尚无法证实的内容

尽管本综述综合了大量证据，但仍需承认若干重要局限性：

• 动物模型的局限性：关于细胞起源的大部分证据来自小鼠模型，这些模型可能无法完美重现人类疾病。小鼠与人类之间的差异使得得出确切结论变得困难。
• 干细胞争议：成人肝脏中真正干细胞的存在仍存在激烈争论。目前尚不清楚某些被称为“祖细胞”的细胞群是真正的干细胞、不同的肝细胞亚群，还是其他完全不同的东西。
• 对细胞何时以及如何发生转化的理解不完整：研究人员尚未完全了解在何种情况下成人肝细胞而非祖细胞会引发肝脏肿瘤，反之亦然。
• 转化鸿沟：动物模型研究（如细胞命运追踪研究）与严重肝损伤患者研究之间仍存在显著差距。
• 生物标志物尚未验证：可能作为治疗靶点的遗传改变（FGFR2基因融合、IDH突变、11q13和6p21扩增）需要进一步研究，才能用于临床决策中的生物标志物。
• 关于直接抗病毒药物（DAA）的未决问题：一些——但并非全部——近期报告警告称，接受DAA治疗丙型肝炎病毒（HCV）感染的患者中肝细胞癌（HCC）的发生和复发率较高，这一争议仍未解决。

对患者的建议及对研究人员的建议

基于本综述的发现，针对不同受众提出了若干建议：

对患者而言

• 了解您的危险因素：如果您患有病毒性肝炎（B型或C型）、大量饮酒、患有非酒精性脂肪性肝病、糖尿病或代谢综合征，则患肝癌的风险增加。请与您的医疗保健提供者讨论筛查和预防策略。
• 治疗基础肝病：治疗慢性病毒性肝炎、管理代谢综合征以及避免饮酒可以降低您患肝癌的风险。
• 询问分子检测：如果您被诊断患有肝癌，请咨询您的医疗团队，是否对肿瘤进行分子谱分析有助于指导治疗决策。检测胆管细胞癌（iCCA）中的FGFR2基因融合或IDH突变，或肝细胞癌（HCC）中11q13和6p21的扩增，可能会识别出靶向治疗选项。
• 关注临床试验：针对肝癌的靶向疗法研究正在迅速进展。临床试验可能提供接触有前景的新疗法的机会。

对研究人员而言

• 确定不同物种肿瘤发生中占主导地位的重组事件。
• 探索哪些细胞最受与肝细胞癌（HCC）相关的致癌基因突变的影响，例如TERT启动子或CTNNB1基因中的突变。
• 填补动物模型与人类研究之间的差距，以更好地了解发现如何跨物种转化。
• 在大型患者队列中验证分子生物标志物，之后方可将其用于常规临床决策。

常见问题解答

原发性肝癌是什么？其主要类型有哪些？

原发性肝癌是一组恶性肿瘤，而非单一疾病。最常见的类型是肝细胞癌，约占病例的90%。其他类型包括肝内胆管癌、混合型肝细胞-胆管癌、纤维板层型肝癌和肝母细胞瘤。肝细胞癌（HCC）和肝内胆管癌（iCCA）是最常见的类型，而其他类型的病例占比不到1%。

肝癌起源于何处？哪些细胞会形成肿瘤？

研究表明，成年肝细胞是大多数肝癌的主要来源。它们可以直接转化、去分化为原始细胞，或转分化为胆管样细胞从而导致癌症。祖细胞也可能导致某些肿瘤，特别是具有干细胞特征的肿瘤。胆管细胞似乎仅导致肝内胆管癌，而不导致肝细胞癌。

肝癌的主要危险因素有哪些？

对于肝细胞癌，主要危险因素包括慢性乙型或丙型肝炎病毒感染、大量饮酒以及非酒精性脂肪性肝病。黄曲霉毒素B1和吸烟会进一步增加风险。对于肝内胆管癌，危险因素包括原发性硬化性胆管炎、胆管囊肿、肝内胆管结石和寄生虫吸虫感染。慢性乙型和丙型肝炎也是共同的风险因素，特别是在存在肝硬化的情况下。

如何根据分子特征对肝癌进行分类？

肝癌根据基因表达模式进行分类。肝细胞癌分为增殖-祖细胞、增殖-TGF-beta和Wnt-catenin beta 1类。肝内胆管癌分为增殖类和炎症类。增殖亚型在这两种肿瘤类型中均一致地与更具侵袭性的行为和更差的预后相关。

哪些遗传改变可能成为治疗的靶点？

在肝内胆管癌中，FGFR2基因融合和IDH基因突变（约占病例的60%）是潜在的靶点，已有药物正在研发或显示出前景。在肝细胞癌中，11q13和6p21的扩增约占病例的30%。然而，这些改变需要进一步研究，才能作为生物标志物用于临床决策。

分子分类对患者预后有何意义？

增殖亚型中的肿瘤通常预后较差——它们往往生长更快、更早转移，且对治疗的反应较差。无论其细胞来源如何，具有干细胞特征的肝癌更具侵袭性，预后更差。分子检测可能有助于识别这些高风险肿瘤，并指导更密集的监测或治疗。

患者应向医疗团队询问哪些关于肝癌的问题？

患者应询问其肿瘤的分子分析是否有助于指导治疗，包括检测iCCA中的FGFR2融合或IDH突变，或HCC中11q13和6p21的扩增。他们还应讨论基础肝病的治疗，如病毒性肝炎或代谢综合征，并咨询有关靶向疗法的临床试验。

我是否应该就我的肝癌诊断和治疗方案寻求第二诊疗意见？

第二诊疗意见可能很有价值，因为肝癌不是一种疾病，而是一组具有不同分子亚型和预后的肿瘤。分子分析可以识别特定的遗传改变，例如肝内胆管癌中的FGFR2融合或IDH突变，或肝细胞癌中11q13和6p21的扩增，这些可能指导靶向治疗。由于增殖亚型更具侵袭性，确认确切的亚型和遗传标志物会影响治疗决策。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。

来源信息

Original article: "Liver Cancer Cell of Origin, Molecular Class, and Effects on Patient Prognosis"

Authors: Daniela Sia, Augusto Villanueva, Scott L. Friedman, and Josep M. Llovet, MD

Journal: Gastroenterology (Manuscript Number: GASTRO-D-16-01679R1), solicited review article in the Translational section.

Author affiliations: Mount Sinai Liver Cancer Program (Divisions of Liver Diseases, Hematology and Medical Oncology, Department of Medicine), Tisch Cancer Institute, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, USA; Liver Cancer Translational Research Laboratory, BCLC, Liver Unit, CIBEREHD, IDIBAPS, Hospital Clinic, University of Barcelona, Catalonia, Spain; Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats, Barcelona, Catalonia, Spain.

Grant support: The research was supported by the US National Cancer Institute (NCI) (P30CA165979), the European Commission Horizon 2020 (HEP-CAR 667273-2), the Samuel Waxman Cancer Research Foundation, the Grant I+D Program (SAF2013-41027), and the Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), among others. Daniela Sia received the Andrea Marie Fuquay Memorial Research Fellowship (Cholangiocarcinoma Foundation), and Augusto Villanueva received the American Association for the Study of Liver Diseases Foundation Alan Hofmann Clinical and Translational Award.

注：这篇患者友好型文章基于发表在《Gastroenterology》上的同行评审研究编写。其目的是使科学发现更易于被广大受众理解，同时保留原始研究的准确性和细节。本文仅供教育目的，不应替代专业医疗建议。