فهم سرطان الكبد: أين يبدأ، وكيف يتم تصنيفه، وماذا يعني هذا للمرضى

جدول المحتويات

• النقاط الرئيسية
• مقدمة: أزمة صحية عالمية متنامية
• اللبنات الأساسية للكبد: فهم الأساسيات
• السؤال الكبير: أين يبدأ سرطان الكبد؟
• الخلايا السلفية وتجدد الكبد
• هل يمكن للخلايا السلفية أن تؤدي إلى السرطان؟
• الخلايا الكبدية البالغة: المصدر الرئيسي لسرطان الكبد
• دور الجهاز المناعي في تطور سرطان الكبد
• التصنيف الجزيئي: توصيف أورام الكبد حسب جيناتها
• التغيرات الجينية وأهداف العلاج المحتملة
• ماذا يعني هذا لإنذار المريض
• الآثار السريرية: من المختبر إلى سرير المريض
• قيود الدراسة: ما لا يمكن للبحث إثباته بعد
• توصيات للمرضى والباحثين
• الأسئلة الشائعة
• معلومات المصدر

النقاط الرئيسية

• سرطان الكبد الأولي هو عائلة من الأمراض، حيث يمثل سرطان الخلايا الكبدية حوالي 90% من الحالات.
• تنشأ معظم سرطانات الكبد من الخلايا الكبدية البالغة، التي يمكن أن تتحول مباشرة أو تعود إلى خلايا أكثر بدائية.
• تُصنف سرطانات الكبد إلى أنواع فرعية جزيئية، حيث ترتبط الأنواع الفرعية التكاثرية بمرض أكثر عدوانية.
• تشمل التغيرات الجينية القابلة للاستهداف اندماجات FGFR2 وطفرات IDH في سرطان الأقنية الصفراوية داخل الكبد، وتضخمات 11q13/6p21 في سرطان الخلايا الكبدية.
• يوجد الالتهاب المزمن في 90% من أورام الكبد، مما يبرز أهمية علاج مرض الكبد الكامن.

مقدمة: أزمة صحية عالمية متنامية

يعد سرطان الكبد حاليًا ثاني أكثر أسباب الوفاة المرتبطة بالسرطان شيوعًا في جميع أنحاء العالم، مما يجعله تحديًا كبيرًا للصحة العامة يتطلب اهتمامًا عاجلاً. وعلى عكس العديد من أنواع السرطان الأخرى التي شهدت انخفاضًا في معدلات الوفاة في العقود الأخيرة، فإن سرطان الكبد هو أحد الأورام الخبيثة القليلة التي يتزايد معدل حدوثها ووفياتها بشكل مطرد. في الواقع، شهدت الولايات المتحدة أعلى زيادة في وفيات سرطان الكبد مقارنة بأي دولة أخرى خلال العقدين الماضيين.

سرطان الكبد ليس مرضًا واحدًا بل هو مجموعة غير متجانسة من الأورام الخبيثة ذات سمات مجهرية مختلفة وتوقعات سير المرض غير مواتية بشكل عام. تشمل عائلة الأمراض هذه:

• سرطان الخلايا الكبدية (HCC) — الشكل الأكثر شيوعًا، ويمثل حوالي 90% من جميع حالات سرطان الكبد الأولي
• سرطان الأقنية الصفراوية داخل الكبد (iCCA) — سرطان القنوات الصفراوية داخل الكبد
• سرطان الخلايا الكبدية والأقنية الصفراوية المختلط (HCC-CCA) — أورام تحمل سمات كل من سرطان الخلايا الكبدية وسرطان الأقنية الصفراوية داخل الكبد
• السرطان الليفي الصفائحي — نوع نادر من سرطان الخلايا الكبدية
• الورم الأرومي الكبدي — ورم كبدي يصيب الأطفال

من بين هذه الأنواع، يعد سرطان الخلايا الكبدية وسرطان الأقنية الصفراوية داخل الكبد الأكثر شيوعًا إلى حد بعيد، بينما تمثل أنواع الأورام الأخرى — بما في ذلك أورام سرطان الخلايا الكبدية والأقنية الصفراوية المختلط — أقل من 1% من الحالات.

يتزايد العبء العالمي لسرطان الكبد بمعدل مثير للقلق. ويتوقع الباحثون أنه قد يكون هناك مليون حالة جديدة في جميع أنحاء العالم بحلول عام 2030. ويسلط هذا التوقع الضوء على الحاجة الملحة لاستراتيجيات وقاية أفضل، وطرق كشف مبكر، وعلاجات أكثر فعالية.

نظرة أقرب على سرطان الخلايا الكبدية: الشكل السائد لسرطان الكبد

يمثل سرطان الخلايا الكبدية وحده 90% من جميع حالات سرطان الكبد الأولي، مع تشخيص ما يقرب من 800,000 حالة جديدة كل عام. وتوجد أعلى معدلات الإصابة في آسيا وأفريقيا جنوب الصحراء الكبرى، ويرجع ذلك إلى حد كبير إلى الانتشار المرتفع لعدوى فيروس التهاب الكبد B (HBV) في هذه المناطق.

على عكس العديد من أنواع السرطان الأخرى التي لا تزال عوامل الخطر فيها غير مفهومة جيدًا، فإن عوامل الخطر الرئيسية لسرطان الخلايا الكبدية محددة بوضوح:

• التهاب الكبد الفيروسي — العدوى المزمنة بفيروس التهاب الكبد B (HBV) و/أو فيروس التهاب الكبد C (HCV)
• إدمان الكحول — الاستهلاك المفرط والمطول للكحول يتلف أنسجة الكبد
• مرض الكبد الدهني غير الكحولي (NAFLD) — تراكم الدهون في الكبد، وغالبًا ما يرتبط بالمتلازمة الأيضية وداء السكري

يمكن للعوامل المساعدة الإضافية أن تزيد من خطر الإصابة بسرطان الخلايا الكبدية. الأفلاتوكسين ب1، وهو سم تنتجه بعض أنواع العفن التي تلوث الإمدادات الغذائية، وتعاطي التبغ يزيدان معًا من معدل حدوث المرض — ولكن بشكل خاص عندما تكون عوامل الخطر الشائعة الأخرى موجودة بالفعل. هذا التفاعل بين عوامل الخطر يؤكد أهمية اتباع نهج وقائية شاملة.

سرطان الأوعية الصفراوية داخل الكبد: ثاني أكثر سرطانات الكبد شيوعًا

سرطان الأوعية الصفراوية داخل الكبد هو ثاني أكثر سرطانات الكبد الأولية شيوعًا، لكن توزيعه الجغرافي يختلف بشكل كبير عن سرطان الخلايا الكبدية. توجد أعلى معدلات الإصابة في جنوب شرق آسيا، حيث تصل المعدلات إلى 30–40 حالة لكل 100,000 نسمة، بينما تسجل الدول الغربية معدلات أقل بكثير تبلغ أقل من 5 حالات لكل 100,000 نسمة. ومع ذلك، فإن معدلات الإصابة في ارتفاع مطرد في جميع المناطق، وهو اتجاه يعكس الارتفاع العام في عبء سرطان الكبد.

