唾液检测：监测药物和精确给药的无痛替代方案

目录

• 要点
• 为何这项研究很重要
• 研究人员如何进行此项综述
• 主要发现：哪些药物可以通过唾液监测？
• 代表性研究案例
• 影响唾液药物水平的因素
• 这对患者意味着什么
• 研究局限性
• 对患者和研究人员的建议
• 常见问题
• 来源信息

要点

• 在研究的73种药物中，53种（73.6%）可以通过唾液进行可靠监测，而13种不适合，7种的证据存在冲突。
• 唾液反映的是游离的、具有活性的药物水平；数学模型可以利用唾液样本指导抗生素、抗真菌药、抗癫痫药和类固醇的精确给药。
• 在新生儿中，基于阿米卡星和庆大霉素的唾液监测在77.6–81%的模拟患者中达到了目标水平，减少了对抽血的需求。
• 唾液采集无痛、无需培训且可在家中完成，但准确性取决于唾液流量、采样时间、水合状态以及服用液体药物后是否漱口。
• 具有高蛋白结合率和低渗透性的药物（称为SECS IV类）通常无法在唾液中测量；实验室检测必须足够灵敏以检测低水平药物。

这项研究为何重要

当您服用药物时，体内该药物的浓度决定了它是否能有效发挥作用或产生有害副作用。治疗药物监测（TDM）是指通过测量血液或其他体液中的药物浓度，确保药物水平保持在“治疗窗”内——即足够高以发挥疗效，但又足够低以避免毒性。

这就像调音吉他：弦太松则无法正确演奏；弦太紧则会断裂。同样地，如果药物水平过低，则无法治疗疾病；如果过高，则可能引起危险的副作用。

传统上，TDM依赖于血液样本，必须由受过训练的专业人员使用针头采集。这种方法存在几个缺点：

• 疼痛和焦虑——尤其是对儿童和恐针症患者而言
• 感染风险——任何针刺操作都存在一定的风险
• 医源性贫血的风险——反复采血导致的失血，对早产儿尤其危险
• 需要专业人员——限制了其在家庭或远程环境中的使用

唾液提供了一种引人注目的替代方案。由于蛋白质结合型药物的分子量大，它们很少进入唾液，因此唾液中的药物浓度实际上反映了游离（未结合）药物——即在体内具有生物活性的部分。唾液采集无痛、成本低、无需特殊培训，且几乎可以在任何地方进行。

研究人员还探索了模型引导的精准给药（MIPD），这是一种复杂的方法，利用数学建模和计算机模拟，结合患者信息（如年龄、体重和器官功能）、药物特性以及疾病特征，来确定每个个体所需的精确剂量。

研究人员如何进行此项综述

来自中国福建医科大学附属协和医院的研究团队对PubMed数据库进行了系统检索，查找自该数据库建立以来至2024年11月期间发表的所有关于基于唾液的TDM研究。他们使用的关键词包括“治疗药物监测”、“唾液”、“唾液中的”和“口腔液”。

只有符合严格标准的研究报告才被纳入：

1. 涉及人类参与者
2. 提供配对的唾液和血浆药物浓度数据
3. 以英文发表

如果研究涉及动物、是综述文章、以其他语言发表、缺乏唾液药代动力学数据、无法获取全文，或未显示血浆与唾液浓度之间的关系，则被排除。

经过筛选，最终综述纳入了112篇文章，这些文章发表于1979年至2023年之间。这些研究涵盖了73种不同的药物。

主要发现：哪些药物可以通过唾液进行监测？

结果令人鼓舞，但并非适用于所有情况。并非每种药物都能在唾液中以可测量的水平出现。

• 53种药物（73.6%）——研究支持唾液作为治疗药物监测的可靠基质
• 13种药物（17.8%）——研究不支持基于唾液的TDM
• 7种药物（9.6%）——研究结果存在冲突，部分支持唾液检测，部分反对

