Comprendre le cancer du foie : où il commence, comment il est classifié et ce que cela signifie pour les patients

Table des matières

• Points clés
• Introduction : une crise mondiale de santé publique croissante
• Les éléments constitutifs du foie : comprendre les bases
• La grande question : où le cancer du foie commence-t-il ?
• Cellules progénitrices et régénération hépatique
• Les cellules progénitrices peuvent-elles donner naissance à un cancer ?
• Hépatocytes adultes : la source principale du cancer du foie
• Le rôle du système immunitaire dans le développement du cancer du foie
• Classification moléculaire : profilage des tumeurs hépatiques selon leurs gènes
• Altérations génétiques et cibles thérapeutiques potentielles
• Ce que cela signifie pour le pronostic des patients
• Implications cliniques : du laboratoire au chevet du patient
• Limites de l'étude : ce que la recherche ne peut pas encore prouver
• Recommandations pour les patients et les chercheurs
• Questions fréquemment posées
• Informations sur la source

Points clés

• Le cancer primitif du foie est un ensemble de maladies, le carcinome hépatocellulaire représentant environ 90 % des cas.
• La plupart des cancers du foie proviennent d'hépatocytes adultes, qui peuvent se transformer directement ou revenir à des cellules plus primitives.
• Les cancers du foie sont classés en sous-types moléculaires, les sous-types prolifératifs étant liés à une maladie plus agressive.
• Les altérations génétiques ciblablles incluent les fusions de gènes FGFR2 et les mutations IDH dans le CCAi, ainsi que les amplifications 11q13/6p21 dans le CHC.
• Une inflammation chronique est présente dans 90 % des tumeurs hépatiques, soulignant l'importance de traiter la maladie sous-jacente du foie.

Introduction : Une crise sanitaire mondiale croissante

Le cancer du foie est actuellement la deuxième cause de décès lié au cancer dans le monde, ce qui en fait un défi majeur de santé publique nécessitant une attention urgente. Contrairement à de nombreux autres types de cancer dont les taux de mortalité ont diminué au cours des dernières décennies, le cancer du foie est l'un des rares cancers dont l'incidence et la mortalité augmentent régulièrement. En effet, les États-Unis ont connu la plus forte augmentation de la mortalité due au cancer du foie parmi tous les pays au cours des deux dernières décennies.

Le cancer du foie n'est pas une maladie unique, mais plutôt un groupe hétérogène de tumeurs malignes présentant différentes caractéristiques microscopiques et généralement un pronostic défavorable. Cet ensemble de maladies comprend :

• Carcinome hépatocellulaire (CHC) — la forme la plus courante, représentant environ 90 % de tous les cas de cancer primitif du foie
• Cholangiocarcinome intra-hépatique (CCI) — cancer des voies biliaires à l'intérieur du foie
• Hépato-cholangiocarcinome mixte (CHC-CCA) — tumeurs présentant des caractéristiques à la fois du CHC et du CCI
• Carcinome fibrolamellaire — une variante rare du CHC
• Hépatoblastome — une tumeur hépatique pédiatrique

Parmi ceux-ci, le CHC et le CCI sont de loin les plus courants, tandis que les autres types de tumeurs, y compris les tumeurs mixtes CHC-CCA, représentent moins de 1 % des cas.

Le fardeau mondial du cancer du foie augmente à un rythme alarmant. Les chercheurs prévoient qu'il pourrait y avoir 1 million de nouveaux cas dans le monde d'ici l'année 2030. Cette projection met en évidence la nécessité urgente de meilleures stratégies de prévention, de méthodes de détection plus précoces et de traitements plus efficaces.

Un regard plus approfondi sur le CHC : La forme dominante du cancer du foie

Le carcinome hépatocellulaire à lui seul représente 90 % de tous les cas de cancer primitif du foie, avec près de 800 000 nouveaux cas diagnostiqués chaque année. Les taux d'incidence les plus élevés se trouvent en Asie et en Afrique subsaharienne, principalement dus à la forte prévalence de l'infection par le virus de l'hépatite B (VHB) dans ces régions.

Contrairement à de nombreux autres cancers où les facteurs de risque restent mal compris, les principaux facteurs de risque du CHC sont bien définis :

• Hépatite virale — infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB) et/ou le virus de l'hépatite C (VHC)
• Abus d'alcool — une consommation excessive et prolongée d'alcool endommage le tissu hépatique
• Stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) — accumulation de graisse dans le foie, souvent associée au syndrome métabolique et au diabète

Des cofacteurs supplémentaires peuvent amplifier le risque de développer un carcinome hépatocellulaire. Aflatoxine B1, une toxine produite par certains moisissures qui contaminent les denrées alimentaires, et l'usage du tabac augmentent tous deux l'incidence de la maladie — particulièrement lorsque d'autres facteurs de risque courants sont déjà présents. Cette interaction entre les facteurs de risque souligne l'importance d'approches de prévention complètes.

Cholangiocarcinome intra-hépatique : le deuxième cancer du foie le plus courant

Le cholangiocarcinome intra-hépatique (iCCA) est le deuxième cancer primitif du foie le plus courant, mais sa distribution géographique diffère considérablement de celle du carcinome hépatocellulaire. L'incidence la plus élevée se trouve en Asie du Sud-Est, où les taux atteignent 30 à 40 cas pour 100 000 habitants, tandis que les pays occidentaux ont des taux beaucoup plus bas, soit moins de 5 cas pour 100 000 habitants. Néanmoins, les taux d'incidence augmentent régulièrement dans toutes les régions, une tendance qui reflète l'augmentation globale du fardeau des cancers du foie.

