莱姆病与其他蜱传疾病：患者诊断、治疗及持续症状完全指南

目录

• 要点
• 背景：了解莱姆病与蜱传感染
• 莱姆病的诊断：两步检测策略
• 血液检查（血清学）：能告诉您什么，不能告诉您什么
• PCR检测：细菌DNA检测
• 培养与组织检查
• 其他检测：有效、无效及仍在研究中的方法
• 影像学检查：其有限的作用
• 治疗游走性红斑（典型皮疹）与莱姆病淋巴细胞瘤
• 治疗神经系统莱姆病（神经莱姆病）
• 治疗莱姆病的关节表现
• 治疗其他表现：皮肤、心脏与眼部
• 治疗后持续症状：证据表明了什么
• 其他蜱传疾病：诊断与检测
• 研究局限性
• 给患者的建议
• 常见问题
• 来源信息

要点

• 莱姆病的诊断推荐采用两步法检测（先进行ELISA，再进行Western blot）。
• 在60–70%的游走性红斑病例中，血清学检测结果为阴性；应依据临床表现进行诊断。
• 治疗后症状持续：80%的患者被发现有其他疾病。
• 不推荐对持续性症状反复或长期使用抗生素。
• 无症状但血清学阳性通常表明既往感染，而非活动性疾病。

背景：了解莱姆病和蜱传感染

莱姆疏螺旋体病（Lyme borreliosis），俗称莱姆病，是由Borrelia burgdorferi sensu lato群细菌引起的，这些细菌通过蜱虫叮咬传播给人类。在欧洲，有三种主要物种可导致人类患病：Borrelia afzelii、Borrelia garinii和Borrelia burgdorferi sensu stricto。该病可影响多个器官系统，包括皮肤、神经系统、关节、心脏和眼睛。

这些指南由法国科学协会联盟制定，成员包括传染病、皮肤科、风湿病学、神经病学、儿科、内科、微生物学、精神病学、心脏病学和全科医学专家。它们代表了一种全面且基于证据的莱姆病及其他蜱传疾病诊断和治疗方法。

这些指南中最重要的信息之一是，诊断并不总是 straightforward（简单直接）。诊断测试的准确性在很大程度上取决于疾病的阶段和临床表现。理解这些细微差别可以帮助患者更有效地进行护理决策。

莱姆病的诊断：两步法检测策略

所有国家、欧洲和美国的基于证据的指南均推荐采用两步法血清学策略来诊断莱姆病。该方法包括两个步骤：

1. 第一步（筛查）：使用称为ELISA（酶联免疫吸附测定）的免疫酶技术作为初步筛查测试。
2. 第二步（确认）：如果ELISA检测结果为阳性或可疑，则进行称为Western blot（免疫印迹）的确认测试。该测试具有更好的特异性，即产生假阳性结果的可能性较低。

目前几乎所有可用的ELISA测试都包含针对三种主要欧洲人类致病物种的抗原，比第一代ELISA测试提供更好的敏感性和特异性。多项研究表明，单步法（仅ELISA）和两步法策略（ELISA加Western blot）的性能相似。然而，从未有研究证明仅使用ELISA优于两步法策略。

必须理解的是，目前没有针对活动性Borrelia感染的筛查测试，因为无症状血清阳性（有抗体但无症状）很常见。换句话说，仅凭血液检测阳性不足以确立莱姆病的诊断。测试结果始终必须在临床症状和暴露史的背景下进行解释。

关于商业化血清学测试的特性及性能（包括所用抗原、研究人群和疾病阶段）的详细信息，可从法国国家药品和健康产品安全局（ANSM）以及Borrelia国家参考中心（CNR）获取。这些资源有助于标准化测试并最大化诊断性能。

血液检测（血清学）：能告诉您什么和不能告诉您什么

血清学测试的性能因疾病阶段的不同而有巨大差异。这是患者需要理解的最重要概念之一。

早期局限性疾病（游走性红斑）

在莱姆病的早期局限期，特别是出现称为游走性红斑的特征性皮疹时，莱姆病血清学检测的敏感性仅为30–40%。这意味着60–70%患有典型皮疹的患者检测结果将为阴性。因此，指南明确指出，当患者出现游走性红斑时，不应进行血清学检测。此阶段的诊断应完全基于临床表现和症状。