一种药物是否能在唾液中监测取决于几个关键特性。研究人员描述了一个称为唾液排泄分类系统（SECS）的系统，将药物分为四类：

• I类：低蛋白结合率，高肠道渗透性——有效排泄至唾液中
• II类：低蛋白结合率，低肠道渗透性——也有效排泄至唾液中
• III类：高蛋白结合率，高肠道渗透性——尽管游离药物比例低，但仍通过被动扩散中等程度分泌
• IV类：高蛋白结合率和低肠道渗透性——由于被动扩散受限，唾液浓度可忽略不计；这些药物通常不适合基于唾液的TDM

简而言之，不与血液蛋白大量结合且能穿过膜的药物是唾液检测的良好候选者。与蛋白紧密结合且难以穿过膜的药物则不是。

代表性研究案例

综述重点介绍了六种详细研究的代表性药物。以下是研究人员对每种药物的发现。

阿米卡星：新生儿挽救生命的抗生素

阿米卡星是一种静脉注射抗生素，常用于治疗早产和足月新生儿的严重感染。Samb及其同事的一项研究中，研究了23名早产和足月新生儿，研究人员构建了一个数学模型，将模拟唾液室与先前验证过的双室血浆模型联系起来。

仅使用1到5个模拟唾液浓度，研究人员进行了剂量调整。结果令人瞩目：77.6%至79.2%的模拟患者达到了目标血浆浓度（峰值水平在24-35 mg/L之间，谷值水平低于5 mg/L）。这优于固定剂量方法，后者仅有73.1%的患者达到目标。

研究人员指出，基于唾液的TDM对于经历迟发性败血症的早产新生儿可能特别有价值——这是一种危及生命的状况，每次抽血都会增加额外的风险。

伏立康唑：一种抗真菌药物

伏立康唑用于治疗严重的真菌感染。Kim及其同事使用了一室模型结合一级吸收和消除来表征该药物的行为。他们引入了一个比例为0.501的比例因子，将唾液中的伏立康唑水平与稳定的血浆室相关联。

与单独使用独立的唾液室相比，这种调整提高了模型的准确性。通过视觉预测检查和模拟验证了模型的预测性能，为基于唾液的伏立康唑给药提供了一条有前景的途径。

庆大霉素：另一种关键的新生儿抗生素

Samb及其同事的一项研究涉及接受庆大霉素治疗的54名新生儿。研究团队使用非线性混合效应模型（NONMEM）构建群体药代动力学模型，将唾液中的庆大霉素浓度整合到先前发表的双室模型中。

模拟结果显示，使用四份唾液样本进行治疗药物监测（TDM）达到了81%的目标达成率。有趣的是，在某些比较中，这实际上优于基于血浆的方法（两份血浆样本为94%；一份样本为87%）。该模型提供了可操作的见解以优化新生儿的庆大霉素剂量，证实了唾液基TDM是该药物的一种临床可行的策略。

氯硝西泮：一种抗癫痫药物

Kruizinga及其同事研究了20名健康受试者，以建立用于癫痫和恐慌症治疗的药物clonazepam的群体药代动力学模型。他们发现了一个重要的实际问题：当患者服用口服溶液时，液体可能会在给药后最初四个小时内污染唾液样本，导致唾液浓度与血浆浓度之间出现非线性关系。

研究人员引入了数学调整以解释这种污染。使用贝叶斯最大后验优化，他们发现当仅收集一份唾液样本时，真实血浆浓度与预测血浆浓度之间的同意限（LOA）范围为−28% 至 +36%。当收集更多唾液样本时，这些范围改善为−18% 至 +17%——这是一个更紧密且更具临床可接受性的范围。

研究人员建议患者在服用口服溶液后彻底漱口以避免这种污染问题。他们还指出，常规片剂可能会避免这个问题，但研究口服溶液是因为目标人群包括儿童。

白消安：一种需要精确给药的化疗药物

白消安是一种强效化疗药物，用于骨髓移植前，此时精确给药至关重要——剂量不足可能导致移植失败；剂量过高则会导致严重毒性。Xu及其同事研究了66名患有血液恶性肿瘤（血癌）的患者。

他们的群体药代动力学模型使用了具有恒定速率输注的单室模型。他们比较了两种纳入唾液浓度的方法，并确定血浆室内的比例因子优于创建单独的唾液室。

蒙特卡洛模拟结果令人印象深刻：均方根百分比误差（预测准确性的度量）低至13.74%，使用仅一份谷值唾液样本时，95%的同意限范围为−23.40% 至 +31.92%。这意味着该模型在临床上适用于基于唾液药物浓度个体化白消安给药。

泼尼松龙：一种具有意外发现的类固醇药物

泼尼松龙是一种活性类固醇药物，其无活性的前体是泼尼松。服用后，泼尼松在体内转化为泼尼松龙。Nynke Teeninga及其同事研究了19名健康志愿者以理解这种代谢关系。

关键发现是唾液泼尼松龙与游离血清泼尼松龙浓度之间存在强相关性（r = 0.931, P < .01）。相比之下，唾液泼尼松与血清泼尼松之间的相关性较弱（r = 0.318, P < .01）。

这在统计上高度显著——P值小于0.01意味着这一发现由随机机会产生的可能性不到1%。临床启示：基于唾液的泼尼松龙监测是全身游离药物水平的可靠替代方案，为需要长期类固醇监测的患者提供了一种非侵入性选择。

影响唾液药物水平的因素

综述确定了影响药物是否出现以及以何种量出现在唾液中的许多因素。这不是一个简单的过程，这些因素可能会影响准确性。

患者产生的唾液足够吗？

唾液来自三对主要腺体：腮腺、下颌下腺和舌下腺。许多因素会影响唾液分泌：

• 昼夜节律：唾液流量在下午达到峰值，并在一天中变化
• 体位：站立时流量增加，躺下时减少
• 水合状态：增加水分摄入会增加唾液；脱水会减少它
• 饮食：酸性食物和碳酸饮料可刺激唾液分泌
• 情绪：焦虑、紧张、愤怒和兴奋可能会改变唾液分泌，尽管相关研究有限

许多常见药物也会减少唾液分泌，包括：

• 止痛药（镇痛药）和食欲抑制剂
• 抗风湿药和抗胆碱能药物
• 止泻药和止吐药
• 抗组胺药（抗过敏药）和降压药（降血压药）
• 利尿剂（排水药）和用于帕金森病的药物
• 抗焦虑药、抗抑郁药和抗精神病药

某些疾病也会减少唾液分泌，包括先天性口干或口干综合征、慢性类风湿关节炎、骨髓移植后的移植物抗宿主病、系统性红斑狼疮、酒精性肝硬化、囊性纤维化、艾迪生病、库欣综合征、原发性醛固酮增多症，以及头颈部癌症的放射治疗。年龄和性别也可能起作用——男性唾液流量通常高于女性，尽管关于年龄影响的研究结果存在矛盾。

唾液-血浆（S/P）比率

要将唾液用于治疗药物监测（TDM），唾液中的药物浓度与血浆（血液）中的药物浓度之间必须存在可预测的关系。这种关系称为唾液/血浆（S/P）比率，且在不同药物间存在差异。

有几个因素会影响 S/P 比率：

• 分子量：大分子药物难以进入唾液，除非在口腔黏膜破损等罕见情况下
• 脂溶性：易溶于脂肪的药物更有可能通过自由扩散进入唾液——这是控制药物从血液向唾液移动的主要因素
• 药物解离度（pKa）：只有非解离型（不带电荷）的药物分子才能穿过细胞膜。药物的 pKa 和唾液的 pH 值都很重要。对于碱性药物，较高的 pKa 意味着更多的解离和较少的唾液进入；酸性药物则相反
• pH 差异：正常血浆 pH 值为 7.35-7.45，而唾液 pH 值范围为 5.8 至 7.8。由于血浆比唾液更偏碱性，酸性药物通常具有 ≤1 的 S/P 比率，而碱性药物通常具有 ≥1 的 S/P 比率
• 蛋白结合：与血浆蛋白结合的药物分子无法穿过毛细血管壁，因此高蛋白结合率的药物难以进入唾液

