疲劳与多发性硬化：全球视角下的真实患病率

目录

• 要点
• 背景：为何多发性硬化中的疲劳至关重要
• 研究人员如何开展本研究
• 主要发现：全球患病率为59.1%
• 谁受影响最大？关键患者群体
• 疲劳是如何测量的——以及量表为何重要
• 全球及按收入水平划分的疲劳情况
• 是什么导致了研究间的差异？
• 荟萃回归：定位变异来源
• 研究质量与偏倚风险
• 这对患者意味着什么
• 局限性：本研究未能证明的内容
• 对患者和临床医生的建议
• 常见问题
• 信息来源

要点

• 在对来自27个国家44,468名多发性硬化患者的69项研究进行的综述中，全球疲劳的合并患病率为59.1%——即每10人中约有6人。
• 女性、老年患者、残疾程度较重者、多发性硬化病程较长者以及受教育程度较低者的疲劳患病率更高。
• 所使用的疲劳问卷解释了研究间变异的46.4%——这是导致估计值差异的最大单一因素。
• 合并患病率从2000–2009年的64.4%下降到2020–2023年的51%，这可能反映了诊断、治疗和非药物管理的改善。
• 目前尚无药物能确凿有效地治疗多发性硬化相关疲劳；身体活动、饮食调整和认知行为疗法可能有所帮助。

背景：为何多发性硬化中的疲劳至关重要

多发性硬化（MS）是一种长期的炎症性脱髓鞘疾病——意味着免疫系统攻击神经周围的保护性涂层——影响中枢神经系统（大脑和脊髓）。它是年轻人中非创伤性致残的最常见原因之一。

多发性硬化患者人数正在上升。在《多发性硬化症图谱》2013年版和2020年版之间，世界卫生组织（WHO）每个地区的报告患病率均有所增加。如今，全球约有280万人患有多发性硬化。患病率在WHO欧洲区域（EUR）和美洲区域（AMR）最高，在WHO非洲区域（AFR）和西太平洋区域（WPR）最低。

多发性硬化主要有三种形式，由疾病活动和临床病程定义：

• 复发缓解型多发性硬化（RRMS）——症状发作后伴有恢复期。
• 继发进展型多发性硬化（SPMS）——持续恶化，通常发生在多年的RRMS之后。
• 原发进展型多发性硬化（PPMS）——从发病开始逐渐恶化，没有明显的复发。

约85%的多发性硬化患者最初被诊断为RRMS，许多人随后发展为SPMS，可能在持续恶化的基础上偶尔伴有复发。

症状差异很大，包括痉挛（肌肉僵硬）、疼痛、疲劳、膀胱和肠道问题、行走困难、情绪变化和睡眠障碍。其中，疲劳是最常见且负担最重的症状之一。

研究人员将多发性硬化相关疲劳定义为“个体或照顾者感知到的身体和/或精神能量显著缺乏，干扰了正常和期望的活动”。它可以在疾病的任何阶段出现。关键在于，它与普通的疲倦不同：它具有致残性，且不会因休息或睡眠而改善。

医生将多发性硬化相关疲劳分为两类以帮助指导治疗。原发性疲劳被认为与多发性硬化特异相关。它在没有明显诱因的情况下出现，直接源于疾病的基础病理过程。继发性疲劳有可识别的原因——睡眠问题、情绪障碍如焦虑和抑郁、疾病修饰治疗（DMT，减缓多发性硬化的药物）的副作用以及身体活动减少。多发性硬化相关疲劳的确切生物学机制仍不清楚。

疲劳具有严重的现实后果。它是多发性硬化患者健康相关生活质量低下和失业的主要驱动因素。它也是请病假和残疾养老金等社会福利索赔的主要预测因子。这使得疲劳成为多发性硬化护理中最紧迫的问题之一。