Les facteurs de risque spécifiques au cholangiocarcinome intra-hépatique incluent :

• Cholangite sclérosante primitive (CSP) — une maladie inflammatoire chronique des voies biliaires
• Kystes des voies biliaires — anomalies congénitales des voies biliaires
• Hépatolithiase — calculs dans les voies biliaires du foie
• Infestation parasitaire des voies biliaires par des trématodes — une étiologie prévalente en Asie et liée à une empreinte moléculaire spécifique dans les tumeurs

Plus récemment, les chercheurs ont identifié des facteurs de risque partagés avec le carcinome hépatocellulaire, notamment l'infection chronique par le VHB et le virus de l'hépatite C — particulièrement pour les cholangiocarcinomes qui se développent dans un foie déjà cirrhotique (cicatriciel). Cette superposition des facteurs de risque laisse entrevoir des liens biologiques plus profonds entre ces deux types de cancer.

Historiquement, le carcinome hépatocellulaire et le cholangiocarcinome intra-hépatique étaient considérés comme des tumeurs complètement indépendantes, originaires de populations cellulaires entièrement différentes. Cependant, les recherches récentes commencent à les reformuler comme des sous-types le long d'un spectre continu de maladies du foie. Cette compréhension évolutive a des implications profondes sur la manière dont nous envisageons le développement du cancer, sa classification et son traitement.

Les éléments constitutifs du foie : comprendre les bases

Pour comprendre où commence le cancer du foie, nous devons d'abord apprécier l'architecture normale du foie. Le foie est composé de deux catégories principales de cellules :

Les cellules parenchymateuses — les cellules fonctionnelles du foie — incluent les hépatocytes (les cellules métaboliques principales du foie) et les cholangiocytes (cellules qui tapissent les voies biliaires). Les cellules non parenchymateuses assurent des fonctions structurelles et de soutien et incluent les fibroblastes, les cellules étoilées, les macrophages résidents du foie (Kupffer) et les cellules endothéliales (qui tapissent les vaisseaux sanguins).

Les hépatocytes sont les grands travailleurs du foie, constituant 60 % à 80 % de la masse totale du foie. Ces cellules sont organisées en unités fonctionnelles appelées lobules, qui peuvent être divisés davantage en régions ou zones fonctionnelles distinctes. Cette organisation structurelle, connue sous le nom de zonation hépatique, est particulièrement importante car elle affecte la fonction des hépatocytes sans altérer leur identité fondamentale.

L'une des caractéristiques remarquables des hépatocytes est leur tendance à devenir polyploïdes — c'est-à-dire qu'ils contiennent plusieurs copies du matériel génétique. Une cellule humaine normale est diploïde (2N), contenant deux ensembles de chromosomes. Les hépatocytes deviennent fréquemment tétraploïdes (4N), octoploïdes (8N) ou même plus. Ces cellules polyploïdes constituent un étonnant 50 % du foie humain et 90 % du foie de souris. L'importance de la polyploïdie dans le développement du cancer fait l'objet d'enquêtes actives.

La grande question : où commence le cancer du foie ?

Les tumeurs hépatiques sont notoirement hétérogènes — elles apparaissent différentes non seulement entre différents patients, mais même au sein d'une même tumeur. Certains sous-types de carcinomes hépatocellulaires et de cholangiocarcinomes présentent des caractéristiques qui ressemblent à celles des cellules souches (les cellules maîtresses du corps capables de se développer en de nombreux types cellulaires). Par exemple, les carcinomes hépatocellulaires contenant des cellules positives pour le marqueur CK19 montrent des caractéristiques de cellules souches. De plus, les rares tumeurs mixtes HCC-CCA contiennent des cellules avec un phénotype intermédiaire entre les hépatocytes et les cholangiocytes, comme si les cellules cancéreuses étaient prises entre deux identités.

Ces observations ont suscité l'un des débats les plus fondamentaux dans la recherche sur le cancer du foie : quel type de cellule donne réellement naissance à la tumeur ? Deux hypothèses principales se sont dégagées :

Hypothèse 1 : La théorie des cellules progénitrices. Les cellules progénitrices hépatiques — des cellules primitives capables de se développer en hépatocytes ou en cholangiocytes — pourraient être la source des tumeurs primitives du foie. Au cours du développement hépatique, les hépatocytes et les cholangiocytes proviennent tous deux d'un progéniteur commun appelé hépatoblaste. Si ces cellules progénitrices persistent dans le foie adulte et acquièrent des mutations cancérogènes, elles pourraient générer des tumeurs aux caractéristiques mixtes.

Hypothèse 2 : La théorie des cellules matures. Le CHC et le CCIa pourraient être des tumeurs distinctes qui proviennent de cellules pleinement matures et différenciées—les hépatocytes pour le CHC et les cholangiocytes pour le CCIa—qui subissent ensuite une transformation maligne.

La réalité, comme le révèle cette revue, est plus complexe que chacune des hypothèses prises isolément. Des études récentes indiquent que les hépatocytes adultes peuvent être à l'origine de CHC par plusieurs mécanismes:

1. Transformation directe : Les hépatocytes dégénèrent directement en cellules de CHC suite à une séquence d'atteintes génétiques.
2. Dédifférenciation : Les hépatocytes reviennent à un état développemental antérieur pour devenir des cellules progénitrices, qui se transforment ensuite en cellules de CHC exprimant des marqueurs de cellules progénitrices.
3. Transdifférenciation : Les hépatocytes se convertissent en cellules de type biliaire (ressemblant aux cellules des voies biliaires), qui peuvent ensuite se transformer en CCIa.

Parallèlement, les cellules progénitrices peuvent également donner naissance à des CHC et des CCIa présentant des caractéristiques de type progéniteur. Parallèlement, les cholangiocytes adultes, qui manquent de plasticité et de capacité de transformation des hépatocytes, semblent ne donner naissance qu'à des CCIa, et non à des CHC.

Cellules progénitrices et régénération hépatique

Les cellules souches adultes, également appelées cellules souches somatiques, sont définies comme des cellules indifférenciées dotées d'un potentiel de réplication essentiellement illimité. Elles peuvent se différencier en tous ou certains types cellulaires spécialisés, et leur rôle principal est de maintenir le renouvellement normal des tissus et d'orienter la réparation tissulaire après une lésion.