血清转换（可检测抗体的产生）通常在症状出现后约六周内发生，此时可检测到IgG。在症状出现六周后，血清学检测的敏感性和特异性均超过90%。这意味着到第六周时，该检测能正确识别出超过90%的感染患者，并能正确排除超过90%未感染患者的疾病。

早期播散性疾病（六周内出现的神经系统症状）

对于蜱叮咬后六周内出现的伴有神经系统症状的早期播散性表现（早期莱姆神经莱姆病），血液血清学检测可能为阴性。在这些情况下，生物学诊断应基于脑脊液（CSF）分析的结果，这需要腰椎穿刺（脊髓穿刺）。

IgM抗体在六周后持续存在应被视为假阳性结果，因为非特异性交叉反应的风险很高。这是一个重要点：持续阳性超过六周的IgM抗体可能没有意义，不应用于做出诊断。

晚期播散性疾病

在晚期播散性神经、皮肤或关节表现中，血清学检测的敏感性接近100%，且高水平的IgG很常见。免疫印迹检测几乎总是揭示针对多种B. burgdorferi sensu lato抗原的IgG。ELISA血清学检测在呈现晚期莱姆病的患者中很少为阴性。

然而，已报道了一些例外情况：两例慢性萎缩性肢端皮炎（ACA，一种晚期皮肤表现）伴有非典型临床表现，一例莱姆关节炎，以及一例血清阴性的晚期莱姆神经莱姆病。因此，在疾病的这一晚期阶段出现阴性莱姆血清学检测结果，应促使医生质疑诊断假设。

在莱姆病的晚期表现中，仅存在IgG而不存在IgM很常见，即使培养结果为阳性（例如，15–20%的ACA病例）。在治疗后康复数年，患者体内仍可观察到高水平的抗体。在这种情况下，不应恢复治疗。因此不推荐进行血清学随访，治疗成功应基于临床表现和症状进行评估。

关于血清学的要点

• IgM在六周后持续存在应被视为假阳性结果，因为非特异性交叉反应的风险很高。
• 对于呈现再感染的患者，在四周时进行血清学检测可能有助于检测到升高的IgG水平。
• 阳性血清学结果无法区分活动性感染与血清学瘢痕（既往感染的证据）。
• 在治疗后康复数年，患者体内仍可观察到高水平的抗体。在这种情况下，不应恢复治疗。

阳性检测的真正含义

阳性血清学结果无法区分活动性感染与血清学瘢痕。没有任何临床表现和症状的阳性血清学结果，要么提示血清学瘢痕，要么提示无症状的血清转换，表明存在污染但并非活动性莱姆病。

一项于1986年至1993年进行的瑞士纵向研究随访了305名感染B. burgdorferi sensu lato且莱姆血清学阳性但无初始临床表现的患者。该研究报告称，在七年的随访中，超过95%的这些患者保持无症状。这一发现强调，仅凭血液检测阳性而无症状，并不值得进行治疗。

一项前瞻性斯堪的纳维亚研究表明，在没有预防性治疗且蜱叮咬后三个月内，5.4%的患者（1,886人中的102人）实现了血清转换，其中39.2%的病例（102人中的40人）出现了莱姆病的临床表现。这意味着即使在确认被蜱叮咬后，绝大多数人也不会发展为莱姆病。

神经系统检测：鞘内合成指数

对于神经系统表现，指南建议同时使用酶联免疫吸附测定（ELISA）检测血液和脑脊液中的特异性抗B. burgdorferi sensu lato IgG和总IgG。这可以计算鞘内合成指数，用于衡量抗体是否在中枢神经系统内部产生。这是神经莱姆病（神经系统莱姆病）的强指标。

聚合酶链反应检测：检测细菌DNA

聚合酶链反应（PCR）检测直接检测B. burgdorferi sensu lato的DNA。该测试的特异性应接近100%，但由于制造商不同，且靶点、引和方法既未标准化也未进行评估，因此实际情况并非总是如此。