目前，尚无药物治疗（药物）能确凿有效地治疗多发性硬化相关疲劳。非药物方法——身体活动、饮食调整和认知行为疗法——可能有所帮助。由于这些选项以及整体多发性硬化护理的改善，疲劳的患病率可能随时间发生变化。目前存在十多种疲劳问卷。最常用和推荐的问卷包括疲劳严重程度量表（FSS）、改良疲劳影响量表（MFIS）和运动与认知功能疲劳量表（FSMC）。这些工具测量疲劳的不同方面并使用不同的截断值。

这是新研究旨在解决的核心问题。个别研究报告的疲劳患病率范围为28.4%至88.2%。一项针对12项研究的早期系统文献综述报告的 rates 范围为36.5%至78%。在此之前，对于多发性硬化相关疲劳的真实普遍程度尚无全球共识。

研究人员如何开展研究

团队在PROSPERO（国际系统评价方案数据库，编号CRD42024499139）注册了他们的方案，并遵循PRISMA指南，这是此类研究的标准化报告清单。

他们检索了八个主要数据库：PubMed、EMBASE、Cochrane Library、Web of Science、PsycINFO、CINAHL、中国知网（CNKI）和万方。检索范围涵盖2000年以来发表的中英文研究，检索截止日期为2024年1月31日。研究图书馆员协助构建了检索策略。

纳入研究必须符合严格的标准：

1. 观察性原创研究——横断面、队列或病例对照设计。
2. 参与者年龄≥17岁，经临床医生确诊或通过Poser标准或McDonald标准自我报告确诊为多发性硬化（MS）。
3. 同行评审期刊全文发表。
4. 使用经过验证的疲劳量表，并设定表明临床显著疲劳的截断值。

若研究仅纳入临床孤立综合征患者或住院患者，则予以排除。若疲劳作为纳入标准、样本量小于100人、数据不足以计算患病率或数据重复，亦予以排除。

两名调查员使用经过预测试的数据表独立筛选所有记录并提取数据。分歧通过协商一致解决，由指定作者做出最终决定。对于每项研究，团队记录了发表年份、设计类型、样本量、患者来源、调查年份、国家、诊断标准、患者年龄、性别分布、多发性硬化病程和多发性硬化表型。团队还记录了扩展残疾状态量表（EDSS）评分（一种标准的0–10分多发性硬化残疾测量指标）、教育水平、疲劳病例数、疲劳量表及截断值。

质量评估使用两种标准工具。横断面研究采用美国医疗保健研究与质量局（AHRQ）清单（共11项），得分0–3分为低质量，4–7分为中等质量，8–11分为高质量。病例对照研究和队列研究采用纽卡斯尔–渥太华量表（NOS）；7–9星表示偏倚风险低，5–6星为中等，少于4星为高风险。

在统计分析方面，团队使用R软件（版本4.2.3）及“meta”包。由于各研究间存在差异，他们采用随机效应模型合并患病率估计值并计算95%置信区间（95% CI，即可能包含真实值的范围）。他们应用Freeman–Tukey变换以校正偏斜的原始比例。异质性——即研究间不一致的程度——通过Cochrane Q统计量和I²检验进行测量，其中I²≥75%表示存在显著异质性。他们还进行了亚组分析、Meta回归以及逐一剔除研究的敏感性分析，以检查结果是否保持稳定。统计学显著性设定为p < 0.05。

主要发现：全球患病率为59.1%

检索共获得7,258条记录。去除重复项后，团队评估了4,838篇标题和摘要，筛选了446篇全文文章，最终纳入69项研究。

这69项研究共包含44,468名多发性硬化患者。平均每项研究有644名参与者，范围从100到9,077人不等。患者平均年龄范围为32.4至59.3岁。平均EDSS评分范围为1.9至6.5。平均多发性硬化病程范围为4.1至22.2年，女性参与者比例范围为55%至86%。

各研究单独报告的疲劳患病率范围为28.4%至88.2%。合并后，多发性硬化相关疲劳的全球患病率为59.1%（95% CI：55.9–62.2%）。通俗地说，全球约有每10名多发性硬化患者中有6人经历疲劳。

异质性非常高（I² = 97.3%，p < 0.01），意味着各研究间的差异远大于仅由偶然因素所能解释的程度。敏感性分析显示，剔除存在高选择偏倚或失访偏倚风险的研究后，估计值基本保持不变，表明研究结果稳健可靠。

谁受影响最大？关键患者群体

疲劳分布并不均匀。有几个群体尤为突出。

性别。 15项研究直接比较了男性和女性。在6,982名女性中，疲劳患病率为58%；在2,598名男性中，为56.5%。

年龄。 亚组分析将患者分为三个年龄段，患病率随年龄增长稳步上升：

• 30–40岁：54.7%
• 40–50岁：58.6%
• 50–60岁：69.3%

残疾程度。 EDSS评分高于4的患者，其疲劳患病率为73.7%，显著高于评分在4或以下的患者。这意味着在残疾程度较高的患者中，约有7成存在疲劳问题。

病程。 患有多发性硬化（MS）超过10年的患者，其疲劳患病率为63.4%，而患病10年或以下的患者为55.6%。

多发性硬化表型。 疲劳程度与疾病形式密切相关。在原发进展型多发性硬化（PPMS）中，跨10项研究的患病率最高，达74.4%；其次是继发进展型多发性硬化（SPMS），跨8项研究的患病率为64.3%；复发缓解型多发性硬化（RRMS）跨15项研究的患病率为54.7%。

教育程度。 在4项研究中，受教育年限超过12年的患者疲劳患病率较低（47.9%），而受教育年限为12年或以下的患者为64.3%。

共有15项研究提供了性别分布数据，15项报告了按多发性硬化表型划分的疲劳情况，4项估算了按教育水平划分的患病率。在报告多发性硬化诊断标准的34项研究中，两项较早的研究使用了Poser标准，其余后续研究均使用持续更新的McDonald标准（2001年、2005年、2010年和2017年版）。

疲劳是如何测量的——以及量表为何重要

纳入的研究使用了四种疲劳量表，量表的选择对报告的数据产生了重大影响。

• 疲劳严重程度量表（FSS） —— 被三分之二的研究使用（n = 47）。
• 改良疲劳影响量表（MFIS） —— 被约五分之一的研究使用（n = 16）。
• 运动与认知功能疲劳量表（FSMC） —— 被4项研究使用，截断值为43（总分）。
• EMIF-SEP —— 疲劳影响量表的经过验证的法语版本，被1项研究使用，截断值为55（总分）。

另有一项研究同时使用了FSS和MFIS，其截断值分别为4（平均分）和38（总分）。

即使在同一量表中，截断值也存在差异。在47项使用FSS的研究中，28项将疲劳定义为截断值4（平均分），17项使用截断值5（平均分），2项分别使用截断值4.5（平均分）和28（总分）。在16项使用MFIS的研究中，14项以总分38作为截断值，而2项分别使用35.5和45。

这些差异导致了截然不同的患病率估算结果。FSMC给出的估算值最高，为70.4%。MFIS在截断值为38时给出的估算值最低，为51%。对于FSS，截断值为4时得出65.6%，而截断值为5时得出54.3%。

全球及按收入水平划分的疲劳情况

这69项研究跨越了21年（自2002年起）和四个WHO地区的27个国家。超过一半（n = 36）的研究在欧洲地区进行，非洲地区和东南亚地区则没有相关研究。两项研究为跨国合作（美国与瑞典；土耳其与以色列），三项为多国研究。

贡献研究最多的国家包括：美国（n = 9）、阿根廷（n = 5）、英国（n = 4）、意大利（n = 4）、澳大利亚（n = 4）、沙特阿拉伯（n = 3）、荷兰（n = 3）、中国（n = 3）和芬兰（n = 3）。