تشمل عوامل الخطر الخاصة بسرطان الأوعية الصفراوية داخل الكبد ما يلي:

• التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي (PSC) — مرض التهابي مزمن يصيب القنوات الصفراوية
• أكياس القناة الصفراوية — تشوهات خلقية في القنوات الصفراوية
• تحصي القنوات الصفراوية داخل الكبد — حصوات داخل القنوات الصفراوية في الكبد
• الإصابة الطفيلية الصفراوية بالديدان المثقوبة — سبب شائع في آسيا ومرتبط ببصمة جزيئية محددة في الأورام

في الآونة الأخيرة، حدد الباحثون عوامل خطر مشتركة مع سرطان الخلايا الكبدية، بما في ذلك العدوى المزمنة بفيروس التهاب الكبد ب وفيروس التهاب الكبد ج — خاصةً بالنسبة لسرطانات الأوعية الصفراوية داخل الكبد التي تتطور في كبد متليف (متندب) بالفعل. هذا التداخل في عوامل الخطر يشير إلى وجود روابط بيولوجية أعمق بين هذين النوعين من السرطان.

تاريخيًا، كان سرطان الخلايا الكبدية وسرطان الأوعية الصفراوية داخل الكبد يعتبران ورمين مستقلين تمامًا ينشآن من مجموعات خلوية مختلفة تمامًا. ومع ذلك، بدأت الأبحاث الحديثة في إعادة تصنيفهما على أنهما أنواع فرعية ضمن طيف مستمر من أمراض الكبد. هذا الفهم المتطور له آثار عميقة على طريقة تفكيرنا في تطور السرطان وتصنيفه وعلاجه.

اللبنات الأساسية للكبد: فهم الأساسيات

لفهم أين يبدأ سرطان الكبد، نحتاج أولاً إلى تقدير البنية الطبيعية للكبد. يتكون الكبد من فئتين رئيسيتين من الخلايا:

الخلايا البرنشيمية — الخلايا الوظيفية للكبد — وتشمل الخلايا الكبدية (الخلايا الأيضية الأولية للكبد) والخلايا الصفراوية (الخلايا المبطنة للقنوات الصفراوية). الخلايا غير البرنشيمية توفر وظائف هيكلية وداعمة وتشمل الخلايا الليفية، والخلايا النجمية، وخلايا كوبفر (الخلايا المناعية المقيمة في الكبد)، والخلايا البطانية (التي تبطن الأوعية الدموية).

الخلايا الكبدية هي العمالقة المجتهدة في الكبد، إذ تشكل 60% إلى 80% من إجمالي كتلة الكبد. تنتظم هذه الخلايا في وحدات وظيفية تسمى الفصيصات، والتي يمكن تقسيمها بدورها إلى مناطق أو نطاقات وظيفية مميزة. هذا التنظيم البنيوي، المعروف باسم تقسيم الكبد المناطقي، مهم بشكل خاص لأنه يؤثر على وظيفة الخلايا الكبدية دون تغيير هويتها الأساسية.

من السمات اللافتة للخلايا الكبدية ميلها إلى أن تصبح متعددة الصيغ الصبغية — أي أنها تحتوي على نسخ متعددة من المادة الوراثية. الخلية البشرية الطبيعية ثنائية الصيغة الصبغية (2N)، وتحتوي على مجموعتين من الكروموسومات. كثيرًا ما تصبح الخلايا الكبدية رباعية الصيغة الصبغية (4N)، أو ثمانية الصيغة الصبغية (8N)، أو حتى أعلى من ذلك. تشكل هذه الخلايا متعددة الصيغ الصبغية نسبة مذهلة تبلغ 50% من كبد الإنسان و90% من كبد الفأر. أهمية تعدد الصيغ الصبغية في تطور السرطان مجال بحث نشط.

السؤال الكبير: أين يبدأ سرطان الكبد؟

تشتهر أورام الكبد بعدم تجانسها الشديد — فهي تبدو مختلفة ليس فقط بين المرضى المختلفين بل حتى داخل الورم نفسه. تعرض بعض الأنواع الفرعية من سرطانات الخلايا الكبدية وسرطانات الأوعية الصفراوية داخل الكبد سمات تشبه الخلايا الجذعية (الخلايا الرئيسية في الجسم القادرة على التطور إلى أنواع عديدة من الخلايا). على سبيل المثال، تُظهر سرطانات الخلايا الكبدية التي تحتوي على خلايا إيجابية للواسم CK19 خصائص الخلايا الجذعية. بالإضافة إلى ذلك، تحتوي أورام HCC-CCA المختلطة النادرة على خلايا ذات نمط ظاهري وسيط بين الخلايا الكبدية والخلايا الصفراوية، وكأن الخلايا السرطانية عالقة بين هويتين.

أثارت هذه الملاحظات أحد أكثر النقاشات جوهرية في أبحاث سرطان الكبد: أي نوع من الخلايا يؤدي فعليًا إلى نشوء الورم؟ ظهرت فرضيتان رئيسيتان:

الفرضية 1: نظرية الخلايا السلفية. الخلايا السلفية الكبدية — خلايا بدائية يمكنها التطور إلى خلايا كبدية أو خلايا صفراوية — قد تكون مصدر أورام الكبد الأولية. أثناء تطور الكبد، تنشأ كل من الخلايا الكبدية والخلايا الصفراوية من سلف مشترك يسمى الأرومات الكبدية. إذا بقيت هذه الخلايا السلفية في كبد البالغ واكتسبت طفرات مسببة للسرطان، فيمكنها توليد أورام ذات سمات مختلطة.

الفرضية الثانية: نظرية الخلية الناضجة. قد يكون سرطان الخلايا الكبدية وسرطان الأوعية الصفراوية داخل الكبد ورمين مختلفين ينشآن من خلايا ناضجة ومتمايزة تمامًا — الخلايا الكبدية لسرطان الخلايا الكبدية والخلايا الصفراوية لسرطان الأوعية الصفراوية داخل الكبد — والتي تخضع بعد ذلك لتحول خبيث.

الواقع، كما يكشف هذا الاستعراض، أكثر تعقيدًا من أي من الفرضيتين بمفردهما. تشير الدراسات الحديثة إلى أن الخلايا الكبدية البالغة يمكن أن تكون مصدرًا لسرطانات الخلايا الكبدية من خلال آليات متعددة:

1. التحول المباشر: تتدهور الخلايا الكبدية مباشرة إلى خلايا سرطان الخلايا الكبدية بعد سلسلة من الأضرار الجينية.
2. فقدان التمايز: تعيد الخلايا الكبدية حالتها التطورية إلى الوراء لتصبح خلايا طليعية، والتي تتحول بعد ذلك إلى خلايا سرطان الخلايا الكبدية التي تعبر عن واسمات الخلايا الطليعية.
3. التحول عبر التمايز: تتحول الخلايا الكبدية إلى خلايا شبيهة بالخلايا الصفراوية (تشبه خلايا القناة الصفراوية)، والتي يمكن أن تتحول بعد ذلك إلى سرطان الأوعية الصفراوية داخل الكبد.

بالتوازي مع ذلك، قد تؤدي الخلايا الطليعية أيضًا إلى نشوء سرطانات الخلايا الكبدية وسرطانات الأوعية الصفراوية داخل الكبد التي تظهر سمات شبيهة بالخلايا الطليعية. في الوقت نفسه، يبدو أن الخلايا الصفراوية البالغة، التي تفتقر إلى مرونة الخلايا الكبدية وقدرتها على التحول، تؤدي فقط إلى نشوء سرطانات الأوعية الصفراوية داخل الكبد، وليس سرطانات الخلايا الكبدية.

الخلايا الطليعية وتجدد الكبد

تُعرَّف الخلايا الجذعية البالغة، وتسمى أيضًا الخلايا الجذعية الجسدية، بأنها خلايا غير متمايزة ذات قدرة تكاثرية غير محدودة تقريبًا. يمكنها التمايز إلى جميع أنواع الخلايا المتخصصة أو بعضها، ويتمثل دورها الأساسي في الحفاظ على التجدد الطبيعي للأنسجة وتوجيه إصلاح الأنسجة بعد الإصابة.

تم تحديد حجرات الخلايا الجذعية بنجاح في العديد من الأنسجة البالغة ذات معدلات التجدد السريعة، بما في ذلك الجهاز الهضمي والجلد ونخاع العظم. وبسبب قدرتها على التجدد الذاتي وعمرها الطويل، يُعتقد أن هذه الخلايا أكثر عرضة للتحول الخبيث — فهي تعيش لفترة كافية لتراكم الطفرات الجينية المتعددة اللازمة لتطور السرطان. وبالفعل، تم تحديد الخلايا الجذعية كخلية المنشأ للسرطانات في العديد من الأعضاء، بما في ذلك الجلد والأمعاء.

ومع ذلك، يقدم الكبد البالغ سيناريو مختلفًا. تتميز خلايا الكبد بمعدل تجدد بطيء نسبيًا، حيث يتراوح متوسط عمر الخلية الكبدية من 200 إلى 300 يوم. في هذا السياق، فإن مساهمة الخلايا الجذعية في التجدد الطبيعي للكبد ليست واضحة تمامًا ولا تزال مجالًا نشطًا للبحث.

في الظروف الطبيعية، تكون الخلايا الكبدية خاملة — فهي تبقى ساكنة دون انقسام. ولكن عند إصابة الكبد أو بعد انخفاض كبير في كتلة الكبد (مثل ما يحدث بعد استئصال جزئي للكبد لإزالة ورم أو زرع كبد من متبرع حي)، تنطلق آلية التجدد في الكبد بأقصى طاقتها. تمتلك الخلايا الكبدية البالغة قدرة تكاثرية هائلة، مع القدرة على التكاثر أكثر من 50 مرة. هذه القدرة التجددية الملحوظة هي ما يجعل زرع الكبد البشري من متبرعين أحياء ممكنًا كعلاج قياسي لمرض الكبد في مراحله النهائية.

هناك أدلة قوية على أن التجدد بعد استئصال الكبد الجزئي يعتمد في الغالب على تكاثر الخلايا الكبدية الموجودة بدلاً من الخلايا الجذعية. ومع ذلك، عندما تكون القدرة التكاثرية للخلايا الكبدية ضعيفة بشدة — كما هو الحال في المرضى الذين يعانون من الفشل الكبدي الحاد أو التهاب الكبد المزمن — تظهر مجموعة مختلفة من الخلايا وتتوسع. هذه الخلايا، المعروفة باسم الخلايا البيضاوية، لها سمات وسيطة بين الخلايا الكبدية والخلايا الصفراوية. يُعتقد أنها تقيم في المنطقة المحيطة بالباب في فصيص الكبد، في بنى تسمى قنوات هيرينغ، وتعتبر خلايا طليعية ثنائية القدرة — أي أنها يمكن أن تتطور إلى خلايا كبدية أو خلايا قناة صفراوية.

تم إثبات القدرة التجددية للخلايا البيضاوية بشكل كبير في دراسات الفئران: في الحيوانات التي تعاني من تلف كبدي هائل، استعادت هذه الخلايا أكثر من 80% من الخلايا الكبدية. دعمت دراسات أخرى من نماذج إصابة الكبد ما يُعرف باسم فرضية الخلايا الجذعية الكبدية، حيث أظهرت تكاثر الخلايا الشبيهة بالقنوات (والتي يطلق عليها غالبًا "التفاعل القنوي") في المنطقة البابية من الفصيص الكبدي. ومع ذلك، لا يزال هذا التفسير مثيرًا للجدل بين علماء بيولوجيا الكبد.

من المثير للاهتمام أن الإصابة المزمنة بفيروس التهاب الكبد C يمكن أن تحفز الحؤول القنوي والتكاثر، حيث تتحول الخلايا الكبدية الناضجة عبر التمايز إلى خلايا بيضاوية ثنائية القدرة من خلال عملية إعادة برمجة جينية فوقية — أي أن الخلايا تغير الجينات التي يتم تشغيلها أو إيقافها دون تغيير تسلسل الحمض النووي الأساسي. تبدو هذه الخلايا مختلفة عن الخلايا البيضاوية الكلاسيكية لقنوات هيرينغ وقد تلعب دورًا أكثر صلة في تطور سرطان الكبد.

بالإضافة إلى الخلايا البيضاوية، حدد الباحثون العديد من مجموعات الخلايا المتخصصة الأخرى ذات القدرة التجددية:

• الخلايا الكبدية المحيطة بالوريد المركزي: خلايا متخصصة تقع حول الوريد المركزي، قادرة على التجدد الذاتي في الكبد غير المصاب تحت تأثير إشارات Wnt البطانية. تعبر هذه الخلايا عن الواسم المبكر للخلايا الطليعية الكبدية TBX3 وهي ثنائية الصيغة الصبغية (تحتوي على المجموعتين الطبيعيتين من الكروموسومات).
• الخلايا الهجينة المحيطة بالباب: خلايا تقع بالقرب من السبيل البابي تعبر عن واسمات الخلايا الكبدية إلى جانب مستويات منخفضة من SOX9 والعديد من جينات القناة الصفراوية. يمكن لهذه الخلايا إعادة ملء أنسجة الكبد السليمة والمريضة على حد سواء.

لا يزال من غير الواضح ما إذا كانت هذه المجموعات الخلوية خلايا جذعية أو طليعية حقيقية، أم مجموعات فرعية مميزة من الخلايا الكبدية، أم شيئًا بينهما — وما إذا كانت تساهم في تكوين الأورام.

هل يمكن للخلايا الطليعية أن تؤدي إلى السرطان؟

تدعم الأدلة التجريبية الواسعة الفرضية القائلة بأن الخلايا الطليعية يمكن أن تكون منشأ سرطان الكبد. وقد أظهرت العديد من الدراسات الحيوانية الأنيقة هذا الارتباط:

• دراسات مسار Hippo: الفئران التي لديها تعديلات وراثية تؤثر على مسار إشارات Hippo (منظم رئيسي لحجم العضو ونمو الخلايا) داخل الكبد توسع خلايا شبيهة بالسلف وتطور لاحقًا سرطان الخلايا الكبدية وسرطان الأوعية الصفراوية داخل الكبد وأورام مختلطة من سرطان الخلايا الكبدية وسرطان الأوعية الصفراوية.
• دراسات جين NF2: الحذف الخاص بالكبد لجين كابت الورم الورم العصبي الليفي من النوع 2 (NF2) في الفئران النامية أو البالغة يؤدي إلى توسع الخلايا السلفية دون التأثير على الخلايا الكبدية المتمايزة. هذه الفئران تطور كلاً من سرطان الخلايا الكبدية وسرطان الأوعية الصفراوية داخل الكبد.
• دراسات تفعيل الجينات الورمية: تقريبًا أي خلية كبدية في الفأر—بما في ذلك السلف الكبدي، وأرومات الكبد، والخلايا الكبدية—التي تعبر عن جينات ورمية مفعلة مثل H-RAS أو SV40LT يمكن أن تخضع للتحول لتتطور إلى سرطانات الأوعية الصفراوية داخل الكبد أو سرطانات الخلايا الكبدية. هذا يشير إلى أن خلية المنشأ قد تكون أقل أهمية من الطفرات الجينية المحددة المعنية.
• دراسات الغدد حول الصفراوية: قد تكون هناك مجموعات فرعية من الخلايا الجذعية أو السلفية في الغدد حول الصفراوية (غدد تقع في جميع أنحاء الشجرة الصفراوية) التي تؤدي إلى سرطانات الأوعية الصفراوية داخل الكبد أو سرطان الخلايا الكبدية الليفي الصفائحي.

مسارات الإشارات الرئيسية تتحكم فيما إذا كانت الخلايا السلفية تتطور نحو مصير الخلايا الكبدية أو الخلايا الصفراوية:

• MET: يحفز بشكل أساسي تمايز الخلايا الكبدية
• EGFR (مستقبل عامل نمو البشرة): يعزز تحديد الخلايا الصفراوية
• Notch: يعزز تحديد الخلايا الصفراوية؛ تفعيل Notch في الفئران يؤدي إلى تطور كل من سرطان الخلايا الكبدية وسرطان الأوعية الصفراوية داخل الكبد

الطفرات الجينية تلعب أيضًا دورًا في تغيير مصير الخلايا السلفية. الطفرات في الجينات المشفرة لنازعات هيدروجين الإيزوسيترات (IDH)—والتي يتم اكتشافها بشكل متكرر في سرطانات الأوعية الصفراوية داخل الكبد ولكن نادرًا في سرطانات الخلايا الكبدية—تمنع تمايز الخلايا الكبدية وتعزز تكاثر الخلايا البيضاوية والتحول الصفراوي بعد إصابة الكبد، خاصة عندما تتعاون مع طفرات KRAS. وبالمثل، طفرات KRAS مجتمعة مع حذف PTEN متماثل الزيجوت في الخلايا السلفية الجنينية ثنائية القدرة تتعاون لتحفيز بداية سرطان الأوعية الصفراوية داخل الكبد.

بشكل عام، هذه الدراسات التجريبية تشير بقوة إلى تورط الخلايا السلفية في تطور كلا النوعين الأكثر شيوعًا من سرطانات الكبد الأولية.

الخلايا الكبدية البالغة: المصدر الرئيسي لسرطان الكبد

على الرغم من الأدلة التي تدعم الخلايا السلفية كسلائف للسرطان، فإن مجموعة متزايدة من الأبحاث تشير إلى الخلايا الكبدية البالغة كخلية المنشأ الرئيسية في سرطان الكبد.

الدراسات التي تستخدم أنظمة تتبع المصير المتقدمة—تقنيات تسمي خلايا معينة بشكل دائم وتتبع نسلها—لاحظت أن سرطان الخلايا الكبدية لا ينشأ من الخلايا السلفية بل من الخلايا الكبدية في كل من نماذج الفئران المستحثة بالسموم الكبدية والخالية من المواد المسرطنة (Mdr2 knock-out). على وجه التحديد، تشير هذه البيانات إلى أن الخلايا الإيجابية لـ Foxl1 (التي تعبر عن علامات السلف EPCAM و SOX9 و PROM1) لا تساهم في تكون ورم سرطان الخلايا الكبدية، بما يتفق مع دراسات أخرى تظهر أن الخلايا الصفراوية لا تؤدي إلى سرطان الخلايا الكبدية.

دعمًا إضافيًا لنظرية منشأ الخلايا الكبدية، أظهرت دراسة حديثة أن التعبير الخاص بالخلايا الكبدية عن p62—وهو بروتين يشارك في استجابات الإجهاد الخلوي—يعزز تحريض c-MYC وتفعيل mTORC1 وبدء سرطان الخلايا الكبدية.

تمتلك الخلايا الكبدية البالغة عدة خصائص تجعلها خلايا محتملة لبدء السرطان:

لدونة ملحوظة: إزالة التمايز

يمكن للخلايا الكبدية الناضجة أن تزيل تمايزها—أي تعود بشكل أساسي إلى حالة أكثر بدائية—بعد فقدان كابت الورم TP53. هذا ينتج خلايا شبيهة بالسلف إيجابية للنيستين يمكنها التوسع وتوليد سرطانات الكبد الأولية بعد اكتساب آفات ورمية خاصة بالنسب، مثل الطفرات في WNT (مؤدية إلى سرطان الخلايا الكبدية) أو Notch (مؤدية إلى سرطان الأوعية الصفراوية داخل الكبد).

التحول التمايزي إلى خلايا صفراوية

يمكن للخلايا الكبدية البالغة أيضًا أن تتحول تمايزيًا إلى خلايا شبيهة بالصفراوية يمكن أن تتدهور إلى سرطان الأوعية الصفراوية داخل الكبد. عند إصابة الكبد، يؤدي تفعيل Notch إلى إعادة برمجة الخلايا الكبدية الناضجة إلى خلايا تشبه إلى حد كبير الخلايا الظهارية الصفراوية، مما يحفز في النهاية سرطان الأوعية الصفراوية داخل الكبد. يمكن لـ Notch تحقيق هذا التحول بمفرده أو بالتعاون مع AKT، وهو جزيء إشارات رئيسي آخر.

نموذج موحد لمنشأ سرطان الكبد

توجد الآن أدلة على أن أنواعًا مختلفة من الخلايا يمكن أن تكون بمثابة الخلية الأصل لسرطانات الكبد الأولية، اعتمادًا على الظروف المحددة. يمكن لخاصيتين متكاملتين في سرطان الخلايا الكبدية وسرطان الأوعية الصفراوية داخل الكبد أن تفسرا تعقيدهما الظاهري: خصائصهما الجزيئية (أي المسارات التي يتم تنشيطها، وأي الطفرات موجودة) وأنواع الخلايا التي تتحول.

على سبيل المثال، يمكن أن ينطوي تطور سرطان الخلايا الكبدية على تغيرات جزيئية محددة في الخلايا الكبدية البالغة، في حين يمكن أن ينشأ سرطان الأوعية الصفراوية داخل الكبد من الخلايا الصفراوية - ربما نتيجة للتلف الصفراوي المزمن بسبب ديدان الكبد، أو التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي، أو إصابات أخرى. ومع ذلك، فإن الصورة أكثر دقة:

• الأورام ذات النمط الظاهري للخلايا السلفية يمكن أن تنشأ من خلايا شبيهة بالخلايا السلفية، إما لأنها خلايا سلفية حقيقية أو بعد فقدان تمايز الخلايا الكبدية البالغة.
• تحول الخلايا السلفية يمكن أن يحدث في أي مرحلة من مراحل تطور الكبد، مما يؤدي إلى أورام ذات أشكال مختلفة - تتراوح من سرطان الخلايا الكبدية وسرطان الأوعية الصفراوية داخل الكبد ذوي الأنماط الظاهرية للخلايا الجذعية إلى الأورام المختلطة من النوعين. وقد أشارت التحليلات السريرية والمرضية للأورام المختلطة من سرطان الخلايا الكبدية وسرطان الأوعية الصفراوية بالفعل إلى أن أصلها من حجرة الخلايا السلفية.
• يمكن للخلايا الكبدية الناضجة أن تتحول تمايزيًا، بشكل عام نتيجة للعدوى الفيروسية، إلى خلايا شبيهة بالخلايا الصفراوية تؤدي إلى سرطان الأوعية الصفراوية داخل الكبد.

بغض النظر عن خليتها الأصل - سواء كانت خلايا كبدية ناضجة أو خلايا سلفية - فإن سرطانات الكبد ذات سمات الخلايا الجذعية لها سلوك سريري أكثر عدوانية وإنذار أسوأ من تلك التي لا تحتوي على هذه السمات. لهذه النتيجة آثار سريرية مهمة، حيث أن تحديد واسمات الخلايا الجذعية يمكن أن يساعد في التنبؤ بالمرضى الأكثر عرضة لخطر الإصابة بمرض عدواني.

ومع ذلك، يصعب دراسة هذه الأسئلة بسبب التناقضات بين نماذج الفئران والمرض البشري. يحتاج الباحثون إلى تحديد الظروف التي تؤدي فيها الخلايا الكبدية البالغة، بدلاً من الخلايا السلفية، إلى ظهور أورام الكبد والعكس بالعكس - وسد الفجوة بين النتائج المستخلصة من دراسات النماذج الحيوانية والملاحظات لدى المرضى الذين يعانون من إصابة كبدية شديدة. سيكون من المهم أيضًا تحديد أحداث إعادة البرمجة المهيمنة المشاركة في تكون الأورام في الأنواع المختلفة، واستكشاف الخلايا الأكثر تأثرًا بطفرات الجينات الورمية المرتبطة بسرطان الخلايا الكبدية، مثل تلك الموجودة في محفز TERT أو جينات CTNNB1.

دور الجهاز المناعي في تطور سرطان الكبد

بغض النظر عن نوع الخلية التي تتحول لبدء تكون الورم، فإن الورم النامي يتطلب أيضًا بيئة دقيقة محددة ليزدهر. هذا مهم بشكل خاص لأورام الكبد، التي يتطور 90% منها في ظل ظروف التهاب مزمن.

تساهم عدة عوامل في تكوين الورم في الكبد الملتهب:

• تغيرات في المصفوفة خارج الخلوية - السقالة الهيكلية التي تدعم الخلايا
• إشارات بين الخلايا البرنشيمية وغير البرنشيمية
• خلل وظيفي مناعي - أصبحت الاستجابة المناعية المتغيرة معترفًا بها الآن كعامل مهم في التسرطن

تنتج الخلايا السرطانية عوامل نمو وعوامل مولدة للأوعية (مواد تعزز تكوين الأوعية الدموية) تغذي نمو الورم وغزوه وانتشاره. تتطور سرطانات الأوعية الصفراوية داخل الكبد، على وجه الخصوص، عادة في ظل ظروف التهاب مزمن بسبب العدوى الفيروسية (في حوالي 20% من الحالات)، والإصابة المزمنة بالديدان، والتهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي، وحصوات الكبد.

يساهم الالتهاب المزمن في التسرطن الكبدي من خلال حلقة مفرغة من موت الخلايا وتجددها: تموت الخلايا التالفة، مما يحفز التجدد، مما يؤدي إلى إنتاج إشارات بقاء الخلايا وتكاثرها التي تعزز تكوين عقيدات تجددية، ثم خلل التنسج، وفي النهاية السرطان.

في هذا السياق، يمكن أن يعتمد النمط الظاهري لأورام الكبد على التفاعلات بين الجينات الورمية والبيئة الدقيقة المناعية. في دراسة حيوانية حديثة، نشأت أنواع مختلفة من أورام الكبد - سرطانات الخلايا الكبدية، وسرطانات الأوعية الصفراوية داخل الكبد، والأورام المختلطة - عبر تنشيط جينات ورمية مميزة مثل AKT1 وCTNNB1، بالاشتراك مع ظروف البيئة الدقيقة الالتهابية مثل المعالجة برابع كلوريد الكربون أو نظام غذائي خاص (3,5-ثنائي إيثوكسي كربونيل-1,4-ثنائي هيدروكوليدين). من اللافت للنظر أن الأورام التي تتطور عبر تنشيط نفس الجينات الورمية يمكن أن يكون لها أنماط تعبير جيني مختلفة تمامًا (نسخومات)، اعتمادًا على مستوى الالتهاب وخصائص البيئة الدقيقة. هذا يكشف عن التأثير العميق للسياق الالتهابي على سلوك الورم.

الآليات الرئيسية التي تربط الجهاز المناعي بسرطان الكبد

تربط عدة آليات محددة نشاط الجهاز المناعي بتطور سرطان الكبد:

1. إفراز السيتوكينات: تفرز الخلايا المناعية جزيئات إشارات تسمى السيتوكينات، مثل عامل نخر الورم (TNF) وIL6، والتي يمكنها تنشيط مسارات الإشارات الالتهابية في الخلايا الكبدية - بما في ذلك مساري JAK-STAT والعامل النووي (NF)-kB - لتعزيز تكاثر الخلايا وبقائها.
2. البنى اللمفاوية المنتبذة: تم اقتراح نموذج لتكون أورام سرطان الخلايا الكبدية حيث تنتظم الكريات البيضاء (خلايا الدم البيضاء) التي تتسلل إلى الكبد في بنى شبيهة باللمفاوية منتبذة (في غير موضعها)، مما يوفر بيئات دقيقة تحتوي على خلايا سلفية كبدية خبيثة.
3. الخلايا المناعية التكيفية: كشفت دراسات النماذج الحيوانية لتطور سرطان الكبد المصحوب بالتهاب الكبد الدهني غير الكحولي (NASH) عن دور الجهاز المناعي التكيفي. تساهم العوامل التي تنشط الالتهاب، مثل NF-kB ومستقبل الإنسولين، في التسرطن لدى المرضى المصابين بمرض الكبد الدهني غير الكحولي. كما تعزز الخلايا التائية CD8+ وCD4+ والخلايا القاتلة الطبيعية عملية التسرطن.
4. الالتهاب بوساطة IL33: تم إثبات التفاعل بين الالتهاب وتطور سرطان الأوعية الصفراوية داخل الكبد (iCCA) في الفئران التي طورت فيها الخلايا الظهارية الصفراوية المعبرة عن AKT وYAP المحورين وراثيًا سرطان الأوعية الصفراوية داخل الكبد فقط عند تحفيز التهاب القناة الصفراوية بوساطة IL33.
5. IL6 وiNOS: تشمل الوسائط الالتهابية الأخرى التي تساهم في التسرطن IL6 وiNOS. يتم التعبير عن IL6 بمستويات عالية في سرطانات الأوعية الصفراوية البشرية ويعزز بقاء الخلايا بطريقة تعتمد على STAT3. ومن المثير للاهتمام أنه لوحظ وجود بصمة تعبير جيني مرتبطة بإشارات IL6-STAT3 في مجموعة فرعية من سرطانات الأوعية الصفراوية داخل الكبد البشرية.

المراقبة المناعية والكبد

في الحالة الطبيعية، يتم القضاء على الخلايا المتحولة حديثًا (ما قبل السرطانية) بواسطة كل من الجهازين المناعيين الفطري والتكيفي في عملية تسمى المراقبة المناعية. تعبر الخلايا السرطانية عن مستضدات (بروتينات غير طبيعية) تحفز استجابات تكيفية بوساطة الخلايا التائية. في الكبد الملتهب المزمن، تعمل المراقبة المناعية كآلية دفاعية حاسمة تمنع تكاثر الخلايا السرطانية وانتشارها.

