肝癌（肝细胞癌）的CAR-T细胞疗法：最新研究进展

目录

• 要点
• 为何这项研究至关重要：肝癌的挑战
• 什么是CAR-T细胞疗法？
• 为何肝癌可能是CAR-T细胞的理想靶点
• 研究是如何进行的
• 关键发现：CAR-T疗法能否缩小肝脏肿瘤？
• 亚组分析、敏感性分析和发表偏倚
• 临床意义：这对患者意味着什么
• 局限性：本研究未能证实的内容
• 对患者的建议和对研究者的建议
• 常见问题解答
• 信息来源

要点

• 在16项动物研究中，CAR-T细胞疗法缩小了肝脏肿瘤，与对照组相比，显著减少了肿瘤体积和质量。
• 这些是临床前动物实验，而非人体试验，因此针对肝细胞癌的CAR-T疗法尚未获批。
• GPC3靶点在70–80%的HCC肿瘤中存在，使其成为CAR-T研究的有前景的焦点。
• 高度的统计异质性和可能的发表偏倚意味着结果必须在人体临床试验中证实。
• 对实验性CAR-T治疗感兴趣的患者应向肿瘤专科医生咨询是否符合接受监督下临床试验的资格。

这项研究为何重要：肝癌的挑战

肝细胞癌（HCC，最常见的原发性肝癌类型）占所有原发性肝癌的约90%。它是全球第六大常见癌症，也是全球第三大致死性癌症。在中国，负担尤为沉重：HCC是当地第二常见的肿瘤，且在该国所有癌症中死亡率最高。

多种风险因素推动了这种疾病的发展。其中包括乙型肝炎或丙型肝炎病毒的慢性感染、黄曲霉毒素暴露（某些霉菌产生的毒素，可污染食物）以及肥胖。

许多患者的预后仍然不佳。大多数患者在晚期才被确诊，此时5年生存率低于10%（少于1/10的患者存活5年）。这就是为什么研究人员正在迫切寻找更有效的治疗方法。

HCC的治疗决策取决于肿瘤的大小和位置、患者的整体健康状况以及是否存在肝硬化。目前的选择包括：

• 手术切除（切除部分肝脏）
• 肝移植
• 局部消融治疗，如射频消融（利用热量摧毁肿瘤）或微波消融
• 经动脉化疗栓塞（TACE，通过肿瘤的血液供应直接将化疗药物递送至肿瘤）
• 靶向治疗（攻击癌细胞中特定分子的药物）
• 免疫治疗（帮助免疫系统对抗癌症的治疗方法）

这些方法都存在重要局限。手术切除仅适用于早期患者，且复发率高。化疗和靶向治疗常引起严重副作用，且肿瘤 frequently 产生耐药性。

医生使用巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期系统来指导治疗。极早期（0期）或早期（A期）HCC患者可考虑手术、消融或移植。相比之下，晚期HCC通常涉及广泛的肝脏受累、血管浸润以及远处器官转移。对于这些患者，不再推荐标准局部治疗，迫切需要更好的策略。

什么是CAR-T细胞疗法？

嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T细胞疗法）是一种精准免疫治疗。医生收集患者自身的T细胞（一种免疫细胞），对其进行基因工程改造以携带嵌合抗原受体（CAR），然后将其回输至患者体内。经过改造的受体使T细胞能够识别并摧毁表面具有特定标记的肿瘤细胞。

这种精准靶向机制有助于CAR-T细胞避免化疗和放疗中常见的非特异性毒性和耐药性。换句话说，该疗法旨在攻击癌细胞的同时，最大程度地保护健康组织。

CAR-T疗法已经改变了血液癌症（血液恶性肿瘤）的治疗。例如：

• 靶向CD19的CAR-T细胞在复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL，一种白细胞癌症）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL，一种侵袭性血液癌症）患者中实现了高完全缓解率。
• 2017年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了首款用于B-ALL的CAR-T疗法，这是该领域的一个重大里程碑。
• BCMA靶向CAR-T疗法在多发性骨髓瘤（一种浆细胞癌）中显示出显著的疗效。这些成功为实体瘤的治疗提供了宝贵的经验。

为什么肝癌可能是CAR-T细胞的理想靶点

肝细胞癌（HCC）具有使其成为CAR-T疗法潜在理想候选者的生物学特征。该肿瘤形成高度异质性和免疫抑制的肿瘤微环境（TME，即可以保护肿瘤的周围组织和免疫细胞）。这种环境严重限制了包括化疗和靶向药物在内的传统疗法的有效性。