Des compartiments de cellules souches ont été identifiés avec succès dans plusieurs tissus adultes à fort taux de renouvellement, notamment le tractus gastro-intestinal, la peau et la moelle osseuse. En raison de leur potentiel d'auto-renouvellement et de leur longue durée de vie, on pense que ces cellules sont plus sujettes à une transformation maligne—elles vivent suffisamment longtemps pour accumuler les multiples mutations génétiques nécessaires au développement du cancer. En effet, des cellules souches ont été identifiées comme la cellule d'origine de cancers dans plusieurs organes, y compris la peau et l'intestin.

Cependant, le foie adulte présente un scénario différent. Les cellules hépatiques ont un taux de renouvellement relativement lent, avec une durée de vie moyenne des hépatocytes comprise entre 200 et 300 jours. Dans ce contexte, la contribution des cellules souches au renouvellement normal du foie n'est pas entièrement claire et reste un domaine d'investigation actif.

Dans des conditions normales, les hépatocytes sont quiescents—ils restent inactifs sans se diviser. Mais en cas de lésion hépatique ou après une réduction significative de la masse hépatique (comme suite à une hépatectomie partielle pour l'ablation d'une tumeur ou à une transplantation vivant-donneur), le mécanisme régénératif du foie s'active fortement. Les hépatocytes adultes possèdent un énorme potentiel prolifératif, avec la capacité de se répliquer plus de 50 fois. Cette remarquable capacité régénérative est ce qui rend possible la transplantation hépatique à partir de donneurs vivants comme traitement standard de la maladie hépatique terminale.

Il existe des preuves solides que la régénération après une hépatectomie partielle repose principalement sur la réplication des hépatocytes existants plutôt que sur les cellules souches. Cependant, lorsque la capacité de réplication des hépatocytes est sévèrement altérée—comme chez les patients atteints d'insuffisance hépatique aiguë ou d'hépatite chronique—une population cellulaire différente émerge et s'expand. Ces cellules, appelées cellules ovales, présentent des caractéristiques intermédiaires entre les hépatocytes et les cholangiocytes. On pense qu'elles résident dans la zone péri-portale du lobule hépatique, dans des structures appelées canaux de Hering, et sont considérées comme des progéniteurs bi-potentiels—c'est-à-dire qu'elles peuvent se développer soit en hépatocytes, soit en cellules des voies biliaires.

La capacité régénérative des cellules ovales a été dramatiquement démontrée dans des études sur la souris : chez les animaux présentant des lésions hépatiques massives, ces cellules ont restauré plus de 80 % des hépatocytes. D'autres études issues de modèles de lésion hépatique ont soutenu ce que l'on appelle la théorie des cellules souches hépatiques, montrant une prolifération de cellules de type canalliculaire (fréquemment appelée « réaction ductulaire ») dans la zone portale du lobule hépatique. Cependant, cette interprétation reste controversée parmi les hépatobiologistes.

Il est intéressant de noter que les lésions chroniques dues au virus de l'hépatite C (VHC) peuvent induire une métaplasie et une prolifération ductulaires, avec des hépatocytes matures se transdifférenciant en cellules ovales bi-potentielles via un processus de reprogrammation épigénétique—en substance, les cellules modulent l'activation ou la désactivation des gènes sans altérer la séquence d'ADN sous-jacente. Ces cellules semblent distinctes des cellules ovales classiques des canaux de Hering et pourraient jouer un rôle plus pertinent dans le développement du cancer du foie.

Au-delà des cellules ovales, les chercheurs ont identifié plusieurs autres populations cellulaires spécialisées dotées d'un potentiel régénératif :

• Cellules péri-centrales du foie : Cellules spécialisées situées autour de la veine centrale, capables de s'auto-renouveler dans le foie non lésé sous l'influence de la signalisation Wnt endothéliale. Ces cellules expriment le marqueur précoce de progéniteur hépatique TBX3 et sont diploïdes (contenant les deux jeux normaux de chromosomes).
• Cellules péri-portales hybrides : Cellules situées près du tractus porte qui expriment des marqueurs hépatocytaires ainsi que de faibles niveaux de SOX9 et plusieurs gènes des voies biliaires. Ces cellules peuvent repeupler à la fois le tissu hépatique sain et malade.

Il reste incertain si ces populations cellulaires sont des vraies cellules souches ou progénitrices, des sous-populations distinctes d'hépatocytes, ou quelque chose entre les deux—et si elles contribuent à la formation de tumeurs.

Les cellules progénitrives peuvent-elles donner naissance au cancer ?

De nombreuses preuves expérimentales soutiennent l'hypothèse selon laquelle les cellules progénitrices peuvent être à l'origine du cancer du foie. Plusieurs études animales élégantes ont démontré ce lien :

• Études de la voie Hippo : Les souris présentant des altérations génétiques affectant la voie de signalisation Hippo (un régulateur clé de la taille des organes et de la croissance cellulaire) au niveau du foie voient l'expansion de cellules progénitrices semblables à des progéniteurs, puis dévelopquent des carcinomes hépatocellulaires (CHC), des cholangiocarcinomes intra-hépatiques (iCCA) et des tumeurs mixtes CHC-CCA.
• Études du gène NF2 : La délétion spécifique au foie du gène suppresseur de tumeur neurofibromatose de type 2 (NF2) chez les souris en développement ou adultes entraîne une expansion des cellules progénitrices sans affecter les hépatocytes différenciés. Ces souris développent à la fois des CHC et des iCCA.
• Études sur l'activation d'oncogènes : Presque toute cellule hépatique de la souris — y compris les progéniteurs hépatiques, les hépatoblastes et les hépatocytes — qui exprime des oncogènes activés tels que H-RAS ou SV40LT peut subir une transformation pour devenir un iCCA ou un CHC. Cela suggère que la cellule d'origine est moins importante que les mutations génétiques spécifiques impliquées.
• Études des glandes péri-biliaires : Il pourrait exister des sous-populations de cellules souches ou progénitrices dans les glandes péri-biliaires (glandes situées tout au long de l'arbre biliaire) qui donnent naissance aux iCCA ou aux CHC fibrolamellaires.

