Sommaire
- Points clés
- Introduction : l'hypothèse de la gérosciences
- La gérosciences comme approche multidisciplinaire
- Les moteurs de la maladie du vieillissement : pourquoi le cancer, le VIH et le diabète ?
- L'hypothèse de la gérosciences : ce que nous savons—et ce que nous ignorons
- Télomères et maladies chroniques : une relation à double sens
- Stress et VIH : une relation bidirectionnelle
- Implications cliniques pour les patients
- Limites et questions ouvertes
- Recommandations pour les patients et les chercheurs
- Questions fréquemment posées
- Informations sur la source
Points clés
- Les maladies chroniques telles que le cancer, le VIH et le diabète peuvent accélérer le vieillissement biologique par des mécanismes tels que le raccourcissement des télomères et l'inflammation.
- Certains traitements, y compris la chimiothérapie et la thérapie antirétrovirale, peuvent accélérer le raccourcissement des télomères, tandis que les statines et la metformine peuvent les protéger.
- Le programme de prévention du diabète a montré qu'une intervention sur le mode de vie avait un effet puissant dans la prévention du diabète chez les personnes de plus de 60 ans.
- La dépression et l'anxiété sont liées à des télomères plus courts, et dans le cas du VIH, la dépression est associée à une mortalité plus élevée.
- Une étude sur la souris a montré qu'une immunothérapie était létale pour les souris âgées mais bénéfique pour les plus jeunes, démontrant que l'âge affecte la sécurité du traitement.
Introduction : L'hypothèse de la gérosciences
Depuis des décennies, les scientifiques savent que le vieillissement contribue au développement et à la progression de nombreuses maladies chroniques. Mais beaucoup moins de recherches ont examiné la relation inverse : les maladies chroniques et leurs traitements accélèrent-ils réellement le processus de vieillissement ? Cette question était au cœur du deuxième sommet sur la gérosciences, tenu les 13 et 14 avril 2016 à New York. Le sommet a réuni des experts d'institutions de premier plan, notamment l'Institut national sur le vieillissement (NIA), la Fédération américaine pour la recherche sur le vieillissement, la Société américaine de génétique et l'Académie des sciences de New York. Le principe organisateur était le geroscience hypothesis: l'idée que le vieillissement est le principal facteur de risque modifiable pour la plupart des maladies chroniques. En ciblant les moteurs biologiques fondamentaux du vieillissement, les chercheurs espèrent combattre non pas une seule maladie, mais plusieurs maladies chroniques simultanément. La vision conventionnelle a longtemps considéré le vieillissement comme un facteur de risque non modifiable. Cela a changé récemment, grâce à la reconnaissance par les biologistes du vieillissement d'un nombre limité de « piliers » qui semblent piloter le processus de vieillissement. Ces piliers ont été identifiés grâce à des recherches basées sur trois principes classiques de la biologie du vieillissement : la restriction calorique, la sénescence cellulaire et les radicaux libres. Bien que ces théories initiales aient évolué, elles ont permis aux chercheurs de commencer à traduire les résultats en approches pharmacologiques ciblant ces piliers. Les preuves épidémiologiques sont claires : une exposition précoce à des maladies graves et/ou à leurs traitements entraîne une accélération du vieillissement, définie par un risque accru et prématuré de développer des maladies et affections liées à l'âge. L'objectif du sommet était d'approfondir ces observations et d'identifier les mécanismes moléculaires et cellulaires responsables, en mettant particulièrement l'accent sur la manière dont les maladies et leurs traitements interagissent avec les principaux piliers du vieillissement.La gérosciences comme approche multidisciplinaire
Le Dr Richard J. Hodes de l'Institut national sur le vieillissement a expliqué comment la gérosciences est intégrée dans la structure organisationnelle des NIH. Le programme extramural du NIA est organisé autour de quatre divisions, chacune étant particulièrement bien positionnée pour faire avancer ce domaine :- Division de biologie du vieillissement : Dirige la gérosciences au sein du NIA, en se concentrant sur les mécanismes biochimiques, génétiques et physiologiques fondamentaux sous-jacents au vieillissement et aux changements liés à l'âge
- Division des neurosciences : Étudie les démences de la vieillesse et le cerveau qui vieillit normalement, croisant la gérosciences dans les domaines des mécanismes de maladie et des changements cérébraux liés à l'âge
- Division de la recherche comportementale et sociale : Explore le vieillissement aux niveaux individuel et sociétal, y compris les médiateurs biologiques du stress social
- Division de gériatrie et de gérontologie clinique : Soutient la recherche sur la santé et la maladie chez les personnes âgées, en mettant l'accent sur les maladies liées au vieillissement