CAR-T细胞可能能够克服这种免疫抑制环境。通过工程化T细胞以攻击特定的HCC相关抗原（肿瘤细胞上的标志物），该疗法旨在实现精准的肿瘤破坏。目前研究的关键靶点包括GPC3、甲胎蛋白（AFP）和CD147。其他分子如c-Met和CD133也在探索之中。

GPC3是一个特别有吸引力的靶点。它在70%至80%的HCC病例中过表达（即大量存在），约每10个肿瘤中有7到8个，但在正常成人组织中几乎不存在。这种差异使其成为CAR-T细胞寻找癌症而避开健康器官的理想“地址”。

多个研究小组已经产生了支持性证据：

• Batra及其同事表明，在HCC的临床前模型中，同时产生免疫信号分子IL15和IL21的GPC3-CAR T细胞具有显著的疗效。
• Zhou及其同事报告称，双特异性CAR-T细胞（经过工程化以同时识别两个不同靶点）在体外实验室研究和体内动物研究中均优于单靶点CAR-T细胞。这种方法还可能减少由抗原异质性引起的肿瘤复发，即某些癌细胞丢失一个靶点但仍表达另一个靶点。
• AFP靶向CAR-T细胞在体内和体外研究中均显示出显著的抗HCC活性。
• HCC中高CD133表达与不良预后相关，使其成为另一个有前景的靶点。

本研究旨在系统评估所有可用的临床前证据，目的是为未来的临床试验提供坚实的理论和数据基础，优化针对抑制性肿瘤微环境的CAR-T设计，并探索联合治疗策略。

研究是如何进行的

研究团队进行了系统综述和荟萃分析。荟萃分析是一种统计方法，它结合多个独立研究的结果以得出更可靠的总体结论。

文献检索：四大数据库

两名研究人员独立检索了PubMed、Embase、Web of Science和Scopus数据库。他们使用了涵盖CAR-T疗法和肝癌术语的多种关键词组合，从“CAR-T”和“嵌合抗原受体T细胞疗法”到“HCC”、“肝oma”和“肝细胞癌”。检索覆盖了每个数据库从其起始日期至2025年3月1日的内容。

初步检索确定了大量文章：

• PubMed：233篇文章
• Embase：755篇文章
• Scopus：638篇文章
• Web of Science：516篇文章

当两位研究人员对搜索结果存在分歧时，他们会重新评估其步骤和数据库设置，以确保准确性。

纳入了哪些研究？

研究必须满足以下所有纳入标准：

1. 使用专门设计用于评估CAR-T细胞治疗有效性的动物模型
2. 探讨CAR-T疗法的治疗应用
3. 包含用于比较的对照组
4. 报告了与疗效相关的结果，如肿瘤体积和肿瘤质量
5. 采用实验性或对照试验设计

若存在以下情况，研究将被排除：

• 不涉及动物实验（例如，仅涉及人体临床试验或体外实验室研究）
• 与CAR-T细胞疗法无关
• 缺乏对照组或仅使用单一治疗组
• 未能报告相关的疗效结果
• 采用的设计不符合实验性或对照试验标准

全文筛选进一步提高了质量要求。必须清晰描述动物模型，包括已记录的来源和特征、对现有疾病的严格筛查以及伦理合规性。CAR-T细胞的构建、治疗方案、给药途径、剂量以及质量控制（细胞纯度、活力、转导效率）都必须明确报告。对照组必须明确定义，包括其是否接受空白治疗（如PBS或生理盐水）或传统治疗，疗效结果必须包含在特定时间点（如治疗后1周和4周）的定量肿瘤体积和质量测量值。

质量评估与数据提取

两位独立评审员使用两种既定工具对每项研究进行评估：Cochrane偏倚风险工具和SYRCLE（实验室动物研究系统评价中心）偏倚风险工具。分歧由第三位高级研究人员解决。评估涵盖随机化方法、研究人员和结果评估者的盲法、不完整的结局数据、选择性报告以及统计学方法。

若研究在关键领域（如随机化或盲法）存在高偏倚风险，或在未进行适当统计处理的情况下脱落率超过20%，或未记录随机化和盲法，则将其排除。此举旨在保护最终荟萃分析的可靠性。

数据提取也由两位评审员独立完成。当两位评审员的数值差异超过10%时，由第三位高级评审员协助解决差异。当论文中未直接说明原始数据时，研究人员使用WebPlotDigitizer软件（4.2版）从条形图、折线图和散点图中提取数值。当出现不匹配时，该软件也用于将报告的数值与图表进行核对验证。