Les voies de signalisation clés contrôlent si les cellules progénitrices se développent vers un destin hépatocytaire ou cholangiocytique :

• MET : Induit principalement la différenciation hépatocytaire
• EGFR (Récepteur au Facteur de Croissance Épidermique) : Favorise la spécification cholangiocytique
• Notch : Favorise la spécification cholangiocytique ; l'activation de Notch chez les souris entraîne le développement à la fois de CHC et d'iCCA

Les mutations génétiques jouent également un rôle dans le changement du destin des cellules progénitrices. Les mutations des gènes codant pour les isocitrates déshydrogénases (IDH) — fréquemment détectées dans les iCCA mais rarement dans les CHC — inhibent la différenciation hépatocytaire et favorisent la prolifération des cellules ovales et la transformation biliaire après une lésion hépatique, en particulier lorsqu'elles coopèrent avec les mutations KRAS. De même, les mutations KRAS combinées à une délétion homozygote de PTEN dans les cellules progénitrices bi-potentielles embryonnaires coopèrent pour induire le début des iCCA.

Dans l'ensemble, ces études expérimentales impliquent fortement les cellules progénitrices dans le développement des deux cancers primitifs du foie les plus courants.

Hépatocytes adultes : la source principale du cancer du foie

Malgré les preuves soutenant les cellules progénitrices comme précurseurs cancéreux, un nombre croissant de recherches indique que les hépatocytes adultes sont la cellule d'origine principale dans le cancer du foie.

Des études utilisant des systèmes avancés de traçage du destin cellulaire (fate-tracing) — des techniques qui marquent définitivement des cellules spécifiques et suivent leurs descendants — ont observé que le CHC ne provient pas des cellules progénitrices, mais plutôt des hépatocytes dans les modèles de souris induits par des hépatotoxines et sans carcinogènes (souris Mdr2 knock-out). Plus précisément, ces données indiquent que les cellules Foxl1-positives (qui expriment les marqueurs progénitrices EPCAM, SOX9 et PROM1) ne contribuent pas à la tumorigenèse du CHC, conformément à d'autres études montrant que les cellules biliaires ne donnent pas naissance au CHC.

Soutenant davantage la théorie de l'origine hépatocytaire, une étude récente a démontré que l'expression spécifique aux hépatocytes de p62 — une protéine impliquée dans les réponses au stress cellulaire — favorise l'induction de c-MYC, l'activation de mTORC1 et l'initiation du CHC.

Les hépatocytes adultes possèdent plusieurs propriétés qui en font des cellules plausibles d'initiation cancéreuse :

Plasticité remarquable : Dédifférenciation

Les hépatocytes matures peuvent se dédifférencier — essentiellement revenir à un état plus primitif — suite à la perte du suppresseur de tumeur TP53. Cela produit des cellules semblables à des progéniteurs nestine-positives qui peuvent s'expandre et générer des cancers primitifs du foie après acquisition de lésions oncogéniques spécifiques de lignée, telles que des mutations dans WNT (conduisant au CHC) ou Notch (conduisant à l'iCCA).

Transdifférenciation en cellules biliaires

Les hépatocytes adultes peuvent également se transdifférencier en cellules semblables aux cellules biliaires qui peuvent dégénérer en iCCA. Suite à une lésion hépatique, l'activation de Notch entraîne le reprogrammation des hépatocytes matures en cellules qui ressemblent étroitement aux cellules épithéliales biliaires, induisant finalement un iCCA. Notch peut accomplir cette transformation seule ou en coopération avec AKT, une autre molécule de signalisation clé.

Un modèle unifié des origines du cancer du foie

Il existe désormais des preuves que différents types cellulaires peuvent servir de cellule d'origine pour les cancers primitifs du foie, selon les circonstances spécifiques. Deux caractéristiques complémentaires du CHC et du CCI pourraient expliquer leur complexité phénotypique : leurs caractéristiques moléculaires (quelles voies sont activées, quelles mutations sont présentes) et les types de cellules qui subissent une transformation.

Par exemple, le développement du CHC pourrait impliquer des altérations moléculaires spécifiques dans les hépatocytes adultes, tandis que le CCI pourrait provenir de cholangiocytes — probablement en raison d'une atteinte biliaire chronique due à des douves du foie, une cholécystite sclérosante primitive ou d'autres lésions. Cependant, la situation est plus nuancée :

• Les tumeurs présentant un phénotype de cellules progénitrices pourraient dériver de cellules semblables à des progénitrices, soit parce qu'il s'agit véritablement de cellules progénitrices, soit suite à une dédifférenciation des hépatocytes adultes.
• La transformation des cellules progénitrices peut survenir à n'importe quel stade du développement hépatique, donnant lieu à des tumeurs de morphologies différentes — allant des CHC et CCI présentant un phénotype de cellules souches aux CHC-CCI mixtes. Les analyses cliniques et pathologiques des CHC-CCI mixtes ont effectivement indiqué une origine issue du compartiment des cellules progénitrices.
• Les hépatocytes matures peuvent se transdifférencier, généralement à la suite d'une infection virale, en cellules de type biliaire qui donnent lieu au CCI.

Quelles que soient leur cellule d'origine — qu'il s'agisse d'hépatocytes matures ou de cellules progénitrices — les cancers du foie présentant des caractéristiques de cellules souches ont un comportement clinique plus agressif et un pronostic plus défavorable que ceux qui ne présentent pas ces caractéristiques. Cette constatation a des implications cliniques importantes, car l'identification de marqueurs de cellules souches pourrait aider à prédire quels patients sont à risque plus élevé de développer une maladie agressive.

Cependant, ces questions sont difficiles à étudier en raison des écarts entre les modèles murins et la maladie humaine. Les chercheurs doivent déterminer dans quelles circonstances les cellules hépatiques adultes, plutôt que les cellules progénitrices, donnent lieu à des tumeurs du foie et vice versa — et combler l'écart entre les résultats des études sur modèles animaux et les observations chez les patients atteints de lésions hépatiques sévères. Il sera également important de déterminer les événements de reprogrammation dominants impliqués dans la tumorigenèse chez différentes espèces, et d'explorer quelles cellules sont le plus affectées par les mutations oncogéniques associées au CHC, telles que celles du promoteur TERT ou des gènes CTNNB1.

Le rôle du système immunitaire dans le développement du cancer du foie

Quel que soit le type cellulaire qui subit une transformation pour initier la tumorigenèse, la tumeur en développement nécessite également un microenvironnement spécifique pour prospérer. Cela est particulièrement pertinent pour les tumeurs hépatiques, 90 % desquelles se développent dans des conditions d'inflammation chronique.

Plusieurs facteurs contribuent à la formation tumorale dans le foie enflammé :

• Les modifications de la matrice extracellulaire — l'échafaudage structurel qui soutient les cellules
• La signalisation entre les cellules parenchymateuses et non parenchymateuses
• Le dysfonctionnement immunitaire — une réponse immunitaire altérée est désormais reconnue comme un facteur important dans la cancérogenèse

Les cellules cancéreuses produisent des facteurs de croissance et des facteurs angiogéniques (substances qui favorisent la formation de vaisseaux sanguins) qui alimentent la croissance tumorale, l'invasion et les métastases. Les CCI, en particulier, se développent généralement dans des conditions d'inflammation chronique dues à des infections virales (dans environ 20 % des cas), une infestation chronique par des douves, une cholécystite sclérosante primitive et une hépatolithiase.

L'inflammation chronique contribue à la cancérogenèse hépatique par un cercle vicieux de mort cellulaire et de régénération : les cellules endommées meurent, déclenchant une régénération qui conduit à la production de signaux de survie et de prolifération cellulaires favorisant la formation de nodules régénératifs, puis de dysplasie, et finalement de cancer.

Dans ce contexte, le phénotype des tumeurs hépatiques pourrait dépendre des interactions entre les oncogènes et le microenvironnement immunitaire. Dans une récente étude animale, différents types de tumeurs hépatiques — CHC, CCI et CHC-CCI mixtes — sont apparus par activation d'oncogènes distincts tels que AKT1 et CTNNB1, en combinaison avec des conditions de microenvironnement inflammatoire telles que le traitement au tétrachlorure de carbone ou un régime alimentaire spécial (3,5-diéthoxycarbonyl-1,4-dihydrocollidine). Fait remarquable, les tumeurs qui se développent par activation des mêmes oncogènes peuvent toujours présenter des profils d'expression génique (transcriptomes) complètement différents, selon le niveau d'inflammation et les caractéristiques du microenvironnement. Cela révèle l'influence profonde du contexte inflammatoire sur le comportement tumoral.

Mécanismes clés reliant le système immunitaire au cancer du foie

Plusieurs mécanismes spécifiques relient l'activité du système immunitaire au développement du cancer du foie :

1. Sécrétion de cytokines : Les cellules immunitaires sécrètent des molécules de signalisation appelées cytokines, telles que le facteur de nécrose tumorale (TNF) et l'IL6, qui peuvent activer des voies de signalisation inflammatoires dans les hépatocytes — y compris les voies JAK-STAT et du facteur nucléaire (NF)-kB — pour promouvoir la prolifération et la survie cellulaires.
2. Structures lymphoïdes ectopiques : Un modèle de tumorigenèse du CHC a été proposé dans lequel les leucocytes (globules blancs) qui infiltrrent le foie s'organisent en structures semblables à des tissus lymphoïdes ectopiques (déplacées), fournissant des microniches contenant des cellules progénitrices hépatocytaires malignes.
3. Cellules immunitaires adaptatives : Des études sur des modèles animaux du développement du cancer du foie avec stéatohépatite non alcoolique (NASH) ont révélé le rôle du système immunitaire adaptatif. Les facteurs qui activent l'inflammation, tels que NF-kB et le récepteur de l'insuline, contribuent à la carcinogenèse chez les patients atteints de stéatose hépatique non alcoolique. Les lymphocytes T CD8+ et CD4+ ainsi que les cellules tueuses naturelles favorisent également l'oncogenèse.
4. Inflammation médiée par l'IL33 : L'interaction entre l'inflammation et le développement du CCA intra-hépatique a été démontrée chez la souris, où les cellules épithéliales biliaires exprimant AKT et YAP transgéniques ne développent un CCA intra-hépatique que lors de la promotion d'une inflammation des voies biliaires médiée par l'IL33.
5. IL6 et iNOS : D'autres médiateurs inflammatoires qui contribuent à l'oncogenèse incluent l'IL6 et l'iNOS. L'IL6 est fortement exprimée dans les CCA humains et favorise la survie cellulaire de manière dépendante de STAT3. De manière intéressante, une signature d'expression génique associée à la signalisation IL6-STAT3 a été observée dans un sous-ensemble de CCA intra-hépatiques humains.

Surveillance immunitaire et foie

Normalement, les cellules nouvellement transformées (précancéreuses) sont éliminées par les systèmes immunitaires inné et adaptatif dans un processus appelé surveillance immunitaire. Les cellules cancéreuses expriment des antigènes (protéines anormales) qui induisent des réponses adaptatives médiées par les lymphocytes T. Dans le foie chroniquement enflammé, la surveillance immunitaire agit comme un mécanisme de défense critique, empêchant la prolifération et l'expansion des cellules cancéreuses.