Principaux résultats mis en avant par Hodes
L'une des découvertes les plus significatives soutenues par le NIA provient des études du programme de prévention du diabète , dirigées par l'Institut national du diabète et des maladies digestives et rénales. Les résultats ont montré un effet particulièrement profond de l'intervention sur le mode de vie dans la prévention du diabète chez les individus âgés de plus de 60 ans, par rapport à la même intervention chez les participants plus jeunes. Une autre découverte frappante provient d'une étude de 2013 réalisée par Bouchlaka et ses collègues. Une stratégie de cancer immunothérapie systémique a été mortelle à 100 % chez les souris âgées après seulement 48 heures, while tandis que tous les animaux plus jeunes ont survécu et ont même été aidés par le traitement. Cela démontre l'importance vitale des tests précliniques des thérapies chez les animaux âgés — les traitements qui fonctionnent chez les jeunes peuvent être dangereux chez les personnes âgées. Le Dr Hodes a également mis en évidence des recherches innovantes montrant que l'élimination des cellules sénescentes (cellules qui ont cessé de se diviser) des souris âgées par des stratégies génétiques entraîne une amélioration de la structure et de la fonction des muscles et d'autres tissus. Ces découvertes dans des modèles expérimentaux fournissent une base pour leur traduction en études cliniques.Facteurs pathogènes du vieillissement : Pourquoi le cancer, le VIH et le diabète ?
Le Dr Felipe Sierra du NIA a expliqué que bien que le vieillissement soit reconnu comme un facteur de risque majeur pour la plupart des maladies chroniques, il existe encore une perception répandue selon laquelle le vieillissement est immuable. Par conséquent, la recherche et les essais cliniques se concentrent souvent sur la guérison ou la prévention de maladies spécifiques plutôt que de s'attaquer au vieillissement lui-même. Le premier sommet de la gérosciences en octobre 2013 a identifié sept piliers majeurs du vieillissement, mais la porte a été laissée ouverte pour l'ajout de piliers supplémentaires non encore identifiés. L'un de ces piliers peu exploré : l'apparition de maladies majeures précoces et leur traitement, que les études épidémiologiques montrent peuvent conduire à une apparition prématurée ou accélérée de traits spécifiques à l'âge, y compris la morbidité chronique. Trois maladies ont été choisies pour une discussion approfondie lors du sommet de 2016 :- VIH/sida
- Diabète
- Cancer
L'hypothèse de la gérosciences : Ce que nous savons — et ce que nous ignorons
Le Dr Steven N. Austad de l'Université d'Alabama à Birmingham a ouvert avec une observation puissante : le vieillissement se produit même en l'absence de maladie. Cela est démontré par le déclin constant des performances des meilleurs athlètes seniors à mesure qu’ils vieillissent. Pourtant, le vieillissement est intimement lié à pratiquement toutes les maladies mortelles de la vie moderne, car il augmente la vulnérabilité aux maladies et compromet la capacité de récupération. Le Dr Austad a souligné que les affections non mortelles liées au vieillissement méritent également une attention particulière. Les douleurs articulaires chroniques, la perte de vision et d’audition, ainsi que la faiblesse musculaire sont devenues particulièrement importantes ces derniers temps. La communauté biomédicale a réussi à retarder la mort, comme en témoigne l’augmentation constante de l’espérance de vie depuis plus d’un siècle. Mais elle n’a pas réussi à retarder le vieillissement lui-même. Par conséquent, le nombre de personnes ayant besoin d’une prothèse articulaire pour des douleurs chroniques, d’une chirurgie de la cataracte pour une vision réduite, ou d’une assistance pour les activités quotidiennes a régulièrement augmenté. Ces affections chroniques mortelles et non mortelles sont devenues la première menace pour la santé humaine dans le monde.Trois questions critiques sans réponse
Malgré les succès obtenus en prolongeant la durée de vie des animaux de laboratoire grâce à des interventions génétiques, alimentaires et pharmaceutiques — qui ont révélé des acteurs clés tels que les voies de signalisation insulinique/IGF et mTOR dans les réseaux moléculaires complexes sous-tendant la longévité — le Dr Austad a identifié trois questions critiques qui restent sans réponse :- Les interventions prolongeant la durée de vie améliorent-elles la santé, ou se contentent-elles de retarder la mort ? C’est peut-être la question la plus importante pour le passage aux thérapies humaines. Prolonger la période de mauvaise santé en fin de vie n’est pas un objectif qui mérite d’être poursuivi. Récemment, l’évaluation des trajectoires de santé liées à l’âge est devenue un axe majeur des études sur la longévité en laboratoire.
- Les interventions prolongeant la durée de vie fonctionneront-elles en dehors du laboratoire ? Les animaux de laboratoire sont protégés des maladies infectieuses, d’une mauvaise alimentation et d’événements environnementaux imprévisibles. Certaines interventions, telles que la restriction calorique, semblent compromettre la résistance à au moins certaines maladies infectieuses — un aspect considérable dans le monde réel.
- Les effets observés chez les espèces à courte durée de vie se traduiront-ils chez des espèces à longue durée de vie comme l’humain ? Seule une fraction des traitements du cancer réussis chez la souris s’est révélée viable sur le plan thérapeutique chez l’humain. De même, très peu de thérapies contre la maladie d'Alzheimer ont réussi leur transition du succès chez la souris au succès chez l’humain.
Télomères et maladies chroniques : une relation à double sens
La Dre Elissa Epel, de l’Université de Californie à San Francisco, a analysé le rôle des télomères — les capuchons protecteurs situés aux extrémités des chromosomes — dans la relation entre les maladies chroniques et le vieillissement.Que sont les télomères et pourquoi sont-ils importants ?
Les télomères offrent un aperçu d’un type de vieillissement : replicative senescence, l’incapacité des cellules à se diviser à continuer de se diviser, et donc l’incapacité des tissus à se renouveler. La mesure la plus courante dans les études humaines est la longueur moyenne des télomères dans le sang, sur l’ensemble des cellules immunitaires. Le raccourcissement des télomères est un facteur de risque précoce de sénescence immunitaire. Lorsque les télomères atteignent une longueur critique, la cellule entre soit en sénescence cellulaire, soit en apoptose (mort cellulaire programmée). L’enzyme intracellulaire telomerase peut favoriser l’allongement des télomères, empêchant le raccourcissement lié à l’âge qui accompagne la division cellulaire.Les télomères prédisent les maladies chez l’humain
On pense que les dommages aux télomères — ou l’incapacité de reconstruire la longueur des télomères après la division cellulaire — constituent une voie très courante vers la sénescence cellulaire chez l’humain, en partie parce que les humains vivent longtemps. Chez les espèces inférieures, cela est moins important. Les rongeurs, par exemple, commencent avec des télomères très longs et vivent moins longtemps, de sorte que le raccourcissement des télomères ne devient pertinent que dans des cas extrêmes, tels que des invalidations génétiques. La longueur des télomères est utile dans la recherche humaine car elle est :- Facile à mesurer dans les études populationnelles
- Prédictive de l’apparition précoce de maladies liées au vieillissement, comme le montrent de nombreuses méta-analyses
- Un signal indiquant que d'autres aspects probables du vieillissement cellulaire sont présents
Les processus pathologiques peuvent raccourcir les télomères
Des preuves solides montrent désormais que le raccourcissement des télomères precedes l'apparition de maladies cardiovasculaires et de diabète. Un raccourcissement précoce des télomères crée un risque de maladies précoces liées au vieillissement. Mais une fois qu'une maladie chronique s'est développée, de nombreux aspects du processus pathologique peuvent favoriser un raccourcissement accéléré des télomères. Un triptyque commun sous-tend de nombreuses maladies liées au vieillissement :- Stress oxydant
- Inflammation
- Hyperglycémie/résistance à l'insuline
Les traitements des maladies peuvent accélérer ou ralentir le raccourcissement des télomères
Les traitements des maladies peuvent également affecter le taux de raccourcissement des télomères — soit en l'accélérant, soit en le ralentissant :- Les statines et possiblement la metformine peuvent prévenir le raccourcissement des télomères
- L'antirétroviral hautement actif (ART) dans le VIH semble accélérer le raccourcissement des télomères
- La chimiothérapie peut endommager les télomères des cellules cancéreuses et des cellules saines
Stress et VIH : une relation bidirectionnelle
Le Dr Gretchen N. Neigh de la Virginia Commonwealth University a présenté la relation entre le stress et l'infection par le VIH. Les personnes vivant avec le VIH font face à un fardeau élevé de facteurs de stress, qui incluent :- Facteurs de stress externes : fardeau financier et stigmatisation
- Facteurs de stress internes : la présence du virus lui-même et les effets des médicaments antirétroviraux