统计方法：数字如何合并

主要指标为加权均数差（WMD），它比较治疗组与对照组的平均结局，其中较大研究赋予更高权重。异质性（即研究间的变异性）使用 I² 统计量和 Cochran's Q 检验进行测量。

规则很简单：

• 如果 I² 低于 50% 且 Q 检验的 P 值高于 0.1，则认为研究足够一致，可采用固定效应模型。
• 如果 I² 为 50% 或更高且 P 值为 0.1 或更低，则假定存在显著变异性，并采用随机效应模型。

随后，研究人员根据小鼠品系、肿瘤负荷、构建肿瘤模型所使用的细胞系以及研究来源国家进行了亚组分析。使用“留一法”进行敏感性分析，以检验是否有任何单一研究主导了整体结果。通过漏斗图检查发表偏倚，并使用 Egger's 回归检验量化任何不对称性。

关键发现：CAR-T 疗法能否缩小肝脏肿瘤？

共有 16 项研究符合所有标准并纳入最终分析。其中大部分来自中国（13 项研究），其余 3 项来自美国。

实验动物主要为免疫缺陷小鼠品系（免疫系统减弱、可接受人类肿瘤的小鼠），包括 NOD/SCID、NSG 和 NCG 小鼠。少数研究使用免疫功能健全的小鼠，如 C57BL/6 小鼠。动物年龄范围为 4 至 8 周龄。

用于构建肿瘤的常见人类肝癌细胞系包括 HepG2、Huh7、Hep3B 和 PLC/PRF/5。治疗组接受各种 CAR-T 细胞产品，包括 GPC3-CAR T 细胞和 CD147-CAR T 细胞，而对照组接受 PBS（缓冲液）、未转导的 T 细胞（UTD，未经过基因工程的 T 细胞）或生理盐水。每组动物数量范围为 4 至 10 只，大多数研究中治疗组和对照组的动物数量相等。

发现 1：CAR-T 疗法显著缩小了肿瘤体积

对于肿瘤体积，研究人员从实验中提取了 25 个独立数据集。CAR-T 治疗组与对照组之间的合并加权均数差（WMD）为 -515.77（95% 置信区间 [CI]：-634.78 至 -396.76）。I² 值为 90.8%，表明异质性较高。

WMD 为 -515.77 用通俗语言如何理解？负号告诉我们，CAR-T 组的肿瘤比对照组的肿瘤平均小约 515.77 个单位（单位取决于每项研究测量体积的方式，通常为立方毫米）。置信区间也很重要：其范围为 -634.78 至 -396.76，且不包含零。置信区间排除零的结果被视为具有统计学意义，意味着这种差异极不可能由偶然因素造成。

发现 2：CAR-T 疗法也减少了肿瘤质量

肿瘤重量讲述了相同的故事。基于 16 个独立数据集，肿瘤质量的合并 WMD 为 -0.30（95% CI：-0.38 至 -0.22），I² 为 94.4%。

同样，负值意味着 CAR-T 治疗动物的平均肿瘤重量比对照动物低约 0.30 个单位（通常为克）。置信区间从 -0.38 到 -0.22，排除了零，证实该效应具有统计学意义。

两项指标结论一致

体积和质量是追踪肿瘤负荷的两种独立方法。两者均显示出清晰且具有统计学意义的减少，这加强了 CAR-T 疗法在这些临床前 HCC 模型中具有真实抗肿瘤作用的结论。作者指出，这项双指标荟萃分析证明了 CAR-T 疗法在 HCC 中具有显著的治疗效果。

亚组分析、敏感性分析和发表偏倚

研究人员希望了解结果在不同类型的小鼠、肿瘤负荷、细胞系和国家之间是否一致。报告了两个亚组结果：

• 在免疫缺陷小鼠（NOD/SCID、NSG 和 NCG 品系）中，CAR-T 疗法产生的 WMD 为 -541.96（95% CI：-688.79 至 -395.13），异质性较高（I² = 93.4%）。
• 在免疫健全的小鼠（如C57BL/6）中，CAR-T疗法仍然有效，加权均数差（WMD）为-455.64（95% CI：-607.79至-303.48），此次异质性中等（I² = 49.4%）。