Cette compréhension soulève d'importantes questions concernant les traitements qui affectent le système immunitaire. Notamment, certains—mais pas tous—rapports récents ont mis en garde contre une incidence inattendument plus élevée de survenue et de récurrence du CHC chez les patients traités par des agents antiviraux à action directe (AAD), qui peuvent guérir l'infection par le virus de l'hépatite C. La relation entre le traitement par AAD, la fonction immunitaire et le risque de cancer du foie reste un domaine actif de débat et d'investigation.

L'impact potentiel de la guérison de l'infection par le VHC est significatif : il a été estimé que guérir plus de 90 % des patients atteints du VHC éliminerait 15 % des cas de CHC aux États-Unis. Cependant, le débat sur les effets des agents AAD sur la progression du CHC met en lumière la complexité de l'interface immunité-cancer.

Classification moléculaire : profilage des tumeurs hépatiques par leurs gènes

Les récentes avancées dans le profilage du génome et le séquençage de nouvelle génération ont révolutionné notre compréhension du cancer du foie. Plutôt que de se fier uniquement à l'apparence microscopique, les chercheurs peuvent désormais classer les cancers du foie en fonction de leurs caractéristiques moléculaires—les gènes spécifiques qui sont exprimés, mutés ou amplifiés au sein des cellules tumorales.

Classes moléculaires du carcinome hépatocellulaire

Sur la base des profils d'expression génique, les CHC ont été attribués à plusieurs catégories moléculaires :

• Classe prolifération-progénitrice : Ces tumeurs montrent des profils d'expression génique ressemblant à ceux des cellules progénitrices et sont associées à un comportement plus agressif.
• Classe prolifération-factor de croissance transformant bêta (TGF-bêta) : Ces tumeurs montrent une activation de la voie de signalisation TGF-bêta, qui peut favoriser la croissance et la dissémination du cancer.
• Classe Wnt-caténine bêta 1 : Ces tumeurs montrent une activation de la voie de signalisation Wnt, impliquant spécifiquement la bêta-caténine, une protéine clé qui régule la division et la survie cellulaires.

Classes moléculaires du cholangiocarcinome intra-hépatique

Les CCA intra-hépatiques ont également été attribués à deux catégories moléculaires principales :

• Classe prolifération : Associée à un comportement tumoral plus agressif
• Classe inflammation : Caractérisée par l'activation de voies de signalisation inflammatoires

Pourquoi la sous-classe prolifération est importante

Globalement, les sous-classes de prolifération sont associées à un phénotype plus agressif et à de mauvais résultats pour les patients. Cela signifie que les patients dont les tumeurs tombent dans les catégories de prolifération ont généralement un pronostic plus défavorable—leurs cancers ont tendance à croître plus rapidement, à se disséminer plus tôt et à répondre moins bien au traitement. Bien que des signatures d'expression génique plus spécifiques aient affiné nos capacités pronostiques, la distinction entre prolifération et non-prolifération reste une ligne de division fondamentale dans la biologie du cancer du foie.

Altérations génétiques et cibles thérapeutiques potentielles

L'un des aspects les plus passionnants du profilage moléculaire est l'identification d'altérations génétiques qui pourraient faire l'objet de traitements ciblés. Il s'agit des « talons d'Achille » du cancer—des vulnérabilités spécifiques que les médicaments peuvent exploiter :

Cibles dans le cholangiocarcinome intra-hépatique (iCCA)

• Fusions de gènes FGFR2 : Des réarrangements du gène FGFR2 qui favorisent la croissance cancéreuse. Plusieurs médicaments ciblant les fusions de FGFR2 sont en cours de développement et d'essais cliniques.
• Mutations des gènes isocitrate déshydrogénase (IDH) : Des mutations dans ces gènes sont présentes chez environ 60 % des iCCAs. Les inhibiteurs de l'IDH, qui bloquent l'enzyme anormale produite par ces gènes mutés, ont montré des résultats prometteurs lors d'essais cliniques.

Cibles dans le carcinome hépatocellulaire (CHC)

• Amplifications aux régions 11q13 et 6p21 : Ces régions chromosomiques sont amplifiées (des copies supplémentaires sont présentes) chez environ 30 % des CHC. Ces amplifications concernent des gènes qui favorisent la croissance et la survie des cellules cancéreuses, et elles représentent des cibles potentielles pour les traitements.

Cependant, des études supplémentaires sur ces altérations sont nécessaires avant qu'elles ne puissent être utilisées comme biomarqueurs dans la prise de décision clinique. Bien que ces changements génétiques offrent des pistes prometteuses, les chercheurs doivent les valider dans de plus grandes populations de patients et démontrer que leur ciblage améliore les résultats pour les patients avant qu'ils ne deviennent des outils cliniques standard.

Ce que cela signifie pour le pronostic du patient

La classification moléculaire du cancer du foie a des implications directes sur le pronostic du patient. Comprendre à quelle classe moléculaire appartient la tumeur d'un patient peut aider à prédire :

• L'agressivité de la maladie : Les sous-classes de prolifération sont systématiquement associées à un comportement tumoral plus agressif et à une survie globale plus faible.
• La probabilité de récidive : Les tumeurs présentant des caractéristiques de cellules souches ou des signatures de prolifération ont plus de chances de récidiver après le traitement.
• La réponse au traitement : Différentes classes moléculaires peuvent répondre différemment aux traitements disponibles, y compris les thérapies ciblées et les immunothérapies.

De plus, la cellule d'origine semble influencer le pronostic. Les cancers du foie présentant des caractéristiques de cellules souches—qu'ils soient originaires de véritables cellules progénitrices ou d'hépatocytes dédifférenciés—ont un comportement clinique plus agressif et un pronostic plus sombre que ceux qui n'en présentent pas. Cette observation a été confirmée dans plusieurs études et s'applique à la fois au CHC et à l'iCCA.