يثير هذا الفهم أسئلة مهمة حول العلاجات التي تؤثر على الجهاز المناعي. ومن الجدير بالذكر أن بعض التقارير الحديثة - وليس كلها - حذرت من ارتفاع غير متوقع في معدل حدوث وتكرار سرطان الخلايا الكبدية (HCC) لدى المرضى المعالجين بالعوامل المضادة للفيروسات ذات المفعول المباشر (DAA)، والتي يمكنها علاج عدوى فيروس التهاب الكبد C. لا تزال العلاقة بين علاج DAA والوظيفة المناعية وخطر الإصابة بسرطان الكبد مجالًا نشطًا للنقاش والبحث.

إن التأثير المحتمل لعلاج عدوى فيروس التهاب الكبد C كبير: فقد تم تقدير أن علاج أكثر من 90% من المرضى المصابين بعدوى فيروس التهاب الكبد C من شأنه القضاء على 15% من حالات سرطان الخلايا الكبدية في الولايات المتحدة. ومع ذلك، فإن الجدل حول تأثيرات عوامل DAA على تطور سرطان الخلايا الكبدية يسلط الضوء على تعقيد الواجهة بين المناعة والسرطان.

التصنيف الجزيئي: توصيف أورام الكبد وفقًا لجيناتها

أحدثت التطورات الحديثة في التنميط الجينومي والتسلسل من الجيل التالي ثورة في فهمنا لسرطان الكبد. فبدلاً من الاعتماد فقط على المظهر المجهري، أصبح بإمكان الباحثين الآن تصنيف سرطانات الكبد بناءً على سماتها الجزيئية - أي الجينات المحددة التي يتم التعبير عنها أو تحورها أو تضخيمها داخل الخلايا السرطانية.

الفئات الجزيئية لسرطان الخلايا الكبدية

بناءً على أنماط التعبير الجيني، تم تصنيف سرطانات الخلايا الكبدية إلى عدة فئات جزيئية:

• فئة التكاثر-السلفية: تُظهر هذه الأورام أنماط تعبير جيني تشبه الخلايا السلفية وترتبط بسلوك أكثر عدوانية.
• فئة التكاثر-عامل النمو المحول بيتا (TGF-beta): تُظهر هذه الأورام تنشيطًا لمسار إشارات TGF-beta، والذي يمكن أن يعزز نمو السرطان وانتشاره.
• فئة Wnt-كاتينين بيتا 1: تُظهر هذه الأورام تنشيطًا لمسار إشارات Wnt، والذي يشمل تحديدًا بيتا-كاتينين، وهو بروتين رئيسي ينظم انقسام الخلايا وبقاءها.

الفئات الجزيئية لسرطان الأوعية الصفراوية داخل الكبد

تم تصنيف سرطانات الأوعية الصفراوية داخل الكبد (iCCA) بالمثل إلى فئتين جزيئيتين رئيسيتين:

• فئة التكاثر: ترتبط بسلوك ورمي أكثر عدوانية
• فئة الالتهاب: تتميز بتنشيط مسارات الإشارات الالتهابية

لماذا تُعد الفئة الفرعية للتكاثر مهمة

بشكل عام، ترتبط الفئات الفرعية للتكاثر بنمط ظاهري أكثر عدوانية ونتائج سيئة للمرضى. وهذا يعني أن المرضى الذين تندرج أورامهم ضمن فئات التكاثر يكون لديهم عمومًا إنذار أسوأ - إذ تميل سرطاناتهم إلى النمو بشكل أسرع، والانتشار في وقت أبكر، والاستجابة بشكل أقل للعلاج. وعلى الرغم من أن بصمات التعبير الجيني الأكثر تحديدًا قد حسنت قدراتنا الإنذارية، فإن التمييز بين التكاثر وعدم التكاثر يظل خطًا فاصلًا أساسيًا في بيولوجيا سرطان الكبد.

التغيرات الجينية والأهداف العلاجية المحتملة

أحد أكثر الجوانب إثارة في التوصيف الجزيئي هو تحديد التغيرات الجينية التي يمكن استهدافها علاجيًا. هذه هي "نقاط ضعف" السرطان - نقاط ضعف محددة يمكن للأدوية استغلالها:

الأهداف في سرطان القنوات الصفراوية داخل الكبد (iCCA)

• اندماجات جين FGFR2: إعادة ترتيب لجين FGFR2 تدفع نمو السرطان. هناك العديد من الأدوية التي تستهدف اندماجات FGFR2 قيد التطوير وفي التجارب السريرية.
• طفرات جين نازعة هيدروجين الإيزوسيترات (IDH): توجد طفرات في هذه الجينات في حوالي 60% من سرطانات القنوات الصفراوية داخل الكبد. وقد أظهرت مثبطات IDH، التي تثبط الإنزيم غير الطبيعي الذي تنتجه هذه الجينات المتحورة، نتائج واعدة في التجارب السريرية.

الأهداف في سرطان الخلايا الكبدية (HCC)

• التضاعفات في 11q13 و 6p21: هذه المناطق الصبغية متضاعفة (توجد نسخ إضافية) في حوالي 30% من سرطانات الخلايا الكبدية. تشمل هذه التضاعفات جينات تدفع نمو الخلايا السرطانية وبقاءها، وتمثل أهدافًا محتملة للعلاج.

ومع ذلك، هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لهذه التغيرات قبل أن يمكن استخدامها كمؤشرات حيوية في اتخاذ القرارات السريرية. في حين أن هذه التغيرات الجينية تقدم خيوطًا مثيرة، يجب على الباحثين التحقق من صحتها في مجموعات أكبر من المرضى وإثبات أن استهدافها يحسن نتائج المرضى قبل أن تصبح أدوات سريرية قياسية.

ماذا يعني هذا بالنسبة لتوقعات سير المرض لدى المريض

التصنيف الجزيئي لسرطان الكبد له آثار مباشرة على توقعات سير المرض لدى المريض. فهم الفئة الجزيئية التي يندرج تحتها ورم المريض يمكن أن يساعد في التنبؤ بما يلي:

• عدوانية المرض: ترتبط الفئات الفرعية التكاثرية باستمرار بسلوك ورم أكثر عدوانية وبقاء إجمالي أسوأ.
• احتمالية التكرار: الأورام ذات سمات الخلايا الجذعية أو البصمات التكاثرية أكثر عرضة للتكرار بعد العلاج.
• الاستجابة للعلاج: قد تستجيب الفئات الجزيئية المختلفة بشكل مختلف للعلاجات المتاحة، بما في ذلك العلاجات الموجهة والعلاجات المناعية.

بالإضافة إلى ذلك، يبدو أن الخلية الأصلية تؤثر على توقعات سير المرض. سرطانات الكبد ذات سمات الخلايا الجذعية - بغض النظر عما إذا كانت نشأت من خلايا سلفية فعلية أو من خلايا كبدية فقدت تمايزها - لها سلوك سريري أكثر عدوانية وتوقعات سير مرض أسوأ من تلك التي لا تحمل سمات الخلايا الجذعية. تم تأكيد هذه الملاحظة عبر دراسات متعددة وتنطبق على كل من سرطان الخلايا الكبدية وسرطان القنوات الصفراوية داخل الكبد.