CAR-T疗法在免疫健全小鼠中起作用这一事实尤为引人注目。这些小鼠拥有完整的免疫系统，更贴近人类患者体内免疫系统活跃且肿瘤创造免疫抑制环境的真实情况。

作者报告称，偏倚分析进一步验证了研究结论的可靠性。然而，他们也发现了警示信号。肿瘤质量的漏斗图和Egger回归检验均提示可能存在发表偏倚。当具有阳性结果的研究比具有阴性或无效结果的研究更有可能被发表时，就会发生发表偏倚，从而扭曲整体情况。

临床意义：这对患者意味着什么

这些结果令人鼓舞，但了解它们所代表和未代表的含义至关重要。

首先，动物模型中的阳性发现支持继续开发针对肝细胞癌（HCC）的CAR-T疗法的观点。通过体积和质量的双重指标确认提供了比单一测量更强的证据。靶向GPC3等抗原（出现在70%至80%的HCC肿瘤中，即约10个中有7到8个）可能为很大一部分患者提供有意义的治疗途径。

其次，免疫健全小鼠中的亚组结果表明，即使存在完整的免疫系统，CAR-T细胞也能发挥作用。这一点很重要，因为人类HCC是在免疫系统被肿瘤主动抑制的环境中发展的。

然而，患者应了解，针对肝癌的CAR-T疗法尚未获得临床批准。此处分析的研究均为动物实验；目前尚无法就人类的副作用、剂量或长期结果得出结论。论文作者明确呼吁进行进一步研究，以评估CAR-T疗法单独使用或作为辅助（与标准治疗同时给予的额外治疗）治疗HCC的潜力。

新兴策略可能进一步改善结果：

• 双特异性CAR-T细胞可同时靶向两种抗原，从而减少因肿瘤丢失一个靶点而导致的复发
• 装甲型CAR-T细胞共表达IL15和IL21等细胞因子，以在恶劣的肿瘤环境中增强其活性
• 联合方法将CAR-T疗法与其他治疗方法配对

对于个体患者而言，实际建议是基于BCLC分期和整体健康状况与肝病专家（肝病学专家）或癌症专家（肿瘤学家）讨论治疗方案。针对HCC的CAR-T疗法仍处于积极研究阶段，获得实验性治疗的最可靠途径是通过受监督的临床试验。

局限性：本研究未能证明的内容

每项研究都有局限性，这项荟萃分析也不例外。作者的研究结果必须在此界限内解释：

• 仅限动物数据：所有16项研究均涉及小鼠，而非人类。动物模型中的结果通常不能直接转化为患者结果。
• 高异质性：I²值很高（体积为90.8%，质量为94.4%）。这意味着研究间的很大一部分变异源于研究设计、小鼠品系、肿瘤模型和CAR-T构建体的真实差异。高异质性降低了对单一合并数值的信心。
• 可能的发表偏倚：肿瘤质量的漏斗图和Egger回归提示可能存在发表偏倚。如果存在未发表的阴性研究，真实效应可能小于合并估计所显示的程度。
• 样本量小：单个实验每组仅使用4到10只动物。小样本更容易受到随机误差的影响。
• 主要是免疫缺陷小鼠：大多数研究使用的是没有功能性免疫系统的 mice，无法完全重现CAR-T细胞、肿瘤与人类免疫系统之间的复杂相互作用。
• 观察期较短：结果通常在治疗后的早期时间点（如1周或4周）进行测量，因此关于长期疗效和晚期副作用的问题仍未得到解答。

这些局限性并不能抹杀研究结果，但意味着应将结果视为充满希望的初步证据，而非临床有效性的确证。

对患者的建议与研究者的展望

对于肝癌患者，最重要的信息是继续遵循基于循证医学的标准治疗。手术切除、肝移植、消融、TACE（经动脉化疗栓塞）、靶向治疗和已批准的免疫疗法仍然是目前HCC治疗的基石，具体选择取决于BCLC分期和个体健康状况。

对于对CAR-T疗法感兴趣的患者，最安全的路径是通过临床试验参与。医生可以帮助患者识别针对HCC的CAR-T产品试验，在这些试验中，实验性治疗会受到监管委员会和医疗专业人员的监督。患者应向护理团队咨询：

1. 是否有资格参加任何针对HCC的活跃CAR-T试验，特别是针对GPC3或其他肝癌抗原的试验
2. 标准治疗方案与实验性方法之间的差异
3. 免疫疗法的潜在风险，包括细胞因子释放综合征（一种全身性炎症反应）和神经系统副作用，这些在用于治疗血液肿瘤的已批准CAR-T产品中已有报道