疲劳患病率最高的五个国家是：

1. 奥地利 — 80%
2. 挪威 — 79.5%
3. 英国 — 69.8%
4. 瑞士 — 69.2%
5. 立陶宛 — 68.6%

按世卫组织区域划分，欧洲区域的合并患病率最高（61.2%），西太平洋区域最低（54.2%）。

按收入水平划分（基于世界银行的人均国民总收入），大多数研究来自高收入国家（n = 53，占77%），其次是中高收入国家。高收入国家的疲劳患病率显著高于中高收入国家（59.9% vs. 53.4%）。

在患者招募地点方面，近一半的研究基于人群（n = 34），24项在多发性硬化门诊进行，4项在多发性硬化医学研究中心开展。大多数研究采用横断面设计（n = 64，占93%），4项为病例对照研究，1项为队列研究。

是什么导致了研究间的差异？

研究人员进行了亚组分析以解释极高的异质性。结果令人瞩目。

• 样本量：参与人数超过1,000人的研究报告的患病率为67%，而较小规模的研究为59.9%。
• 调查年份：患病率每十年下降一次 — 2000–2009年为64.4%，2010–2019年为59.6%，2020–2023年为51%。
• 女性比例：在女性比例低于60%的研究中为49.9%，在女性比例为60–80%的研究中为58.5%，在女性比例为80%或以上的研究中为64.6%。
• 患者来源：基于人群的研究为61.4%，门诊研究为58.9%，多发性硬化医学研究中心为50.2%，混合人群为54.9%。

在检查的10项研究和样本特征中，除世卫组织区域和患者来源外，所有其他特征对报告的疲劳患病率均有统计学上的显著影响。这意味着这些因素可能是研究间差异的真实来源，而非随机噪声。

随时间推移的下降趋势值得注意。在最早和最近的调查期间之间，患病率下降了超过13个百分点。这可能反映了多发性硬化诊断和治疗的改善、非药物疲劳管理的更广泛使用，或测量实践的变化。

荟萃回归：定位变异来源

即使在亚组内，研究结果仍存在广泛分歧。因此，团队进行了荟萃回归分析，这是一种检验哪些因素能解释研究间差异的统计技术。

有四个因素与异质性显著相关，它们共同解释了研究间86.4%的变异：

• 疲劳量表：占变异的46.4% — 远远是最大的单一来源。
• EDSS评分（残疾程度）：18.4%。
• 年龄：14.6%。
• 多发性硬化病程：7.1%。

换句话说，研究选择哪种问卷对确定其报告的是高疲劳率还是低疲劳率的影响最大。在这些分析中，EDSS和多发性硬化病程分别有25个和43个可用数据点。对于其余变量，由于数据缺失排除了56个数据点。缺失的平均年龄值使用中位数填补，这是一种先前已验证的方法。研究团队未评估发表偏倚，因为漏斗图等标准方法不适用于患病率研究。

研究质量与偏倚风险

总体而言，研究质量尚可，但存在明显的弱点。

在四项病例对照研究和一项队列研究中，纽卡斯尔–渥太华量表评分范围为4至6星，表明偏倚风险中等。在64项横断面研究中，AHRQ平均评分为7.6（范围5–10），表明整体偏倚风险较低。其中，59%被评为“中等质量”，28项研究（41%）被评为“高质量”。

导致偏倚风险升高的主要问题包括：

• 关于结局指标质量控制方法的细节不足。
• 使用非盲法评估者（即知晓患者所属分组的评估人员）。
• 统计分析中缺失数据的处理方式不明确。

这对患者的意义

核心信息很简单：在多发性硬化中，疲劳是常态而非例外。全球约60%的多发性硬化患者受其困扰，在某些群体中这一比例可能更高。

数据带来了几点实际启示。

首先，疲劳应在多发性硬化护理的每个阶段都得到常规关注——不仅限于患者主动提出时。研究作者强调，医疗保健专业人员应尽早筛查和管理疲劳，而不是等待其导致残疾。

其次，某些患者应特别密切观察。数据指出以下群体患病率较高：

• 残疾程度较重者（EDSS高于4：73.7%）
• 继发进展型多发性硬化患者（74.4%）
• 50–60岁人群（69.3%）
• 患有多发性硬化超过10年者（63.4%）
• 受教育年限≤12年者（64.3%）

