视路胶质瘤儿童的 tovorafenib：控制肿瘤和保护视力的新希望

目录

• 要点
• 了解视路胶质瘤：为何这项研究至关重要
• 研究方法：FIREFLY-1 试验是如何进行的
• 本次分析中的患者是谁？
• 关键发现：torovafenib 缩小肿瘤的效果如何？
• 关键发现：患者的视力发生了什么变化？
• 安全性概况：torovafenib 的耐受性如何？
• 这对患者和家庭意味着什么
• 研究局限性：这项研究未能证明的内容
• 给孩子的医生的建议与问题
• 常见问题解答
• 信息来源

要点

• 在 FIREFLY-1 研究中，torovafenib 使 42 名患有复发或耐药 BRAF 改变视路胶质瘤的儿童中的肿瘤缩小，比例为 50–64%。
• 80% 的患者和 87% 的眼睛视力得到保持或改善；即使肿瘤缩小幅度不大，部分患者的视力也有所提升。
• torovafenib 总体耐受性良好；大多数儿童接受治疗的中位时间为 16 个月。
• 目前正在进行一项三期试验，将 tovorafenib 作为一线治疗与标准化疗进行比较。

了解视路胶质瘤：为何这项研究至关重要

低级别胶质瘤（LGG）是儿童中最常见的中枢神经系统肿瘤。大约三分之一的儿童低级别胶质瘤（pLGGs）位于大脑的视路和下丘脑区域，这些肿瘤被称为视路胶质瘤（OPGs）。这些肿瘤沿着将视觉信息从眼睛传递到大脑的神经生长。

由于其位置特殊，OPG 通常无法通过手术治愈。虽然位于大脑后部或大脑半球的某些 pLGG 可以通过手术完全切除，但尝试切除 OPG 往往会导致严重的功能损伤——包括视力恶化、内分泌（激素）问题和运动（运动）缺陷。

需要治疗的 OPG 患儿——通常是因为肿瘤正在生长和/或视力受到威胁——最常接受全身治疗（通过血液循环的药物）。许多这些儿童在生命的前二十年需要接受多个疗程的治疗，这可能会随着时间的推移积累显著的副作用。同时，肿瘤进展本身可能导致或加重功能问题，包括视力丧失。

约有一半的 OPG 发生在患有 1型神经纤维瘤病（NF1）的儿童中，这是一种遗传性肿瘤易感综合征。这些儿童的典型症状通常在 6 岁之前出现。重要的是，散发性 OPG（在无 NF1 的儿童中发生）更有可能进展，并且更频繁地需要治疗。虽然一些 OPG 患儿可能不需要积极干预，但对于视力恶化的患者，通常建议进行抗癌治疗，因为保护视觉功能对于生活质量和参与适龄活动至关重要。

OPG 患儿的二线治疗通常包括化疗。由于严重的长期副作用（包括视力障碍、激素缺乏、认知障碍和继发性癌症），在可能的情况下应尽量避免放射治疗。有趣的是，由于研究设计和结果测量的差异，化疗对散发性 OPG 视力的影响仍不完全清楚。然而，在后续化疗方案中加入药物 bevacizumab 已显示出提供短期疾病控制的希望，并可能导致视力改善或保留。

与一般的 pLGG 一样，散发性 OPG 通常由 BRAF 基因的遗传改变驱动，包括 KIAA1549::BRAF 融合和 BRAF V600E点突变。这些改变导致丝裂原活化蛋白激酶（MAPK信号通路）过度活跃，从而驱动肿瘤生长。这使得 BRAF 成为精准癌症治疗的理想靶点。

研究方法：FIREFLY-1 试验是如何进行的

FIREFLY-1 试验（也称为 PNOC026；临床试验编号 NCT04775485）是一项正在进行的、开放标签的 II 期研究，包含三个组。它评估了实验性药物 tovorafenib——一种口服、选择性、能穿透大脑的 II 型 RAF 抑制剂——作为单药治疗，用于已接受过至少一次全身治疗的 RAF 改变 pLGG 或晚期实体瘤的儿童、青少年和年轻成人。