对于研究者，作者概述了明确的下一步计划：继续优化CAR-T细胞设计以克服肿瘤微环境的抑制作用，比较单靶点与双特异性设计，探索与现有疗法的联合应用，并最终将经过验证的方法引入精心设计的临床试验中，同时评估疗效和安全性。

这篇患者友好型文章是对单一同行评审研究的翻译。它不构成医疗建议。任何考虑肝癌新治疗的人都应咨询了解其个人病情的合格医疗保健专业人员。

常见问题解答

什么是用于肝癌的CAR-T细胞疗法？

CAR-T细胞疗法是一种精准免疫疗法，它提取您自身的T细胞，对其进行基因工程改造以识别并攻击癌细胞，然后将其回输到您的体内。在肝癌研究中，靶点包括GPC3、AFP和CD147。该疗法对于肝癌仍处于实验阶段，尚未成为获批的标准治疗。

最新研究表明CAR-T疗法确实能缩小肝脏肿瘤吗？

在对16项动物研究的系统综述中，与对照治疗相比，CAR-T细胞疗法产生了显著更小的肝脏肿瘤体积和重量。肿瘤体积平均减少约515.77个单位，肿瘤重量减少约0.30个单位。然而，这些结果来自动物模型，而非人类患者。

CAR-T疗法已获批用于治疗肝细胞癌吗？

没有。用于肝癌的CAR-T细胞疗法仍处于实验阶段，未获批准作为标准临床治疗。HCC目前的標準治療包括手術、移植、消融、TACE、靶向治療和已批准的免疫療法。所審查的研究均在動物模型中進行，在成為標準選項之前需要進行人體試驗。

CAR-T疗法可能的副作用或风险有哪些？

在已获批用于治疗血液肿瘤的CAR-T产品中，已知风险包括细胞因子释放综合征（一种全身性炎症反应）和神经系统副作用。对于肝癌，CAR-T疗法仍处于实验阶段，因此其在人体中的副作用和长期结果尚未完全明确。患者应与护理团队讨论潜在风险。

我如何获得针对肝细胞癌的CAR-T疗法？

由于CAR-T疗法治疗肝癌仍处于实验阶段，最安全的参与方式是通过严格监管的临床试验。患者应咨询其肝病专科医生或肿瘤科医生，了解是否有资格参加针对肝细胞癌（HCC）的活跃CAR-T临床试验，特别是那些靶向GPC3或其他肝癌抗原的试验。

研究关于肿瘤体积减少的发现在实际意义上意味着什么？

在动物实验中，接受CAR-T治疗的实验鼠的平均肿瘤体积比对照组小鼠小约515.77个单位。由于置信区间未包含零，这种差异不太可能是由偶然因素造成的。然而，这是来自动物模型的统计结果，并非对人类患者的预测。

为什么大多数研究是在免疫缺陷小鼠身上进行的，这意味着什么？

大多数动物研究使用免疫系统减弱的实验鼠以允许人类肿瘤生长，这无法完全重现CAR-T细胞与完整人类免疫系统之间的相互作用。少数研究使用了正常小鼠，CAR-T在这些小鼠中也有效。尽管如此，动物结果并不总是能直接转化为患者的治疗结局。

肝细胞癌患者在什么情况下应考虑就CAR-T细胞疗法作为治疗选项寻求第二诊疗意见？

对于肝细胞癌患者，在决定是否将CAR-T细胞疗法作为现实可行的选择之前，寻求第二诊疗意见可能很有帮助，因为该疗法尚未获批用于HCC——目前所有证据均来自动物研究。当前的治疗计划主要基于BCLC分期、整体健康状况以及标准选项，如手术、消融、TACE（经肝动脉化疗栓塞）、靶向治疗或已批准的免疫疗法。第二诊疗意见有助于澄清通过临床试验参与实验性CAR-T方案是否优于标准护理。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。

来源信息

这篇患者友好型文章基于发表在Frontiers in Immunology上的同行评审研究。

• Original article title: "Application and prospect analysis of chimeric antigen receptor T-cell therapy in hepatocellular carcinoma treatment: a systematic review and meta-analysis"
• Authors: Sichang Wu, Xinli Gan, Shuxin Huang, Yujun Zhong, Jialin Wu, Haojie Yang, and Bangde Xiang (Wu and Gan contributed equally and share first authorship)
• Journal: Frontiers in Immunology, Volume 16, Article 1566976
• Publication date: April 7, 2025
• DOI: 10.3389/fimmu.2025.1566976
• Copyright: © 2025 Wu, Gan, Huang, Zhong, Wu, Yang and Xiang. This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY).