目录
- 要点
- 引言：老年科学假说
- 作为多学科方法的老年科学
- 衰老的疾病驱动因素：为何是癌症、艾滋病和糖尿病？
- 老年科学假说：我们已知与未知的
- 端粒与慢性疾病：双向关系
- 压力与艾滋病：双向关系
- 对患者的临床意义
- 局限性与未解之谜
- 对患者和研究人员的建议
- 常见问题
- 信息来源
要点
- 癌症、艾滋病和糖尿病等慢性疾病可能通过端粒缩短和炎症等机制加速生物性衰老。
- 一些治疗手段，包括化疗和抗逆转录病毒疗法，可能会加速端粒缩短，而他汀类药物和二甲双胍则可能起到保护作用。
- 糖尿病预防计划（Diabetes Prevention Program）显示，生活方式干预在预防60岁以上人群糖尿病方面具有显著效果。
- 抑郁症和焦虑症与较短的端粒有关；在艾滋病患者中，抑郁症与较高的死亡率相关。
- 一项小鼠研究发现，某种免疫疗法对老年小鼠具有致死性，但对年轻小鼠有益，表明年龄会影响治疗的安全性。
引言：衰老科学假说
几十年来，科学家们一直知道衰老会导致许多慢性疾病的发生和发展。但很少有研究考察相反的关系： 慢性疾病及其治疗是否真的会加速衰老过程？ 这个问题是2016年4月13日至14日在纽约市举行的第二届衰老科学峰会的核心焦点。 峰会汇集了来自领先机构的专家，包括美国国家老龄化研究所（NIA）、美国衰老研究联合会、美国遗传学会和美国纽约科学院。组织原则是 geroscience hypothesis：即衰老是导致大多数慢性疾病的主要可改变风险因素。通过针对衰老的基本生物学驱动因素，研究人员希望不仅能对抗一种疾病，还能同时对抗多种慢性疾病。 传统观点长期以来一直将衰老视为不可改变的风险因素。最近，由于衰老生物学家认识到少数似乎驱动衰老过程的“支柱”，这一观点发生了变化。这些支柱是通过基于衰老生物学三个经典原则的研究确定的：热量限制、细胞衰老和自由基。虽然这些初始理论已经演变，但它们使研究人员能够开始将发现转化为针对这些支柱的药理学方法。 流行病学证据很清楚：早期暴露于严重疾病和/或其治疗会导致衰老加速，定义为患年龄相关疾病和状况的风险增加和提前。峰会的目标是深入挖掘并确定导致这些观察结果的分子和细胞机制——特别强调疾病及其治疗如何与衰老的主要支柱相互作用。作为多学科方法的衰老科学
来自美国国家老龄化研究所的Richard J. Hodes博士解释了衰老科学如何贯穿于NIH的组织结构中。NIA的外部项目围绕四个部门组织，每个部门都独特地处于推进该领域的有利位置：- 衰老生物学部：在NIA领导衰老科学，专注于衰老和年龄相关变化的基本生化、遗传和生理机制
- 神经科学部：研究老年痴呆症和正常衰老的大脑，在疾病机制和年龄相关大脑变化方面与衰老科学交叉
- 行为与社会研究部：探索个体和社会层面的衰老，包括社会压力源的生物学介导因素
- 老年医学和临床老年学部：支持有关老年人健康和疾病的研究，重点关注年龄相关疾病
Hodes强调的关键发现
美国国家老龄化研究所（NIA）支持的最重要发现之一来自 糖尿病预防计划 研究，该研究由美国国家糖尿病与消化和肾脏疾病研究所领导。结果显示，生活方式干预在预防 60岁以上人群的糖尿病方面具有特别深远的影响，相较于对年轻参与者的相同干预措施。 另一项引人注目的发现来自Bouchlaka及其同事于2013年进行的一项研究。一种全身性癌症免疫治疗策略在 仅48小时后对老年小鼠具有100%致死性, while 所有年幼的动物都存活了下来 ，并且实际上从该疗法中获益。这证明了在老年动物中进行疗法临床前测试以挽救生命的重要性——在年轻机体中有效的治疗方法在衰老机体中可能是危险的。 Hodes博士还强调了创新研究，显示通过基因策略从老年小鼠体内清除衰老细胞（停止分裂的细胞）可增强肌肉和其他组织的结构和功能。这些模型系统中的发现为转化为临床研究提供了基础。衰老的疾病驱动因素：为何是癌症、HIV和糖尿病？
NIA的Felipe Sierra博士解释说，虽然人们公认衰老是大多数慢性疾病的主要风险因素，但普遍认为衰老是不可改变的。因此，研究和临床试验往往侧重于治愈或预防特定疾病，而非解决衰老本身。 2013年10月举行的首届老年科学峰会确定了 衰老的七大主要支柱，但为尚未确定的其他支柱留有余地。其中一个未被充分探索的支柱是：早期重大疾病的出现及其治疗，流行病学研究表明这可能导致年龄特异性特征的提前或加速出现，包括慢性发病率。 在2016年峰会上，选择了三种疾病进行深入讨论：- HIV/AIDS