试验的第 1 组纳入了患有复发或难治性 pLGG 的患者，这些患者携带激活型 BRAF 改变，包括 BRAF V600 突变和 KIAA1549::BRAF 融合。第 2 组是 pLGG 扩展队列，在第 1 组关闭后为患有 RAF 改变 pLGG 的患者提供治疗机会。这两个组现已完全入组。

Tovorafenib 以 420 mg/m²（不超过 600 mg）的剂量口服给药，每周一次，每 28 天为一个周期。治疗持续进行，直到出现放射学上的疾病进展证据、不可接受的副作用或患者选择停止。有趣的是，如果医生认为患者仍能获得临床益处，即使疾病进展的患者也被允许继续服用 tovorafenib。治疗计划为 26 个周期，之后患者可以继续服药或进行“药物假期”。如果在假期期间肿瘤再次生长，患者可以重新开始服用 tovorafenib。

如何评估肿瘤反应

在主要分析中，使用三套不同的放射学标准评估肿瘤反应：

• RANO-HGG（神经肿瘤学高级别胶质瘤反应评估）——主要基于 T1 加权增强 MRI 图像（观察肿瘤“显影”的区域）
• RAPNO（儿科神经肿瘤学-LGG 反应评估）——基于 T2/FLAIR MRI 序列上看到的非增强疾病，并包括“轻微反应”（MR）类别
• RANO-LGG——也基于 T2/FLAIR 成像，包含 MR 类别

第 1 组的主要终点是总缓解率（ORR）——即最佳确认反应为完全缓解（CR，肿瘤消失）或部分缓解（PR，肿瘤显著缩小）的可评估患者百分比——由独立放射学审查委员会（IRC）使用 RANO-HGG 标准进行评估。次要终点包括根据 RAPNO 标准的 ORR、临床获益率（CBR）、无进展生存期、反应持续时间（DOR）和反应时间（TTR）。对于 RAPNO 和 RANO-LGG，ORR 可包括 CR、PR 或 MR。临床获益率包括 CR、PR、MR 或疾病稳定（SD，意味着肿瘤在任何时间段内大小保持不变，或在一种计算方法中至少保持 12 个月）。

如何评估视力

分别对每只眼睛测试视力（VA——儿童视物的清晰度）。测试方法是年龄特异性的，包括用于较小儿童的 Teller 视力卡，以及用于发育上能够执行测试的儿童的热特（HOTV）或早期治疗糖尿病视网膜病变研究（ETDRS）图表。建议在整个治疗过程中使用相同的测试方法以减少变异性。结果以 logMAR 分数报告，其中 0 代表正常视力，正数表示视力下降（例如，0.2–0.5 表示轻度损害，而 1.0–1.3 表示严重损害）。

视力反应定义为基线时 logMAR 降低至少 0.2（意味着有意义的改善），并在大约间隔 12 周的两次连续访视中得到确认。进行性视力丧失定义为在两次连续评估中 logMAR 增加至少 0.2。介于两者之间的值被视为稳定。

伦理规范

该试验已获各试验中心的机构审查委员会或独立伦理委员会批准。所有患者和/或其法定代理人均提供了书面知情同意，儿童在入组前也给予了 assent（赞同）。本研究遵循当前的伦理原则和试验标准开展。

本次分析的患者是谁？

2021年5月6日至2022年4月11日期间，第1组77名患者中有42名被发现存在视路肿瘤受累，使OPG成为该试验中最大的肿瘤部位亚组。这项事后（回顾性）亚组分析专门针对这42名患者。

42名OPG患者的主要特征包括：

• 中位年龄：8岁（范围2–16岁）
• 性别：男性57%（24名患者），女性43%（18名患者）
• 种族：白人57%，亚裔5%，黑人2%，多种族5%，其他7%，未指定24%
• BRAF改变类型：
• 81%（34名患者）存在KIAA1549::BRAF融合
• 7%（3名患者）存在其他BRAF染色体易位
• 12%（5名患者）存在BRAF V600E突变
• 既往治疗：中位接受3线既往全身治疗（范围1–9线）
• 既往MAPK靶向治疗：67%曾接受过MEK抑制剂，7%曾接受过BRAF抑制剂，5%曾同时接受过两者
• 功能状态：98%的患者Lansky评分为80–100分（表明大多数儿童功能良好且活跃）

值得注意的是，患有已知或疑似NF1诊断的儿童被排除在试验之外，因此本分析结果专门反映散发性OPG儿童的结局——这一群体通常具有更具侵袭性的肿瘤行为。

在42名OPG患者中，35名至少有两次视力评估，并纳入视力分析。7名患者因以下原因被排除在视力分析之外：4名因双眼失明而无视力评估，1名无基线视力评估，1名在基线后无评估，1名因在测试过程中不配合而被视为“不可评估”。在35名可评估患者中，有18名为单眼失明。

在基线时，在可评估的52只眼中（17名双眼有视力的患者的双眼，加上18名单眼失明患者的健康眼）：

• 29%（15只眼）视力正常（logMAR ≤ 0.19）
• 38%（20只眼）存在轻度损害（logMAR 0.2–0.5）
• 12%（6只眼）存在中度损害（logMAR 0.6–0.9）
• 12%（6只眼）存在重度损害（logMAR 1.0–1.3）
• 2%（1只眼）存在极重度损害（logMAR 1.4–1.6）
• 6%（3只眼）仅能数手指（logMAR 1.7–2.0）
• 2%（1只眼）仅有手动视力（logMAR 2.1–2.4）

这意味着许多这些儿童在开始使用 tovorafenib 之前就已经存在显著的视觉损害，因此视力结果尤其具有重要意义。 tovorafenib 的中位起始剂量为 420 mg/m²（范围 290–476 mg/m²），治疗中位持续时间为 16 个月。

关键发现： tovorafenib 缩小肿瘤的效果如何？

在 42 名 OPG 患者中，根据 RANO-HGG 标准，有 39 名患者在基线时存在可测量疾病，并可用该方法评估疗效。根据 RAPNO 和 RANO-LGG 标准，所有 42 名患者均存在可测量疾病。

在所有三组影像学标准中，肿瘤缓解率均令人印象深刻：

• RANO-HGG 标准：总缓解率为 64%，临床获益率为 95%
• RAPNO 标准：总缓解率为 50%，临床获益率为 88%
• RANO-LGG 标准：总缓解率为 55%，临床获益率为 90%

简而言之，绝大多数儿童（88–95%）实现了肿瘤缩小或至少疾病稳定——意味着肿瘤停止生长——在服用 tovorafenib 期间。约半数或更多患者有确认的显著肿瘤缩小。

最佳肿瘤反应的水滴图显示，大多数肿瘤在不同程度上缩小了，无论是通过 T1 加权对比增强成像（RANO-HGG）还是通过 T2/FLAIR 成像（RAPNO 和 RANO-LGG）测量。在具有 BRAF 融合和具有 BRAF V600E 点突变的 OPG 中均观察到肿瘤缩小。重要的是，在接受过 MAPK信号通路抑制剂治疗（如 MEK抑制剂）的患者和未接受过该治疗的患者中均观察到反应——这表明 tovorafenib 在其他靶向治疗停止有效后仍能发挥作用。

部分反应随时间加深。在 11 名患者（26%）中，根据 RAPNO 标准，最初的轻微反应（MR）随后在接受持续治疗的情况下发展为确认的部分缓解（PR）。这表明 肿瘤缩小需要时间，坚持治疗至关重要——一些开始缓慢缩小的肿瘤最终会显著缩小。

治疗持续时间和反应时间表明这些是持久且持续的响应。在 2023 年 6 月 5 日的数据截止日期，OPG 亚组的 69%（42 名患者中的 29 名）仍在接受治疗。

关键发现：患者的视力发生了什么变化？

对于位于视路的肿瘤，视力可以说是所有结果中最重要的。FIREFLY-1 试验特意在治疗前、治疗期间和治疗后正式追踪视力，结果非常令人鼓舞。

按患者划分的视力保留：在 35 名可评估患者中，80% 的患者视力得到保留（稳定或改善）。更具体地说：

• 31%的患者视力得到改善（在连续两次就诊中logMAR值确认下降至少0.2）
• 49%的患者视力保持稳定
• 20%的患者视力出现恶化

按眼计算的视力保护情况：若以单眼而非患者为单位来看，87%的眼球视力得到保留：

• 27%的眼球视力有所改善
• 60%的眼球视力保持稳定
• 13%的眼球视力恶化

这些改善的发生与患者基线视力的好坏无关（完全失明的眼球被排除在计算之外，因为它们无法改善）。视力变化也与距离最初诊断的时间长短无关。最引人注目的是，即使患者的肿瘤在MRI上仅显示体积发生微小变化，部分患者仍出现了视力改善。这表明托沃拉非尼（torovafenib）可能通过超越单纯肿瘤缩小的机制来保护甚至恢复视力——例如减轻视神经压迫、减少炎症或其他方式支持视觉功能。

当研究人员分析肿瘤反应与视力反应的匹配程度时，他们发现许多患者同时存在完全一致（两项指标均改善或均稳定）和部分一致（一项改善而另一项稳定）的情况。这进一步证实了影像学反应与视觉功能密切相关但又是治疗带来的不同益处。

安全性特征：托沃拉非尼耐受性如何？

在42名患者的视神经通路胶质瘤（OPG）亚组中，托沃拉非尼的安全性特征与包含137名低级别儿童胶质瘤（pLGG）患者的FIREFLY-1整体安全性分析集所观察到的结果相似。试验仔细追踪了特别关注的不良事件（AESI），包括横纹肌溶解症/肌病（肌肉分解或损伤）、室性心律失常（心律问题）、肿瘤内出血（肿瘤内部出血）、继发性原发恶性肿瘤（新发癌症）、眼科事件（眼部相关副作用）以及生长速度下降。这些事件由独立的安全医师审查并判定其临床相关性。

在35名视力分析集中的患者中，截至数据截止时，治疗中断情况如下：

• 69%（24名患者）仍在接受托沃拉非尼治疗
• 9%（3名患者）因疾病进展而停药
• 9%（3名患者）因不良事件而停药
• 9%（3名患者）退出研究
• 6%（2名患者）处于药物假期，其中一人因疾病进展已重新开始治疗

总体而言，大多数患者持续治疗了数月，只有少数人因副作用而停药。大多数患者在16个月以上仍继续接受治疗的事实表明，托沃拉非尼在长期使用时总体耐受性良好。

这对患者和家属意味着什么

这些发现之所以重要，有以下几个原因。首先，无1型神经纤维瘤病（NF1）的儿童视神经通路胶质瘤往往更具侵袭性，更可能需要治疗。本研究中88–95%的儿童在经历了中位数为三条既往治疗后仍实现了临床获益（肿瘤缩小或稳定），这确实令人鼓舞。

其次，也许最重要的是，80%的患者和87%的眼球视力得到保留，约三分之一的患者和四分之一的眼球实际看到了改善。 对于一种威胁儿童发育中最重要感官功能疾病而言，这种肿瘤控制与视力保护的结合正是患者和家属所期盼的。

观察到部分儿童即使肿瘤仅轻微缩小，视力也有所改善，这是一个关键洞察。这表明在接受托沃拉非尼（tovorafenib）治疗的儿童中，应仔细监测视力——即使MRI结果看似 modest，视力仍可能改善。对家庭而言，这意味着“扫描显示肿瘤稳定”并非唯一值得期待的良好结果；即使没有显著的肿瘤缩小，视力也可能得到改善。

由于这是II期试验的一个亚组分析，结果是描述性的而非确认性的。然而，这些结果足够有力，足以支持启动正在进行的III期LOGGIC/FIREFLY-2试验（NCT05566795），该试验正在比较托沃拉非尼与标准护理化疗在需要一线全身治疗的儿童低级别胶质瘤（pLGG）患者中的疗效。如果这些结果证实了此处观察到的发现，托沃拉非尼可能成为BRAF改变型胶质瘤儿童的重要新选择，有望从后线治疗前移至更早阶段使用。

研究局限性：这项研究未能证明的内容

了解这项研究能告诉我们什么以及不能告诉我们什么非常重要：

• 亚组分析：这是对II期试验中一个亚组的回顾性（事后）分析。它不是随机对照试验，也未设计用于比较托沃拉非尼与其他治疗方案的疗效。分析是描述性的，且亚组样本量不足以进行统计学比较。
• 无NF1患者：该试验排除了患有NF1的患者，因此这些结果仅适用于散发性视路胶质瘤（OPG）。由于约一半的OPG发生在患有NF1的儿童中，需要针对该人群开展单独的研究。
• 视野测试：本研究评估了视力，但未以标准化方式常规测试视野（周边视力）或视盘外观。视力仅是整体视觉功能的一部分。
• 视力可评估性有限：42名OPG患者中仅有35名可评估视力结果；其余患者双眼失明、缺失评估数据或不配合。测试幼儿的视力具有挑战性，这可能引入变异性。
• 样本量相对较小：由于仅有42名患者（52只可评估眼），样本量适中。需要更大规模的研究来证实这些发现。
• 尚无长期随访数据：虽然中位治疗持续时间为16个月，但仍需更长的随访时间来了解疗效的持久性和长期副作用，包括对生长速度的影响以及继发恶性肿瘤的风险。

建议及向您孩子医生提出的问题

基于这些发现，以下是面对视路胶质瘤诊断的家庭需要关注的关键要点：

1. 询问关于基因检测的情况。由于托沃拉非尼针对具有特定BRAF改变（融合或V600E突变）的肿瘤，了解您孩子的肿瘤遗传信息至关重要。请询问您孩子的肿瘤是否已接受BRAF改变检测。
2. 考虑转诊至儿童神经肿瘤中心。这些肿瘤罕见且复杂，专科中心最有可能提供临床试验机会以及由神经科医生、眼科医生和内分泌学家组成的多学科护理。
3. 倡导定期、仔细的视力测试。这项研究表明，即使MRI变化 modest，视力也可能改善。由小儿眼科医生进行的定期视力评估应成为您孩子护理的标准部分。
4. 讨论临床试验选项。III期LOGGIC/FIREFLY-2试验（NCT05566795）目前正在调查托沃拉非尼作为一线治疗与标准护理化疗的比较效果。您的孩子可能有资格参加此试验或其他试验。
5. 对治疗保持耐心。在本研究中，部分疗效需要时间才能显现——26%的患者在持续治疗过程中从轻微反应进展为确认的部分缓解。早期稳定而无缩小仍是有意义的结果。
6. 询问视力作为结局指标的情况。在讨论治疗方案时，请向您孩子的医疗团队提问：“该治疗在保护或改善视力方面的记录如何？”MRI上的肿瘤大小并非唯一重要的因素。
7. 了解安全性特征。托沃拉非尼通常耐受性良好，但请咨询关于监测肌肉问题、眼部副作用、心律变化、肿瘤出血以及生长的情况。了解需要关注的内容有助于家庭早期报告症状。

每个孩子的情况都是独特的。对一名患者有效的方案未必适合另一名患者。是否尝试托沃拉非尼以及在治疗旅程中的何时使用，应与孩子的肿瘤科团队共同决定，同时考虑肿瘤特定的遗传驱动因素、孩子的整体健康状况、既往治疗史和当前视力功能。

常见问题

什么是视路胶质瘤？这项研究为何重要？

视路胶质瘤是位于连接眼睛与大脑的神经附近的脑肿瘤。它们可能威胁视力，且手术治愈极为罕见。许多儿童需要在数十年间接受多次治疗。本研究聚焦于一种靶向疗法，旨在缩小肿瘤并保护复发或耐药儿童的视力。

在FIREFLY-1试验中，tovorafenib使肿瘤缩小的效果如何？

在FIREFLY-1试验中，42名视路胶质瘤儿童患者中有88–95%的患者出现肿瘤缩小或疾病稳定。根据所使用的放射学标准不同，确认的显著肿瘤缩小率为50–64%。在携带BRAF融合或突变的儿童中均观察到疗效，包括那些曾接受过靶向治疗的患者。