还存在一个与动静脉差异相关的重要现象。在药物吸收期间，动脉血中的药物浓度高于静脉血；而在消除期间，这种情况可能会逆转。唾液腺血流丰富，因此在将唾液浓度与从手臂静脉抽取的血液进行比较时，必须考虑这些波动。

血浆与唾液中不同的消除动力学也可能导致 S/P 比率不稳定。最后，当药物的 S/P 比率表现出高度变异性时，唾液作为 TDM 基质将更难可靠使用。

检测灵敏度至关重要

唾液中的药物浓度通常低于血浆中的浓度。这意味着高灵敏度的实验室检测是必要前提——在进行治疗药物监测（TDM）之前，药物浓度必须达到检测方法的最低检出限。如果检测不够灵敏，基于唾液的TDM就无法可靠地进行。

这对患者意味着什么

这项研究可能切实改变某些药物的监测方式。以下是其实际意义：

• 减少新生儿的痛苦：早产儿和足月儿通常需要服用阿米卡星（amikacin）和庆大霉素（gentamicin）等抗生素。基于唾液的监测可以显著减少这些脆弱患者接受的抽血次数，从而降低贫血和感染的风险。
• 为针头恐惧症患者提供更好的护理：害怕打针的儿童、智力障碍人士以及免疫功能低下者都可以从这种无痛监测选项中受益。
• 居家监测：由于家庭成员无需特殊培训即可采集唾液样本，患者有可能在家中采集样本并邮寄至实验室，从而减少去医院就诊的次数。
• 更准确地测量活性药物：因为唾液反映的是游离（未结合）药物浓度，而非总药物浓度（结合加未结合），基于唾液的TDM实际上可能提供更准确的体内药物作用情况。
• 通过数学模型实现更智能的给药：本综述中描述的人群药代动力学模型可以根据唾液测量值预测血浆药物水平，使医生能够用更少的数据点调整剂量。

研究局限性

重要的是要理解这项研究未能证明的内容。

首先，并非所有药物都可以通过唾液进行监测。在研究的73种药物中，有13种（17.8%）不适合，另有7种产生了相互矛盾的结果。具有高蛋白结合率和低渗透性的药物（SECS IV类）通常不适合。

其次，患者个体因素使唾液检测复杂化。唾液分泌量因年龄、性别、药物、疾病、水合状态、一天中的时间、身体姿势甚至情绪而异。因其他药物导致口干的患者可能无法产生足够的唾液进行检测。

第三，唾液/血浆（S/P）比值并不总是恒定的。对于氯硝西泮（clonazepam）等药物，口服溶液本身会污染唾液样本。动静脉差异、非线性消除动力学以及浓度依赖性蛋白结合都可能使唾液水平难以预测。

第四，基于唾液的群体药代动力学（PopPK）建模仍处于起步阶段。综述指出，基于唾液TDM实现精准给药的群体药代动力学建模仅对少数药物进行了初步尝试，且该应用尚未在大型临床研究中得到验证。目前的唾液TDM研究大多在国外进行，国内研究有限。

最后，实验室检测的灵敏度是一个实际障碍。唾液中的药物浓度通常低于血浆浓度，因此需要更灵敏——可能也更昂贵——的实验室设备。

对患者和研究人员的建议

对于目前正在进行治疗药物监测的患者，值得向您的医生或药剂师咨询基于唾液的检测是否适用于您的特定药物。虽然唾液TDM在临床实践中尚未广泛普及，但支持其用于阿米卡星（amikacin）、庆大霉素（gentamicin）、伏立康唑（voriconazole）、白消安（busulfan）和泼尼松龙（prednisolone）等药物的证据是充分的。

对于参与唾液TDM研究或未来临床使用的患者，研究表明以下实用建议：

1. 服用口服药物后彻底漱口，尤其是液体剂型，以避免污染唾液样本
2. 保持采样时间一致，因为唾液分泌量随一天中的时间变化，通常在下午达到高峰
3. 充分补水，因为脱水会减少唾液分泌，可能影响样本的充足性
4. 披露您服用的所有药物，包括非处方药，因为许多常见药物会减少唾液分泌
5. 遵循关于体位的指示，因为躺卧与站立状态会改变唾液分泌率