B. burgdorferi sensu lato的PCR阳性结果并不能确立活动性感染。PCR敏感性因疾病阶段和部位而异。PCR检测有助于难以确诊的皮肤表现（皮肤活检PCR）或关节表现（滑液或滑膜活检PCR）。

然而，对于出现神经系统表现超过六周的患者，由于敏感性较差，PCR检测毫无意义。不推荐通过PCR检测尿液和血液样本中的B. burgdorferi sensu lato，因为研究结果高度矛盾。

培养和组织检查

培养是参考性的生物学诊断方法，特异性为100%，但由于采样部位细菌数量少，敏感性有限。B. burgdorferi sensu lato不存在健康携带状态：分离出该细菌即表明活动性莱姆病。

培养在专业实验室进行。培养基是特异的（称为BSK），经过富集，且容易被共生菌污染。培养需要时间，通常为2–8周，阴性结果需三个月后才能得出。

螺旋体（呈螺旋状的细菌）无法通过革兰氏染色在直接显微镜检查中被检测到。需要使用暗视野显微镜或相差显微镜，或使用直接免疫荧光法，但这些方法的敏感性和特异性中等。随后通过分子生物学进行细菌的官方鉴定。显微镜可用于解释培养结果，但由于缺乏特异性，不推荐对样本进行直接显微镜检查。

组织学（显微镜下的组织检查）有助于慢性萎缩性肢端皮炎的诊断及鉴别诊断，但结果并不能指示活动性莱姆病。

其他测试：有效、无效及仍在研究中的方法

正在评估的测试：脑脊液中的CXCL13水平

一项有前景的测试测量脑脊液中一种名为CXCL13的蛋白质水平。该测试在莱姆神经莱姆病中的敏感性为89–97%，特异性为92–98%。然而，它仍在评估中，尚未纳入常规临床实践。

不推荐的诊断方法（缺乏敏感性和/或特异性）

• 薄血膜和厚血涂片
• 暗视野显微镜或相差显微镜
• CD57+/CD3-NK细胞水平检测
• 快速诊断测试
• 血液和/或尿液中的Borrelia PCR
• 症状发作超过6周时的脑脊液Borrelia PCR

不推荐的诊断方法（缺乏研究或结果矛盾）

• 淋巴细胞转化试验（LTT）以及直接标志物中干扰素-γ和干扰素-α的检测
• 异种诊断（利用蜱虫尝试检测细菌）
• 膜蛋白水平检测
• CCL19和载脂蛋白B-100检测

新的检测方法需要在未来的参考中心作为前瞻性研究的一部分进行评估。结果将由ANSM和相关病原体的CNRs发布并评估。

影像学检查：其有限的角色

没有任何放射学病变是莱姆病的特异性指征。影像学检查主要用于调查鉴别诊断，即帮助排除可能解释症状的其他疾病。

治疗游走性红斑（典型皮疹）和伯氏疏螺旋体性淋巴细胞瘤

游走性红斑和多发性游走性红斑

游走性红斑，即典型的“靶心”样皮疹，可在数周内不经治疗自行消退。然而，B. burgdorferi sensu lato 可能在皮肤中持续存在，并可能在之后出现新的表现。因此，无论治疗前症状持续时间长短，均需要进行具有确切疗效的抗生素治疗。

二十项研究比较了多种分子、不同的治疗持续时间、给药方案和结果。具有确切疗效的抗生素包括：

• 多西环素
• 阿莫西林
• 头孢呋辛酯
• 头孢曲松
• 阿奇霉素
• 苯氧甲基青霉素
• 米诺环素

一项荟萃分析表明，不同分子之间在疗效和耐受性方面无差异，治疗失败率低（2个月时为4%，12个月时为2%）。考虑到早期局限性疾病与播散性疾病表现之间的连续性，以及多西环素在治疗莱姆神经莱姆病患者的疗效，应首选多西环素作为一线治疗。

游走性红斑通常在抗生素治疗7至13天后痊愈。推荐的方案是服用多西环素14天，阿莫西林作为替代方案。具体剂量通常为多西环素每天200毫克。

莱姆病性淋巴细胞瘤

莱姆病性淋巴细胞瘤是莱姆病较少见的皮肤表现，表现为蓝红色结节或斑块，最常出现在耳垂、乳头或阴囊。一项针对144名莱姆病性淋巴细胞瘤患者的研究发现，由于初始治疗失败，有14名患者（9.7%）需要抗生素治疗。治疗失败定义为皮损在治疗后持续超过一个月、出现新的莱姆病体征，或持续存在明确的非特异性体征和症状。治疗失败的主要危险因素是存在提示播散性的体征。所有患者在一年后的预后良好，淋巴细胞瘤平均在21天内消失（范围10–30天）。

莱姆病性淋巴细胞瘤的一线治疗方案是多西环素（替代方案：阿莫西林），剂量与游走性红斑相同，但疗程为21天。儿童也可选择服用阿奇霉素10天。

其他国家的最新指南推荐每天三次每次1克阿莫西林或每天200毫克多西环素，疗程21天。只有比利时指南推荐较短的疗程：多西环素10天或阿莫西林14天。

治疗莱姆病神经系统表现（神经莱姆病）

莱姆神经莱姆病的抗生素治疗从未在安慰剂对照研究中得到评估。Cochrane图书馆检索到七项欧洲随机研究，包括一项儿科研究，评估了青霉素G、头孢噻肟、头孢曲松和多西环素10至21天的疗效。

一项开放标签随机研究未报告头孢曲松14天方案与28天方案之间的任何差异。一项针对早期莱姆病表现（主要是皮肤性，但也包括神经性）的回顾性队列研究显示，治疗时间短于10天和长于16天之间没有差异。

目前正在进行一项非劣效性、多中心、随机、安慰剂对照、盲法研究，以比较两周与六周的多西环素治疗。一项研究表明，对于早期播散性疾病表现，多西环素（每天200毫克）与头孢曲松（每天2克）具有非劣效性。这些研究纳入的晚期表现患者较少（10%），且未进行特定分析。

头孢曲松的不良事件主要归因于其肠外（静脉）给药途径或其广谱特性，这应促使医生在治疗莱姆神经莱姆病时优先选择多西环素。

循证德国指南推荐在早期莱姆神经莱姆病期间使用头孢曲松或多西环素14天，在晚期莱姆神经莱姆病期间使用14至21天。对现有儿科数据的综述得出了相同的建议。

英国指南区分了中枢和外周症状：

• 对于颅神经麻痹和/或外周神经系统表现，推荐口服多西环素或阿莫西林治疗。
• 对于出现中枢神经系统表现的患者，推荐头孢曲松或多西环素。

总之，神经莱姆病的推荐治疗方案是：早期使用多西环素14天，晚期使用21天，头孢曲松作为替代方案。

治疗莱姆病的关节表现

莱姆关节炎通常表现为肿胀、疼痛的关节，最常见于膝关节。莱姆病关节表现的治疗基于多西环素、头孢曲松或阿莫西林28天的疗程。这一较长的持续时间反映了清除可能滞留在关节组织中的细菌的需要。

治疗其他表现：皮肤、心脏和眼睛

虽然指南主要关注游走性红斑、神经莱姆病和关节炎，但它们也承认莱姆病的其他表现，包括：

• 慢性萎缩性肢端皮炎（ACA）：一种晚期皮肤表现，其特征是皮肤出现蓝红色变色和变薄，通常位于四肢。皮肤活检的PCR敏感性为16–92%，组织学检查有助于诊断。
• 心脏症状：莱姆心脏炎可导致心脏传导阻滞和其他心律紊乱。ELISA对心脏表现的敏感性大于80%。
• 眼部症状：眼部受累可表现为多种形式。检测可能包括房水和脑脊液中的聚合酶链反应，其敏感性各不相同。

对于这些表现，适用的抗生素原则相同，治疗持续时间及给药途径由感染的严重程度和部位决定。

治疗后持续症状：证据表明了什么

这对许多患者来说或许是最重要的部分。一些患者在确诊或疑似莱姆病后，出现持续且多形性（多样且变化）的症状。这些症状可能包括疲劳、肌肉骨骼疼痛、认知困难以及其他非特异性主诉。

指南明确且强调：在接受适当治疗后仍有持续莱姆病症状的患者，不应被开具重复或长期的抗菌治疗处方。

关键在于，研究表明，在确诊或疑似莱姆病后出现持续症状的患者中，最终有80%被诊断出其他疾病。这意味着绝大多数仍有持续症状的患者并非存在持续的博氏疏螺旋体感染，其症状是由其他原因引起的。