- 糖尿病
- 癌症
老年科学假说：我们所知与未知
阿拉巴马大学伯明翰分校的Steven N. Austad博士以强有力的观察开场： 即使在无疾病的情况下，衰老也会发生。这一点在世界顶级老年运动员随着年龄增长而表现稳步下降的现象中得到了证明。然而，衰老与现代生活中几乎所有致命疾病都密切相关，因为它增加了患病风险并损害了康复能力。 奥斯塔德博士强调，非致命的衰老相关疾病也值得关注。慢性关节疼痛、视力和听力丧失以及肌肉无力在近年来变得尤为重要。生物医学界在延缓死亡方面取得了成功，这体现在过去一个多世纪以来预期寿命的稳步上升。但它尚未成功延缓衰老本身。因此，因慢性疼痛需要关节置换术、因视力低下需要白内障手术或日常生活活动需要协助的人数稳步上升。这些慢性的致命和非致命疾病已成为 全球人类健康的头号威胁.三个关键的未解问题
尽管通过基因、饮食和药物干预成功延长了实验动物的寿命——这些干预揭示了如 胰岛素/IGF 和 mTOR 信号传导 等长寿背后复杂分子网络中的关键参与者——奥斯塔德博士指出了三个仍未得到解答的关键问题：- 延长寿命的干预措施是延长了健康期，还是仅仅延缓了死亡？ 这可能是转化为人类疗法时最重要的问题。延长生命末期不健康的阶段并不是一个值得追求的目标。最近，对与年龄相关的健康轨迹的评估已成为实验室长寿研究的主要焦点。
- 延长寿命的干预措施在实验室之外是否有效？ 实验动物受到保护，免受传染病、不良饮食和不可预测的环境事件的影响。一些干预措施，如热量限制，似乎会降低对至少某些传染病的抵抗力——这在现实世界中是一个重要的考量因素。
- 在短寿命物种中观察到的效应会转化为像人类这样长寿命的物种吗？ 在小鼠身上成功的癌症治疗中，只有一小部分被证明对人类具有治疗可行性。同样，很少有阿尔茨海默病疗法能从小鼠的成功转化为人类的成功。
端粒与慢性疾病：双向关系
来自加州大学旧金山分校的 Elissa Epel 博士深入探讨了端粒——染色体末端的保护帽——在慢性疾病与衰老关系中的作用。什么是端粒，为什么它们很重要？
端粒是了解一种衰老类型的窗口： replicative senescence，即分裂细胞无法继续分裂，从而导致组织无法自我补充。人类研究中最常用的指标是所有免疫细胞中血液的平均端粒长度。端粒缩短是免疫衰老的早期风险因素。当端粒缩短到临界长度时，细胞会进入衰老或细胞凋亡（程序性细胞死亡）。细胞内酶 telomerase 可以促进端粒延长，防止随细胞分裂而来的年龄相关性缩短。端粒预测人类的疾病
端粒受损——或细胞分裂后无法重建端粒长度——被认为在人类中是导致细胞衰老的非常常见的途径，部分原因是人类寿命很长。在低等物种中，这一点不那么重要。例如，啮齿动物从非常长的端粒开始，寿命较短，因此端粒缩短仅在极端情况下才重要，如基因敲除。 端粒长度在人类研究中很有用，因为它是：- 易于在基于人群的研究中测量
- 可预测衰老疾病的早发，正如许多荟萃分析所显示的那样
- 表明可能还存在其他细胞衰老的方面
疾病过程可能会缩短端粒
现有有力证据表明，端粒过短 precedes 心血管疾病和糖尿病的发病。早期端粒缩短会增加早发性衰老疾病的风险。但一旦慢性疾病形成，疾病过程的许多方面均可促进端粒加速缩短。 许多衰老相关疾病背后存在一个常见的三联征：- 氧化应激
- 炎症
- 高血糖/胰岛素抵抗
疾病治疗可能加速或延缓端粒缩短
疾病的治疗可能会进一步影响端粒缩短的速率——要么加速，要么减缓：- 他汀类药物和可能的二甲双胍可防止端粒缩短
- HIV患者的高效抗逆转录病毒治疗（ART）似乎会加速端粒缩短
- 化疗可同时损伤癌细胞和正常细胞的端粒
压力与HIV：双向关系
来自弗吉尼亚联邦大学的Gretchen N. Neigh博士就压力与HIV感染的关系进行了报告。HIV感染者面临巨大的应激负担，包括：- 外部应激源：经济负担和污名化
- 内部压力源：病毒本身的存在以及抗逆转录病毒药物的影响
对患者的临床意义
这项研究为患者带来了几个重要信息： 1. 衰老并非不可改变。 老年科学假说认为，减缓衰老速度可以延迟或延缓不仅是一种，而是大多数与年龄相关的慢性疾病的发生和发展——包括癌症、血管疾病和糖尿病等危及生命的疾病，以及关节炎、骨质疏松症和轻度认知障碍等慢性病，以及虚弱、韧性丧失和易疲劳性等与年龄相关的综合征。 2. 早期疾病塑造后期健康。 暴露于严重疾病和/或其治疗可能会加速晚年与年龄相关疾病和状况的出现。在中年或更早时期幸存于癌症、艾滋病或糖尿病的患者的可能需要对与年龄相关的状况进行更密切的监测。 3. 治疗本身会影响细胞衰老。 化疗会损害健康细胞的端粒，而抗逆转录病毒疗法可能会加速端粒缩短——他汀类药物和二甲双胍则可能保护端粒。这些是在与医疗保健提供者共同做出治疗决策时的重要考虑因素。 4. 心理健康就是身体健康。 抑郁症和焦虑症与较短的端粒有关，而在艾滋病的情况下，抑郁症与较高的死亡率相关。治疗心理健康状况可能是减缓生物衰老的重要组成部分。 5. 年龄对治疗安全性很重要。 Bouchlaka 小鼠研究——其中一种免疫疗法在 48 小时内对老年小鼠的致死率为 100%，但对年轻小鼠有帮助——强调了在老年人群中进行治疗测试以及谨慎对待将结果从年轻患者推广到老年患者的必要性。 6. 生活方式干预有效。 糖尿病预防计划显示，与年轻参与者相比，生活方式干预在预防 60 岁以上个体的糖尿病方面具有特别深远的影响。局限性与待解问题
峰会讨论承认了重要的局限性：- 所讨论的三种疾病（癌症、艾滋病和糖尿病）是为了缩小范围而选择的；预计提出的问题在经过调整后适用于大多数会留下持久影响并进而影响后续疾病易感性的疾病
- 对于“衰老速率”尚未有公认的定义或测量方法，它仍然是一个通俗概念
- 目前尚不清楚延长寿命的干预措施是延长了健康寿命，还是仅仅推迟了死亡
- 在受保护的实验室环境中有效的干预措施可能无法转化为现实世界条件；例如，饮食限制似乎会降低对至少某些传染病的抵抗力
- 只有少数在小鼠身上成功的干预措施能转化应用于人类，癌症和阿尔茨海默病研究的记录证明了这一点
- 需要进行纵向研究以确定端粒缩短与精神疾病之间因果关系的强度
- 很少有研究直接考察药物对端粒缩短的影响
- 高龄人群很少仅患有一种慢性病；多种合并症才是常态，峰会聚焦的方法可能无法捕捉现实世界患者情况的全部复杂性
给患者和研究人员的建议
For researchers:- 在治疗研究中纳入细胞衰老的评估，例如端粒长度
- 启动针对假定的延缓衰老疗法的临床试验——正如奥斯塔德博士所言，“是时候了”
- 在人体试验之前，在老年动物模型中对疗法进行临床前测试，因为布奇拉卡的研究证明了假设年龄无关紧要的危险性
- 调查将早期疾病及其治疗与加速衰老联系起来的分子和细胞机制
- 探索衰老支柱与癌症、艾滋病和糖尿病疾病过程之间的交叉点，以识别治疗靶点
- 了解生活方式干预措施的力量——糖尿病预防计划证明了生活方式改变对60岁以上人群的深远益处
- 谨慎管理慢性疾病；不受控制的疾病（如糖尿病）会引发氧化应激、炎症和进一步细胞衰老的循环
- 认真对待心理健康——抑郁症和焦虑症与加速细胞衰老有关，治疗它们可能带来身体上的益处
- 与医疗保健提供者就化疗和长期抗逆转录病毒疗法等治疗的长期细胞影响进行知情对话
- 与您的护理团队讨论保持健康寿命（“健康期”）的目标，而不仅仅是疾病治疗
常见问题解答
癌症、艾滋病或糖尿病等慢性疾病真的会加速衰老过程吗？
是的，越来越多的证据表明，早期接触严重疾病及其治疗可能会加速生物衰老。这可能通过与核心衰老支柱重叠的机制发生，包括细胞衰老、端粒缩短、炎症和氧化应激。这可能导致过早出现与年龄相关的状况，因此幸存者可能在晚年需要更密切的监测。
慢性疾病的治疗会影响我的细胞衰老速度吗？
某些治疗可能会影响细胞衰老。化疗会损伤健康细胞中的端粒，而艾滋病的抗逆转录病毒疗法似乎会加速端粒缩短。相比之下，他汀类药物和可能的二甲双胍可能有助于防止端粒缩短。在做出治疗决定时，请与您的医疗保健提供者讨论这些潜在的长期影响。
生活方式的改变真的能帮助预防糖尿病吗，特别是对于60岁以上的人？
是的。糖尿病预防计划研究表明，与年轻参与者相比，生活方式干预在预防60岁以上个体糖尿病方面具有特别深远的影响。这表明健康的生活方式改变在老年时期非常有力，可以抵消部分衰老和疾病风险的影响。
端粒是什么，为什么它们对衰老很重要？
端粒是染色体末端的保护帽。每次细胞分裂时，端粒都会缩短。当它们变得 critically 短时，细胞会进入衰老或死亡状态。短端粒是免疫衰老的早期风险因素，并预测心血管疾病和糖尿病等与年龄相关疾病的早发。
抑郁症或焦虑症会影响身体衰老吗？
研究表明它们可以。精神疾病的存在，特别是重度抑郁症和焦虑症，与较短的端粒有关。抑郁症持续时间越长，端粒越短。在患有艾滋病的妇女中，同时患有抑郁症和艾滋病与比单独患有艾滋病更高的死亡率相关，这突显了心理健康对身体健康的重要性。
为什么对年轻人有效的治疗可能对老年人有风险？
2013年的一项小鼠研究表明，一种癌症免疫疗法在48小时内对老年小鼠的致死率为100%，而所有年轻动物都存活下来并实际上得到了帮助。这证明了在老年人群中进行治疗测试的重要性，以及在将年轻人的结果应用于老年患者时要谨慎。
衰老本身被认为是慢性疾病的可改变风险因素吗？
衰老科学假说提出，衰老是大多数慢性疾病的主要可改变风险因素。通过针对衰老的基本生物驱动因素，研究人员希望同时对抗多种慢性疾病，而不仅仅是一种。这代表了从将衰老视为不可改变到可能延缓与年龄相关的疾病的转变。
我患有癌症、艾滋病或糖尿病。这些疾病或其治疗会加速衰老吗，我应该就我的治疗方案寻求第二意见吗？
是的，癌症、艾滋病和糖尿病等慢性疾病可能通过端粒缩短和炎症等机制加速生物衰老。某些治疗，包括化疗和抗逆转录病毒疗法，可能会加速端粒缩短，而他汀类药物和二甲双胍可能保护端粒。由于治疗会影响细胞衰老，第二意见可以帮助您权衡治疗选择的长期影响。Diagnostic Detectives Network 提供独立的专家第二意见。
来源信息
Original Article: "Disease drivers of aging"
Authors: Richard J. Hodes, Felipe Sierra, Steven N. Austad, Elissa Epel, Gretchen N. Neigh, Kristine M. Erlandson, Marissa J. Schafer, Nathan K. LeBrasseur, Christopher Wiley, Judith Campisi, Mary E. Sehl, Rosario Scalia, Satoru Eguchi, Balakuntalam S. Kasinath, Jeffrey B. Halter, Harvey Jay Cohen, Wendy Demark-Wahnefried, Tim A. Ahles, Nir Barzilai, Arti Hurria, and Peter W. Hunt
Publication: Annals of the New York Academy of Sciences (Ann N Y Acad Sci), December 2016, Volume 1386(1), pages 45–68. Published online: doi:10.1111/nyas.13299
Original Publication Context: This article reports proceedings from the Second Geroscience Summit, held April 13–14, 2016, in New York City, co-organized by the trans-NIH Geroscience Interest Group, the American Federation for Aging Research, the Genetics Society of America, and the New York Academy of Sciences.
Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research published in the Annals of the New York Academy of Sciences. The original article text provided was partially truncated at the end of the HIV/stress section; content covering that section reflects only the portions available. The authors declared no conflicts of interest.