第三，患者应了解，他们感受到的疲劳是多发性硬化（MS）中一种被认可且可测量的特征——并非个人缺陷，也不是必须单纯忍受的事情。认识到休息或睡眠无法消除疲劳，这对患者及其支持者都很重要。

第四，自2000年以来患病率的持续下降（从64.4%降至51%）令人鼓舞。这表明多发性硬化诊断、治疗和非药物性疲劳管理的改进可能正在随时间产生实际影响。

局限性：本研究无法证明的内容

这是一项对已发表研究的分析，而非针对个体患者的新研究，因此存在固有的局限。

异质性极高（I² = 97.3%），即使经过亚组分析和荟萃回归分析，组内仍存在显著变异。作者确定疲劳量表是主要驱动因素，但其他未测量的因素也可能发挥作用。

覆盖范围不均衡。超过一半的研究来自欧洲区域，而非洲区域和东南亚区域完全没有研究。四个世卫组织区域中有两个未得到代表。这意味着全球估计值 heavily 依赖于欧洲、美洲及其他研究充分地区的数据。全球估计值可能无法反映世界其他地区代表性不足的患者群体的经历。

测量方法差异很大。各研究使用了不同的量表、不同的截断值，甚至对“临床显著疲劳”的定义也不同。例如，FSS的截断值为4与5时，报告的患病率相差超过11个百分点（65.6% vs 54.3%）。因此，应谨慎解读跨研究和国家的比较结果。

荟萃回归分析也因数据缺失而受限。EDSS和MS病程分别仅有25个和43个数据点可用，另有56个数据点因缺失值被排除。部分平均年龄不得不进行估算。这些空白降低了对哪些因素最重要的研究发现的精确度。

最后，研究人员未评估发表偏倚，因为标准方法被认为不适用于患病率研究。这意味着展示不同结果的研究可能较少被发表，尽管敏感性分析表明整体发现是稳定的。

对患者的建议及对临床医生的建议

作者根据研究结果提出了四项主要建议。

1. 早期且常规筛查。 医疗专业人员应尽早评估多发性硬化（MS）患者的疲劳情况，并随时间重复评估，而不是等待患者主动报告。
2. 关注高患病率人群。 需要给予额外关注的患者包括：年龄较大、残疾程度较重（EDSS高于4）、或多发性硬化病程超过10年的患者。同样需要额外关注患有进展型多发性硬化或受教育程度较低的患者。这些群体承受着最沉重的疲劳负担。
3. 确定最佳筛查工具。 不同疲劳量表造成的巨大差异表明，该领域需要对使用哪些问卷和截断值达成共识。在此之前，跨研究、诊所和国家比较疲劳率将仍然困难。
4. 将疲劳视为多发性硬化的核心问题。 由于疲劳导致生活质量下降、失业和残疾索赔，它应作为多发性硬化护理中的优先事项进行管理，而非事后考虑。

对于患者而言，要点在于实用。如果您有多发性硬化并经历休息无法缓解的持续性疲劳，这是您疾病的公认症状，值得与您的医疗团队提出。询问筛查事宜，并询问非药物选项，如体育活动、饮食改变和认知行为疗法。同时询问是否有任何其他症状或药物可能导致继发性疲劳。