这一发现对患者护理具有深远影响。对于有持续症状的患者，与其重复使用抗生素（这可能导致包括抗生素耐药性、正常肠道菌群紊乱以及潜在副作用在内的危害），他们值得接受全面评估，以查找其症状的其他潜在原因。

指南强调，治疗成功应基于临床体征和症状进行评估，而非实验室指标。在治疗成功后，高水平的抗体可持续存在数年，并不表示存在持续感染。

其他蜱传疾病：诊断与检测

除了莱姆病，蜱还可传播多种其他疾病。指南也提供了针对这些疾病的诊断建议。

蜱传脑炎（TBE）

蜱传脑炎是一种可引起脑膜炎和脑炎的病毒感染。诊断基于显示IgM抗体血清转换或IgG水平升高的血清学结果。与其他虫媒病毒（由节肢动物传播的病毒）和黄热病疫苗之间可发生交叉反应。聚合酶链反应仅在初始阶段（病毒血症期）有用。脑脊液检查应显示单核细胞增多（单核细胞增加）和IgM抗体。不应进行尿液聚合酶链反应检测。

人类粒细胞无形体病（HGA）

这种细菌感染会引起发热、头痛和肌肉疼痛。使用针对IgM抗体、IgG或总免疫球蛋白（TIg）的血清学检测。诊断需要总免疫球蛋白升高或血清转换，初始检测的敏感性为32%。高水平的总免疫球蛋白敏感性为58%。在病毒血症期对全血进行聚合酶链反应检测的敏感性为74%，特异性为100%；薄血涂片的敏感性为20%。薄血涂片可检测到包涵体（白细胞内细菌簇）。

巴贝西虫病

巴贝西虫病是一种影响红细胞的寄生虫感染。使用针对IgM抗体、IgG或总免疫球蛋白的血清学检测，诊断基于血清转换或总免疫球蛋白升高。在发热期对全血进行聚合酶链反应检测是有用的。薄血涂片可检测到滋养体（红细胞内的寄生虫形态）。不应进行暗视野显微镜或相差显微镜检查。

宫部博氏疏螺旋体病

这种类似回归热的疾病由另一种博氏疏螺旋体物种引起。诊断是在发热期对全血进行聚合酶链反应检测。不应进行薄血涂片和厚血涂片检查。

新 Ehrlichia mikurensis 候选感染

这种新发感染在发热期通过全血聚合酶链反应进行诊断。不应进行薄血涂片和厚血涂片检查。

地中海 spotted 热

这种立克次体感染会引起发热、皮疹以及在蜱虫叮咬部位出现特征性的黑色焦痂。IgG和IgM的血清学检查显示血清转换或总Ig升高，在第30天后敏感性达到100%。不同物种间存在交叉反应的风险。对黑色焦痂进行聚合酶链反应检测具有实用价值。

土拉弗朗西斯菌感染（兔热病）

这种细菌感染可引起皮肤溃疡和淋巴结肿大。IgG或总Ig的血清学检查显示血清转换或IgG水平升高，在第30天后敏感性达到100%。IgM可能出现交叉反应。对溃疡或淋巴结样本进行聚合酶链反应检测的敏感性为75%。

研究局限性

必须承认这些指南所依据的证据存在局限性。莱姆神经硼螺病的治疗从未在安慰剂对照研究中评估过，这意味着我们缺乏该治疗最高级别的证据。现有研究纳入的晚期表现病例很少（仅占10%），且未对这些病例进行具体分析。