接受tovorafenib治疗的儿童视力有何变化？

在试验中，80%的患者和87%的受评眼睛视力得到维持（稳定或改善）。具体而言，31%的患者和27%的眼睛视力有所改善，49%的患者和60%的眼睛视力保持稳定。即使部分儿童肿瘤缩小幅度有限，也出现了视力改善。

tovorafenib的副作用有哪些？

在本试验中，大多数患者持续治疗的中位时间为16个月。仅少数患者因副作用停药。监测内容包括肌肉问题、心律变化、肿瘤出血、眼部副作用及生长发育情况。请务必与孩子的肿瘤科团队讨论具体风险。

在其他治疗失效后，还能使用tovorafenib吗？

可以。在FIREFLY-1试验中，儿童患者此前接受过中位3线治疗。部分患儿曾接受过MEK抑制剂或BRAF抑制剂。即使在这一群体中，tovorafenib仍能缩小肿瘤并保护视力，表明其在其他治疗失败后仍可能有效。

试验中如何对儿童进行视力测试？

视力分别针对每只眼睛使用适合年龄的方法进行测试。幼儿使用Teller锐度卡；较大或发育能力达标的儿童使用HOTV或ETDRS视标表。建议在整个治疗期间使用相同方法以减少变异性。有意义的改善或恶化定义为两次就诊确认的0.2 logMAR变化。

什么是III期LOGGIC/FIREFLY-2试验？

III期LOGGIC/FIREFLY-2试验（NCT05566795）是一项正在进行的研究，比较tovorafenib与标准护理化疗作为低级别胶质瘤儿童的一线治疗。该试验基于FIREFLY-1试验的强劲结果而启动。家属应与孩子的肿瘤科团队讨论是否符合入组条件。

对于考虑使用tovorafenib的复发视路胶质瘤患儿，第二诊疗意见能否改变治疗方案？

对于患有复发或治疗耐药BRAF改变型视路胶质瘤的儿童，第二诊疗意见可明确tovorafenib是否为合理的下一步选择。在FIREFLY-1试验中，50–64%的儿童获得确认的肿瘤缩小，88–95%实现临床获益，且80%的患者和87%的眼睛视力保持稳定或改善。第二诊疗意见可审查肿瘤的BRAF状态、MRI及视力评估结果，并将tovorafenib与其他疗法或临床试验（包括若患儿尚未接受过治疗的一线试验）进行权衡。Diagnostic Detectives Network提供独立的专家第二诊疗意见。

来源信息

Original article title: Radiographic and visual response to the type II RAF inhibitor tovorafenib in children with relapsed/refractory optic pathway glioma in the FIREFLY-1 trial.

Authors: Nysom K, Kilburn LB, Leary SES, Landi DB, de Vos-Kerkhof E, Perreault S, Witt O, Ziegler DS, Hernáiz Driever P, Franson AT, Baxter PA, Whipple NS, Kline C, Segal D, Jabado N, Bailey S, McCowage G, Hansford JR, Khuong-Quang DA, Gottardo NG, Hassall T, Han JW, Yalon Oren M, Chi SN, Qiu J, Da Costa D, Govinda Raju S, Manley P, Hargrave D.

Journal: Neuro-Oncology, Volume 27, Issue 5, pages 1341–1355, 2025

Publication details: Published by Oxford University Press on behalf of the Society for Neuro-Oncology. Advance Access date: December 19, 2024. DOI: https://doi.org/10.1093/neuonc/noae274. Open Access under Creative Commons Attribution License.

Corresponding author: Karsten Nysom, MD, PhD, Department of Pediatrics and Adolescent Medicine, Copenhagen University Hospital, Rigshospitalet, Denmark.

Clinical trial registration: FIREFLY-1 (PNOC026), NCT04775485. This patient-friendly article is based on peer-reviewed research. It is intended for informational purposes only and does not constitute medical advice. Always consult your child's oncology team about individual treatment decisions.