常见问题

多发性硬化中疲劳有多常见？

在对来自27个国家的69项涵盖44,468名多发性硬化患者的研究进行的综述中，疲劳的汇总全球患病率为59.1%。这意味着全球每10名多发性硬化患者中约有6人经历疲劳。各研究的估计值范围广泛，从28.4%到88.2%，这主要是由于使用了不同的疲劳问卷和截断值所致。

哪些多发性硬化（MS）患者群体更容易出现疲劳？

女性、年龄较大的患者、残疾程度较重者、患病时间较长者以及受教育程度较低者的疲劳更为常见。例如，扩展残疾状态量表（EDSS）评分高于4分的患者中，疲劳患病率为73.7%；继发进展型多发性硬化患者中为74.4%；50–60岁年龄组中为69.3%；患病超过10年的患者中为63.4%。

疲劳问卷的选择是否会影响疲劳的显现频率？

是的。在分析中，所使用的疲劳量表解释了研究间变异的46.4%，是最大的单一来源。疲劳症状清单（FSMC）给出的估计值最高，为70.4%；而截断值为38的多发性硬化疲劳量表（MFIS）给出的估计值最低，为51%。即使在多发性硬化疲劳量表（FSS）中，截断值为4时结果为65.6%，而截断值为5时为54.3%。

与MS相关的疲劳与普通疲倦有何不同？

是的。与MS相关的疲劳被定义为身体和/或精神能量显著缺乏，干扰了正常和期望的活动。关键在于，它具有致残性，且不会因休息或睡眠而改善。它可在疾病的任何阶段出现，是最常见且负担最重的MS症状之一。

什么有助于缓解与MS相关的疲劳？

没有药物能确凿地治疗与MS相关的疲劳。非药物方法——如身体活动、饮食改变和认知行为疗法——可以提供帮助。综述作者建议早期且常规地进行疲劳筛查，并特别关注高患病率群体。综述作者还建议就标准筛查工具达成一致，并将疲劳视为MS的核心问题而非次要考虑因素。

这项关于MS疲劳的全球性系统评价有哪些局限性？

它分析的是已发表的研究，而非个体患者数据。异质性极高，且覆盖范围不均：超过一半的研究来自欧洲区域，非洲区域和东南亚区域则没有研究。测量方法差异很大，且由于数据缺失，荟萃回归受到限制。未评估发表偏倚，因为标准方法不适用于患病率研究。

我患有MS，我的疲劳正在加重——何时应该就疲劳的管理寻求第二诊疗意见？

全球约有59%的MS患者受到疲劳影响，且在残疾程度较重、病程较长、进展型多发性硬化以及受教育程度较低的人群中更为常见。没有药物能确凿地治疗与MS相关的疲劳，非药物方法如身体活动、饮食改变和认知行为疗法可以提供帮助。当未常规筛查疲劳时，寻求第二诊疗意见是合理的。当尚未审查睡眠问题、情绪障碍或治疗副作用等继发原因时，寻求第二诊疗意见也是合理的。当您的管理计划未随时间重新评估时，寻求第二诊疗意见同样是合理的。Diagnostic Detectives Network 提供独立的专家第二诊疗意见。

来源信息

Original article title: Global prevalence of fatigue in patients with multiple sclerosis: a systematic review and meta-analysis.

Authors: Xiaodong Yi, Yue Zhang, Qiufeng Du, Jing Kang, Shuang Song, Tao Li, and Yunlan Jiang

Author affiliations: College of Nursing, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu, China; and Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu, Sichuan, China

Journal: Frontiers in Neurology, Volume 15, Article 1457788

Publication details: Received 03 July 2024; Accepted 20 September 2024; Published 02 October 2024

DOI: 10.3389/fneur.2024.1457788

Study registration: PROSPERO international prospective register of systematic reviews, CRD42024499139

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research. It is an open-access publication distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY). All figures, statistics, and conclusions presented here are drawn directly from the original systematic review and meta-analysis. Patients should discuss any questions about their own MS fatigue with their healthcare team, as this article is for information only and is not a substitute for personalized medical advice.