对于血清学检测，敏感性因疾病阶段不同而有很大差异，没有任何检测能够区分活动性感染和既往感染（血清学瘢痕）。商业检测的性能特征各不相同，标准化仍然是一个挑战。

对于其他蜱传疾病，证据基础更加有限，许多诊断检测的敏感性或特异性未知。指南指出，未来需要在参考中心的前瞻性研究中评估新检测。

最后，研究发现80%的疑似莱姆病但症状持续的患者被确诊为其他疾病，这突显了此类病例的复杂性以及进行全面多学科评估的必要性。

患者建议

基于这些指南，以下是给患者的关键建议：

1. 如果您出现特征性的牛眼状皮疹（游走性红斑）：请尽快就医。此阶段无需进行血液检测，因为60–70%的病例检测结果为阴性。使用多西环素治疗14天（或作为替代方案使用阿莫西林）非常有效。
2. 如果您在蜱虫叮咬后6周内出现神经系统症状：您的医生可能会建议同时进行血液和脑脊液检测。建议早期使用多西环素治疗14天。
3. 如果您有关节肿胀或疼痛：建议使用多西环素、头孢曲松或阿莫西林治疗28天。
4. 如果您在完成适当治疗后仍有持续症状：不要寻求重复或长期的抗生素治疗。证据表明，此类患者中最终有80%被确诊为其他疾病。请与您的医生合作，调查导致您症状的其他潜在原因。
5. 如果您血液检测呈阳性但无症状：这可能代表血清学瘢痕或无症状的血清转换。超过95%的此类患者在七年内保持无症状。不建议进行治疗。
6. 避免未经证实的检测：淋巴细胞转化试验、CD57+细胞水平、尿液聚合酶链反应等检测尚未得到验证，不建议使用。
7. 如果您被蜱虫叮咬：发展为莱姆病的风险很低。在一项斯堪的纳维亚研究中，只有5.4%的被蜱虫叮咬者产生了抗体，其中只有39.2%（约占所有蜱虫叮咬受害者的2%）出现了临床症状。

常见问题

为什么当我出现典型的牛眼状皮疹时，不建议进行血液检测？

在伴有游走性红斑的早期莱姆病中，60–70% 的病例血液检测结果为阴性。因此，此阶段不建议进行检测。诊断应基于皮疹和暴露史。使用多西环素治疗 14 天非常有效。

哪些检测不推荐用于莱姆病的诊断？

缺乏敏感性或特异性的检测包括薄血涂片、暗视野显微镜检查、CD57+ 细胞水平、快速诊断测试以及血液或尿液中的聚合酶链反应。同样不推荐的还有淋巴细胞转化试验、异种诊断和 CCL19 检测。这些方法尚未得到临床应用的验证。

莱姆病治疗后出现持续症状，我是否应该寻求第二诊疗意见？

如果您在完成推荐的莱姆病治疗后仍有持续症状，寻求第二诊疗意见可能很有价值。研究表明，在疑似莱姆病后仍有持续症状的患者中，80% 最终被诊断出患有其他疾病。不推荐重复或长期使用抗生素，因为它们不太可能带来益处，反而可能造成危害。第二诊疗意见有助于探索您症状的其他潜在原因，并确保您获得适当的治疗。Diagnostic Detectives Network 提供独立的专家第二诊疗意见。

来源信息

Original Article Title: Lyme borreliosis and other tick-borne diseases. Guidelines from the French scientific societies

Authors: B. Jaulhac, A. Saunier, E. Caumes, K. Bouiller, J.F. Gehanno, C. Rabaud, S. Perrot, C. Eldin, T. de Broucker, F. Roblot, J. Toubiana, F. Sella, F. Vuillemet, C. Sordet, B. Fantin, G. Lina, C. Sobas, X. Gocko, J. Figoni, C. Chirouze, Y. Hansmann, V. Hentgen, P. Cathebras, M. Dieudonné, B. Bodaghi, J.P. Gangneux, B. Degeilh, H. Partouche, C. Lenormand, A. Sotto, A. Raffetin, J.J. Monsuez, C. Michel, N. Boulanger, C. Lemogne, P. Tattevin, and the French scientific societies (SFD, SFR, FFN, SFN, CNGE, CMG, SNFMI, SFM, CNPP-CNQSP, AFPBN, SPMPLLF, SFMT, SFC, SPD, GPIP, SOFREMIP, SFO, SFMM, SFP, CMIT, CNP-FFI, CNOG, SFETD, SPILF)

Journal: Médecine et maladies infectieuses (2019)

DOI: https://doi.org/10.1016/j.medmal.2019.05.001

Publication Date: Available online 2019 (Received March 30, 2019; Accepted May 7, 2019)

注：这篇患者友好型文章基于同行评审的研究编写。其目的是用于教育，不应替代专业医疗建议。关于任何疾病的诊断和治疗，请务必咨询合格的医疗保健提供者。