Implications cliniques : du laboratoire au chevet du patient

Les résultats examinés dans cet article ont plusieurs implications importantes pour les patients et les cliniciens :

1. Une précision diagnostique améliorée : La classification moléculaire peut compléter la pathologie traditionnelle pour fournir une image plus précise de la maladie d'un patient. Savoir si une tumeur appartient à une sous-classe de prolifération aide à décrire son degré d'agressivité, mais les cliniciens ne peuvent pas encore utiliser les informations moléculaires, y compris les fusions de FGFR2 ou les mutations de l'IDH, pour orienter le traitement.
2. Des approches de traitement personnalisées : L'identification d'altérations génétiques ciblables—les fusions de FGFR2 et les mutations de l'IDH dans l'iCCA, et les amplifications aux régions 11q13 et 6p21 dans le CHC—ouvre la voie à la médecine personnalisée. Les patients dont les tumeurs portent ces altérations peuvent être candidats à des thérapies ciblées qui attaquent spécifiquement les cellules cancéreuses portant ces modifications.
3. La stratification pronostique : Les caractéristiques moléculaires peuvent aider à identifier les patients à risque plus élevé de maladie agressive, permettant une surveillance plus intensive et une intervention plus précoce.
4. La compréhension du rôle de l'inflammation : La reconnaissance du fait que 90 % des tumeurs du foie se développent dans des conditions d'inflammation chronique souligne l'importance de prévenir et de traiter les causes sous-jacentes de l'inflammation hépatique—l'hépatite virale, l'abus d'alcool et le syndrome métabolique.
5. La controverse sur les AAD : L'incertitude entourant les antiviraux à action directe et la récurrence du CHC met en évidence la nécessité d'une surveillance attentive des patients traités pour une infection par le VHC, même après qu'ils ont obtenu une guérison.

Limites de l'étude : Ce que la recherche ne peut pas encore prouver

Bien que cette revue synthétise un vaste corpus de preuves, plusieurs limites importantes doivent être reconnues :

• Limites des modèles animaux : Une grande partie des preuves concernant l'origine cellulaire provient de modèles murins, qui ne reproduisent pas parfaitement la maladie humaine. Les écarts entre les souris et les humains rendent difficile le tirage de conclusions définitives.
• La controverse sur les cellules souches : L'existence de véritables cellules souches dans le foie adulte reste fortement débattue. Il n'est pas clair si certaines populations cellulaires décrites comme des « cellules progénitrices » sont de véritables cellules souches, des sous-populations distinctes d'hépatocytes, ou autre chose encore.
• Compréhension incomplète du moment et du mode de transformation cellulaire : Les chercheurs ne comprennent pas encore pleinement dans quelles circonstances les cellules hépatiques adultes plutôt que les cellules progénitrices donnent lieu à des tumeurs du foie, et vice versa.
• Écart de traduction : Il subsiste un écart significatif entre les résultats des études sur modèles animaux (telles que les études de traçage du destin cellulaire) et les études menées auprès de patients atteints de lésions hépatiques sévères.
• Marqueurs biologiques non encore validés : Les altérations génétiques qui pourraient être ciblées thérapeutiquement (fusions FGFR2, mutations IDH, amplifications 11q13 et 6p21) nécessitent des études supplémentaires avant de pouvoir être utilisées comme biomarqueurs dans la prise de décision clinique.
• Questions non résolues concernant les agents AAD : Certains rapports récents, mais pas tous, ont mis en garde contre une incidence plus élevée d'apparition et de récurrence du CHC chez les patients traités par des agents AAD pour une infection par le VHC, et cette controverse reste non résolue.

Recommandations pour les patients et les chercheurs

Sur la base des résultats de cette revue, plusieurs recommandations émergent pour différents publics :

Pour les patients

• Connaissez vos facteurs de risque : Si vous avez une hépatite virale (B ou C), buvez beaucoup d'alcool, souffrez de stéatose hépatique non alcoolique, de diabète ou de syndrome métabolique, votre risque de cancer du foie est accru. Discutez des stratégies de dépistage et de prévention avec votre professionnel de santé.
• Recherchez un traitement pour la maladie sous-jacente du foie : Traiter l'hépatite virale chronique, gérer le syndrome métabolique et éviter l'alcool peuvent réduire votre risque de développer un cancer du foie.
• Renseignez-vous sur les tests moléculaires : Si vous êtes diagnostiqué avec un cancer du foie, demandez à votre équipe soignante si le profilage moléculaire de votre tumeur pourrait aider à guider les décisions thérapeutiques. Le test des fusions FGFR2 ou des mutations IDH dans le CCIa, ou des amplifications aux locus 11q13 et 6p21 dans le CHC, peut identifier des options de thérapie ciblée.
• Restez informé des essais cliniques : La recherche sur les thérapies ciblées pour le cancer du foie progresse rapidement. Les essais cliniques peuvent offrir un accès à de nouveaux traitements prometteurs.

Pour les chercheurs

• Déterminez les événements de reprogrammation dominants impliqués dans la tumorigenèse chez différentes espèces.
• Explorez quelles cellules sont le plus affectées par les mutations oncogéniques associées au CHC, telles que celles du promoteur TERT ou des gènes CTNNB1.
• Réduisez l'écart entre les modèles animaux et les études humaines afin de mieux comprendre comment les résultats se traduisent d'une espèce à l'autre.
• Valider les biomarqueurs moléculaires dans de larges cohortes de patients avant qu'ils ne puissent être utilisés dans la prise de décision clinique de routine.

Questions fréquemment posées

Qu'est-ce que le cancer primitif du foie et quels sont ses principaux types ?

Le cancer primitif du foie est un groupe de tumeurs malignes, et non une maladie unique. Le type le plus courant est le carcinome hépatocellulaire, représentant environ 90 % des cas. Les autres types incluent le cholangiocarcinome intra-hépatique, le carcinome mixte hépatocellulaire-cholangiocarcinome, le carcinome fibrolamellaire et l'hépatoblastome. Le CHC et le cCaI sont de loin les plus courants, tandis que les autres représentent moins de 1 % des cas.