الآثار السريرية: من المختبر إلى سرير المريض

النتائج التي تمت مراجعتها في هذه المقالة تحمل العديد من الآثار المهمة للمرضى والأطباء:

1. دقة تشخيصية محسنة: يمكن للتصنيف الجزيئي أن يكمل علم الأمراض التقليدي لتقديم صورة أكثر دقة عن مرض المريض. معرفة ما إذا كان الورم يندرج تحت فئة فرعية تكاثرية يساعد في وصف مدى عدوانيته، لكن لا يمكن للأطباء بعد استخدام المعلومات الجزيئية، بما في ذلك اندماجات FGFR2 أو طفرات IDH، لتوجيه العلاج.
2. نهج علاجية مخصصة: تحديد التغيرات الجينية القابلة للاستهداف - اندماجات FGFR2 وطفرات IDH في سرطان القنوات الصفراوية داخل الكبد، والتضاعفات في 11q13 و 6p21 في سرطان الخلايا الكبدية - يمهد الطريق للطب الشخصي. المرضى الذين تحمل أورامهم هذه التغيرات قد يكونون مرشحين للعلاجات الموجهة التي تهاجم الخلايا السرطانية الحاملة لهذه التغيرات على وجه التحديد.
3. التقسيم الطبقي لتوقعات سير المرض: يمكن للسمات الجزيئية أن تساعد في تحديد المرضى الأكثر عرضة لخطر المرض العدواني، مما يسمح بمراقبة أكثر كثافة وتدخل مبكر.
4. فهم دور الالتهاب: إن إدراك أن 90% من أورام الكبد تتطور في ظل ظروف التهاب مزمن يؤكد أهمية الوقاية من الأسباب الكامنة وراء التهاب الكبد وعلاجها - التهاب الكبد الفيروسي، وتعاطي الكحول، والمتلازمة الأيضية.
5. جدل مضادات الفيروسات ذات المفعول المباشر: إن عدم اليقين المحيط بالعوامل المضادة للفيروسات ذات المفعول المباشر وتكرار الإصابة بسرطان الخلايا الكبدية يسلط الضوء على الحاجة إلى مراقبة دقيقة للمرضى الذين عولجوا من عدوى فيروس التهاب الكبد C، حتى بعد تحقيق الشفاء.

قيود الدراسة: ما لا يمكن للبحث إثباته بعد

بينما تجمع هذه المراجعة مجموعة كبيرة من الأدلة، يجب الاعتراف بالعديد من القيود المهمة:

• قيود النماذج الحيوانية: يأتي الكثير من الأدلة حول الخلية الأصلية من نماذج الفئران، والتي قد لا تحاكي المرض البشري بشكل مثالي. التناقضات بين الفئران والبشر تجعل من الصعب استخلاص استنتاجات قاطعة.
• جدل الخلايا الجذعية: لا يزال وجود خلايا جذعية حقيقية في الكبد البالغ موضع نقاش كبير. ليس من الواضح ما إذا كانت مجموعات خلايا معينة توصف بأنها "خلايا سلفية" هي خلايا جذعية حقيقية، أم مجموعات فرعية مميزة من الخلايا الكبدية، أم شيء آخر تمامًا.
• فهم غير مكتمل لمتى وكيف تتحول الخلايا: لا يفهم الباحثون تمامًا بعد تحت أي ظروف تؤدي الخلايا الكبدية البالغة بدلاً من الخلايا السلفية إلى ظهور أورام الكبد، والعكس صحيح.
• فجوة الترجمة: لا تزال هناك فجوة كبيرة بين النتائج المستخلصة من دراسات النماذج الحيوانية (مثل دراسات تتبع مصير الخلايا) ودراسات المرضى الذين يعانون من إصابة كبدية شديدة.
• مؤشرات حيوية لم يتم التحقق من صحتها بعد: التغيرات الجينية التي قد تكون مستهدفة علاجيًا (اندماجات FGFR2، طفرات IDH، تضخمات 11q13 و 6p21) تتطلب مزيدًا من الدراسة قبل أن يمكن استخدامها كمؤشرات حيوية في اتخاذ القرارات السريرية.
• أسئلة لم يتم حلها حول العوامل المضادة للفيروسات ذات المفعول المباشر: حذرت بعض التقارير الحديثة - وليس كلها - من ارتفاع معدل حدوث وتكرار سرطان الخلايا الكبدية لدى المرضى الذين عولجوا بالعوامل المضادة للفيروسات ذات المفعول المباشر لعدوى فيروس التهاب الكبد C، ولا يزال هذا الجدل دون حل.

توصيات للمرضى والباحثين

بناءً على النتائج الواردة في هذه المراجعة، تظهر عدة توصيات لجماهير مختلفة:

للمرضى

• اعرف عوامل الخطر لديك: إذا كنت مصابًا بالتهاب الكبد الفيروسي (B أو C)، أو تشرب الكحول بإفراط، أو لديك مرض الكبد الدهني غير الكحولي، أو داء السكري، أو المتلازمة الأيضية، فأنت في خطر متزايد للإصابة بسرطان الكبد. ناقش استراتيجيات الفحص والوقاية مع مقدم الرعاية الصحية الخاص بك.
• اطلب علاجًا لمرض الكبد الأساسي: يمكن أن يقلل علاج التهاب الكبد الفيروسي المزمن، وإدارة المتلازمة الأيضية، وتجنب الكحول من خطر الإصابة بسرطان الكبد.
• اسأل عن الفحص الجزيئي: إذا تم تشخيص إصابتك بسرطان الكبد، فاسأل فريق الرعاية الخاص بك عما إذا كان التوصيف الجزيئي لورمك يمكن أن يساعد في توجيه قرارات العلاج. قد يحدد اختبار اندماجات FGFR2 أو طفرات IDH في سرطان الأوعية الصفراوية داخل الكبد، أو التضخمات في 11q13 و 6p21 في سرطان الخلايا الكبدية، خيارات العلاج الموجه.
• ابق على اطلاع بالتجارب السريرية: تتقدم الأبحاث حول العلاجات الموجهة لسرطان الكبد بسرعة. قد توفر التجارب السريرية الوصول إلى علاجات جديدة واعدة.

للباحثين

• تحديد أحداث إعادة البرمجة المهيمنة المشاركة في تكون الأورام في الأنواع المختلفة.
• استكشاف الخلايا الأكثر تأثرًا بطفرات الجينات الورمية المرتبطة بسرطان الخلايا الكبدية، مثل تلك الموجودة في جينات محفز TERT أو CTNNB1.
• سد الفجوة بين النماذج الحيوانية والدراسات البشرية لفهم أفضل لكيفية ترجمة النتائج عبر الأنواع.
• التحقق من صحة المؤشرات الحيوية الجزيئية في مجموعات كبيرة من المرضى قبل استخدامها في اتخاذ القرارات السريرية الروتينية.

الأسئلة الشائعة

ما هو سرطان الكبد الأولي وما هي أنواعه الرئيسية؟

سرطان الكبد الأولي هو مجموعة من الأورام الخبيثة، وليس مرضًا واحدًا. النوع الأكثر شيوعًا هو سرطان الخلايا الكبدية، ويشكل حوالي 90% من الحالات. تشمل الأنواع الأخرى سرطان الأوعية الصفراوية داخل الكبد، وسرطان الخلايا الكبدية والأوعية الصفراوية المختلط، والسرطان الليفي الصفائحي، والورم الأرومي الكبدي. يُعد سرطان الخلايا الكبدية وسرطان الأوعية الصفراوية داخل الكبد الأكثر شيوعًا إلى حد كبير، بينما تمثل الأنواع الأخرى أقل من 1% من الحالات.