对于研究人员，作者建议继续开发针对其他药物的基于唾液的群体药代动力学（PopPK）模型、标准化唾液与血浆浓度相关性的方法，以及大型临床试验以验证基于唾液的剂量调整能否达到与传统血液治疗药物监测（TDM）相当的疗效。

常见问题解答

什么是治疗药物监测？为什么要进行这项检查？

治疗药物监测通过测量您体内的药物水平，使其保持在安全且有效的范围内。水平过低可能无法治疗您的疾病；水平过高则可能导致危险的副作用。传统上它使用血液样本，但对于某些药物，唾液可能提供一种无痛的替代方案。

基于唾液的药物检测与血液检测在准确性方面有何比较？

唾液反映的是您体内游离且具活性的药物，而血液测量的是总药物量。数学模型可以根据唾液样本预测血液水平。例如，一项研究仅使用四个唾液样本就在81%的新生儿中达到了庆大霉素的目标水平。准确性取决于药物种类和采集方法。

哪些因素会影响唾液药物水平和检测准确性？

唾液分泌量随一天中的时间、体位、水合状态、饮食、情绪、年龄和性别而变化。许多疾病和药物会减少唾液分泌。药物的特性如蛋白结合率和pH值也会影响唾液水平。漱口和保持充足水分可以提高准确性。

唾液检测是否疼痛？我可以在家进行吗？

是的，唾液采集无痛且无需特殊培训，因此样本可以在家中采集并邮寄至实验室。这对于新生儿、恐针症患者以及需要频繁监测的患者尤其有帮助。然而，目前并非所有药物都可以通过这种方式测量。

如果您正在进行唾液药物水平检测，应该做什么？

服用口服药物（尤其是液体药物）后彻底漱口，以避免污染样本。每天在同一时间采集样本，保持充足水分，告知医生您服用的所有药物，并遵循关于体位的指示，因为躺卧会影响唾液分泌。

唾液药物监测是否存在风险或局限性？

唾液检测并不适用于所有药物，特别是那些高蛋白结合率的药物。实验室检测方法必须足够灵敏，以检测唾液中低浓度的药物。患者因素如口干症可能影响样本的充足性。在广泛使用前，仍需进行大型临床研究。

何时应考虑就使用唾液检测替代血液抽取来监测您的药物寻求第二诊疗意见？

唾液检测是监测许多药物的无痛选择，但它并不适用于每种药物。在研究的73种药物中，53种（73.6%）可可靠地在唾液中测量，13种不可行，7种结果存在冲突。高蛋白结合率且渗透性差的药物通常无法通过这种方式进行监测。如果您的药物需要通过频繁抽血来监测，寻求第二诊疗意见可以澄清基于唾液的监测是否是您特定药物的可行且有循证依据的替代方案。Diagnostic Detectives Network 提供关于药物监测选项的独立专家第二诊疗意见。

信息来源

Original article title: Saliva as a TDM Matrix and Its Application in the Model-Informed Precision Dosing.

Authors: Xu B, Wen Y, Lu J, Liu M, Luo X, Huang W, Xie H, Cheng Y, Qiu H, Wu X.

Journal: The Journal of Clinical Pharmacology, 2025, Volume 65, Issue 12, Pages 1650–1660

Publication details: Published by Wiley Periodicals LLC on behalf of the American College of Clinical Pharmacology. DOI: 10.1002/jcph.70083

Corresponding author: Xuemei Wu, PhD, Department of Pharmacy, Fujian Medical University Union Hospital, Fuzhou, Fujian, China

这篇面向患者的文章基于同行评审的研究。原始研究于2025年2月24日提交，并于2025年6月29日被接受。

注意：本文仅供教育目的，不能替代专业医疗建议。请务必与您的医疗保健提供者讨论药物监测选项。