Où le cancer du foie commence-t-il ? Quelles cellules sont à l'origine des tumeurs ?

La recherche indique que les hépatocytes adultes sont la source principale de la plupart des cancers du foie. Ils peuvent se transformer directement, se dédifférencier en cellules primitives ou se transdifférencier en cellules semblables aux voies biliaires qui conduisent au cancer. Les cellules progénitrices peuvent également être à l'origine de certaines tumeurs, en particulier celles présentant des caractéristiques de cellules souches. Les cholangiocytes semblent causer uniquement le cholangiocarcinome intra-hépatique, et non le carcinome hépatocellulaire.

Quels sont les principaux facteurs de risque du cancer du foie ?

Pour le carcinome hépatocellulaire, les principaux facteurs de risque sont l'infection chronique par le virus de l'hépatite B ou C, la consommation excessive d'alcool et la stéatose hépatique non alcoolique. L'aflatoxine B1 et le tabagisme augmentent davantage le risque. Pour le cholangiocarcinome intra-hépatique, les facteurs de risque incluent la cholécystite sclérosante primitive, les kystes des voies biliaires, l'hépatolithiase et l'infection par des douves parasites. Les hépatites B et C chroniques sont également des facteurs de risque partagés, en particulier lorsque la cirrhose est présente.

Comment les cancers du foie sont-ils classés selon leurs caractéristiques moléculaires ?

Les cancers du foie sont classés selon les profils d'expression des gènes. Le carcinome hépatocellulaire comprend les classes prolifération-progéniteur, prolifération-TGF-beta et Wnt-catenine bêta 1. Le cholangiocarcinome intra-hépatique comprend les classes prolifération et inflammation. La sous-classe de prolifération est systématiquement associée à un comportement plus agressif et à un pronostic plus défavorable pour les deux types de tumeurs.

Quels changements génétiques pourraient être ciblés par la thérapie ?

Dans le cholangiocarcinome intra-hépatique, les fusions de gènes FGFR2 et les mutations du gène IDH (présentes dans environ 60 % des cas) sont des cibles potentielles, avec des médicaments en développement ou montrant des résultats prometteurs. Dans le carcinome hépatocellulaire, les amplifications aux positions 11q13 et 6p21 se produisent dans environ 30 % des cas. Cependant, ces altérations nécessitent des études supplémentaires avant de pouvoir être utilisées comme biomarqueurs dans la prise de décision clinique.

Que signifie la classification moléculaire pour le pronostic du patient ?

Les tumeurs des sous-classes de prolifération ont généralement un pronostic plus défavorable : elles ont tendance à croître plus rapidement, à se propager plus tôt et à répondre moins bien au traitement. Les cancers du foie présentant des caractéristiques de cellules souches, indépendamment de leur cellule d'origine, sont plus agressifs et ont des issues moins favorables. Les tests moléculaires peuvent aider à identifier ces tumeurs à risque élevé et guider une surveillance ou un traitement plus intensif.

Que devraient demander les patients à leur équipe soignante concernant le cancer du foie ?

Les patients devraient demander si le profilage moléculaire de leur tumeur pourrait aider à guider le traitement, y compris les tests pour les fusions FGFR2 ou les mutations IDH dans le cCaI, ou les amplifications aux positions 11q13 et 6p21 dans le CHC. Ils devraient également discuter du traitement de la maladie sous-jacente du foie, telle que l'hépatite virale ou le syndrome métabolique, et s'informer sur les essais cliniques pour les thérapies ciblées.

Devrais-je obtenir un deuxième avis sur mon diagnostic de cancer du foie et mon plan de traitement ?

Un deuxième avis peut être précieux car le cancer du foie n'est pas une seule maladie, mais une famille de tumeurs avec différents sous-types moléculaires et pronostics. Le profilage moléculaire peut identifier des changements génétiques spécifiques, tels que les fusions FGFR2 ou les mutations IDH dans le cholangiocarcinome intra-hépatique, ou les amplifications aux positions 11q13 et 6p21 dans le carcinome hépatocellulaire, qui peuvent guider la thérapie ciblée. Puisque les sous-classes de prolifération sont plus agressives, confirmer le sous-type exact et les marqueurs génétiques peut influencer les décisions de traitement. Diagnostic Detectives Network fournit des deuxièmes avis d'experts indépendants.

Informations sur la source

Original article: "Liver Cancer Cell of Origin, Molecular Class, and Effects on Patient Prognosis"

Authors: Daniela Sia, Augusto Villanueva, Scott L. Friedman, and Josep M. Llovet, MD

Journal: Gastroenterology (Manuscript Number: GASTRO-D-16-01679R1), solicited review article in the Translational section.

Author affiliations: Mount Sinai Liver Cancer Program (Divisions of Liver Diseases, Hematology and Medical Oncology, Department of Medicine), Tisch Cancer Institute, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, USA; Liver Cancer Translational Research Laboratory, BCLC, Liver Unit, CIBEREHD, IDIBAPS, Hospital Clinic, University of Barcelona, Catalonia, Spain; Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats, Barcelona, Catalonia, Spain.

Grant support: The research was supported by the US National Cancer Institute (NCI) (P30CA165979), the European Commission Horizon 2020 (HEP-CAR 667273-2), the Samuel Waxman Cancer Research Foundation, the Grant I+D Program (SAF2013-41027), and the Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), among others. Daniela Sia received the Andrea Marie Fuquay Memorial Research Fellowship (Cholangiocarcinoma Foundation), and Augusto Villanueva received the American Association for the Study of Liver Diseases Foundation Alan Hofmann Clinical and Translational Award.

Remarque : Cet article à destination des patients est basé sur des recherches publiées dans Gastroenterology. Il a été rédigé pour rendre les résultats scientifiques accessibles à un public plus large tout en préservant l'exactitude et le détail de la recherche originale. Il est destiné à des fins éducatives et ne doit pas remplacer les conseils médicaux professionnels.