أين يبدأ سرطان الكبد؟ ما هي الخلايا التي تؤدي إلى نشوء الأورام؟

تشير الأبحاث إلى أن الخلايا الكبدية البالغة هي المصدر الرئيسي لمعظم سرطانات الكبد. يمكن أن تتحول مباشرة، أو تتراجع في التمايز إلى خلايا بدائية، أو تتحول إلى خلايا شبيهة بخلايا القناة الصفراوية تؤدي إلى السرطان. قد تؤدي الخلايا السلفية أيضًا إلى نشوء بعض الأورام، خاصة تلك التي تحمل سمات الخلايا الجذعية. يبدو أن الخلايا الصفراوية تسبب فقط سرطان الأوعية الصفراوية داخل الكبد، وليس سرطان الخلايا الكبدية.

ما هي عوامل الخطر الرئيسية لسرطان الكبد؟

بالنسبة لسرطان الخلايا الكبدية، تتمثل عوامل الخطر الرئيسية في العدوى المزمنة بالتهاب الكبد B أو C، والاستهلاك المفرط للكحول، ومرض الكبد الدهني غير الكحولي. يزيد الأفلاتوكسين B1 وتعاطي التبغ من الخطر بشكل أكبر. بالنسبة لسرطان الأوعية الصفراوية داخل الكبد، تشمل عوامل الخطر التهاب الأقنية الصفراوية المصلب الأولي، وأكياس القناة الصفراوية، وحصوات الكبد، والعدوى بالديدان المثقوبة الطفيلية. كما يُعد التهاب الكبد المزمن B و C من عوامل الخطر المشتركة، خاصة عند وجود تليف الكبد.

كيف يتم تصنيف سرطانات الكبد حسب السمات الجزيئية؟

تُصنَّف سرطانات الكبد وفقًا لأنماط التعبير الجيني. يضم سرطان الخلايا الكبدية فئات التكاثر-السلف، والتكاثر-TGF-beta، وWnt-catenin beta 1. ويضم سرطان القنوات الصفراوية داخل الكبد فئتي التكاثر والالتهاب. وترتبط الفئة الفرعية التكاثرية باستمرار بسلوك أكثر عدوانية وإنذار أسوأ في كلا نوعي الورم.

ما هي التغيرات الجينية التي يمكن استهدافها بالعلاج؟

في سرطان الأوعية الصفراوية داخل الكبد، تُعد اندماجات جين FGFR2 وطفرات جين IDH (الموجودة في حوالي 60% من الحالات) أهدافًا محتملة، مع وجود أدوية قيد التطوير أو تظهر نتائج واعدة. في سرطان الخلايا الكبدية، تحدث التضخيمات في 11q13 و 6p21 في حوالي 30% من الحالات. ومع ذلك، تتطلب هذه التغيرات مزيدًا من الدراسة قبل استخدامها كمؤشرات حيوية في اتخاذ القرارات السريرية.

ماذا يعني التصنيف الجزيئي بالنسبة لتوقعات سير المرض لدى المريض؟

الأورام في الفئات الفرعية التكاثرية يكون لها عمومًا توقعات سير مرض أسوأ - فهي تميل إلى النمو بشكل أسرع، والانتشار في وقت أبكر، والاستجابة بشكل أقل للعلاج. سرطانات الكبد ذات السمات الجذعية، بغض النظر عن الخلية التي نشأت منها، تكون أكثر عدوانية ولها نتائج أضعف. قد يساعد الاختبار الجزيئي في تحديد هذه الأورام عالية الخطورة وتوجيه مراقبة أو علاج أكثر كثافة.

ما الذي يجب أن يسأله المرضى فريق الرعاية الخاص بهم عن سرطان الكبد؟

يجب أن يسأل المرضى عما إذا كان التوصيف الجزيئي للورم الخاص بهم يمكن أن يساعد في توجيه العلاج، بما في ذلك اختبار اندماجات FGFR2 أو طفرات IDH في سرطان الأوعية الصفراوية داخل الكبد، أو التضخيمات في 11q13 و 6p21 في سرطان الخلايا الكبدية. يجب عليهم أيضًا مناقشة علاج مرض الكبد الأساسي، مثل التهاب الكبد الفيروسي أو المتلازمة الأيضية، والاستفسار عن التجارب السريرية للعلاجات الموجهة.

هل يجب أن أحصل على رأي طبي ثانٍ حول تشخيص سرطان الكبد وخطة العلاج الخاصة بي؟

يمكن أن يكون الرأي الطبي الثاني قيمًا لأن سرطان الكبد ليس مرضًا واحدًا بل عائلة من الأورام ذات أنواع فرعية جزيئية وتوقعات سير مرض مختلفة. يمكن أن يحدد التوصيف الجزيئي تغيرات جينية محددة، مثل اندماجات FGFR2 أو طفرات IDH في سرطان الأوعية الصفراوية داخل الكبد، أو التضخيمات في 11q13 و 6p21 في سرطان الخلايا الكبدية، والتي قد توجه العلاج الموجه. نظرًا لأن الفئات الفرعية التكاثرية أكثر عدوانية، فإن تأكيد النوع الفرعي الدقيق والعلامات الجينية يمكن أن يؤثر على قرارات العلاج. توفر شبكة المحققين التشخيصيين آراء خبيرة ثانية مستقلة.

معلومات المصدر

Original article: "Liver Cancer Cell of Origin, Molecular Class, and Effects on Patient Prognosis"

Authors: Daniela Sia, Augusto Villanueva, Scott L. Friedman, and Josep M. Llovet, MD

Journal: Gastroenterology (Manuscript Number: GASTRO-D-16-01679R1), solicited review article in the Translational section.

Author affiliations: Mount Sinai Liver Cancer Program (Divisions of Liver Diseases, Hematology and Medical Oncology, Department of Medicine), Tisch Cancer Institute, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, USA; Liver Cancer Translational Research Laboratory, BCLC, Liver Unit, CIBEREHD, IDIBAPS, Hospital Clinic, University of Barcelona, Catalonia, Spain; Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats, Barcelona, Catalonia, Spain.

Grant support: The research was supported by the US National Cancer Institute (NCI) (P30CA165979), the European Commission Horizon 2020 (HEP-CAR 667273-2), the Samuel Waxman Cancer Research Foundation, the Grant I+D Program (SAF2013-41027), and the Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), among others. Daniela Sia received the Andrea Marie Fuquay Memorial Research Fellowship (Cholangiocarcinoma Foundation), and Augusto Villanueva received the American Association for the Study of Liver Diseases Foundation Alan Hofmann Clinical and Translational Award.

ملاحظة: تستند هذه المقالة الموجهة للمرضى إلى أبحاث تمت مراجعتها من قبل الأقران ونشرت في مجلة Gastroenterology. وقد كُتبت لجعل النتائج العلمية في متناول جمهور أوسع مع الحفاظ على دقة وتفاصيل البحث الأصلي. وهي مخصصة للأغراض التعليمية ولا ينبغي أن تحل محل المشورة الطبية المهنية.