Implications cliniques pour les patients
Cette recherche comporte plusieurs messages importants pour les patients : 1. Le vieillissement n'est pas immuable. L'hypothèse de la gérosciences soutient que réduire le taux de vieillissement pourrait retarder ou ralentir l'apparition et la progression non pas d'une seule, mais de la plupart des affections chroniques liées à l'âge simultanément — y compris les maladies potentiellement mortelles telles que le cancer, la maladie vasculaire et le diabète, ainsi que les affections chroniques comme l'arthrite, l'ostéoporose et le trouble cognitif léger, et les syndromes liés à l'âge tels que la fragilité, la perte de résilience et la fatigabilité. 2. Les maladies précoces influencent la santé ultérieure. L'exposition à des maladies graves et/ou à leurs traitements peut accélérer l'apparition de maladies et d'affections liées à l'âge plus tard dans la vie. Les patients qui survivent au cancer, au VIH ou au diabète au début ou au milieu de la vie peuvent avoir besoin d'une surveillance plus étroite pour les affections liées à l'âge. 3. Les traitements eux-mêmes affectent le vieillissement cellulaire. La chimiothérapie peut endommager les télomères des cellules saines, et la thérapie antirétrovirale peut accélérer le raccourcissement des télomères — tandis que les statines et la metformine peuvent protéger les télomères. Il s'agit de considérations importantes dans les décisions thérapeutiques partagées avec les professionnels de santé. 4. La santé mentale est une santé physique. La dépression et l'anxiété sont liées à des télomères plus courts, et dans le cas du VIH, la dépression est associée à une mortalité plus élevée. Le traitement des troubles de santé mentale peut être un composant important du ralentissement du vieillissement biologique. 5. L'âge compte pour la sécurité des traitements. L'étude sur les souris de Bouchlaka — dans laquelle une immunothérapie était mortelle à 100 % chez les souris âgées en moins de 48 heures mais a aidé les souris plus jeunes — souligne l'importance de tester les traitements sur des populations âgées et d'être prudent quant à la généralisation des résultats obtenus chez les jeunes aux patients âgés. 6. Les interventions sur le mode de vie fonctionnent. Le programme de prévention du diabète a montré un effet particulièrement profond de l'intervention sur le mode de vie dans la prévention du diabète chez les personnes de plus de 60 ans, par rapport aux participants plus jeunes.Limites et questions ouvertes
Les discussions du sommet ont reconnu des limites importantes :- Les trois maladies abordées (cancer, VIH/sida et diabète) ont été choisies pour réduire le champ d'application ; les questions soulevées devraient s'appliquer, avec des adaptations, à la plupart des maladies laissant des effets durables qui influencent la susceptibilité ultérieure à d'autres pathologies
- Il n'existe pas de définition ni de mesure convenues du « taux de vieillissement », qui reste un concept familier
- On ignore encore si les interventions visant à prolonger la vie étendent également l'espérance de vie en bonne santé ou se contentent de retarder la mort
- Les interventions qui fonctionnent dans des environnements de laboratoire protégés ne se traduisent pas nécessairement dans des conditions réelles ; par exemple, la restriction alimentaire semble compromettre la résistance à au moins certaines maladies infectieuses
- Seule une fraction des interventions réussies chez la souris se traduit chez l'homme, comme en témoigne le bilan dans la recherche sur le cancer et la maladie d'Alzheimer
- Des études longitudinales sont nécessaires pour déterminer la force des relations causales entre le raccourcissement des télomères et les troubles psychiatriques
- Peu d'études ont examiné directement les effets des médicaments sur l'attrition télomérique
- Les personnes âgées sont rarement atteintes d'une seule maladie chronique ; la multimorbidité est la norme, et l'approche ciblée du sommet pourrait ne pas capturer toute la complexité des situations réelles des patients
Recommandations pour les patients et les chercheurs
For researchers:- Intégrez des évaluations du vieillissement cellulaire, telles que la longueur des télomères, dans les études thérapeutiques
- Lancez les premiers essais cliniques de thérapies sénolytiques potentielles — comme l'a déclaré le Dr Austad : « Il est temps »
- Réalisez des tests précliniques des thérapies sur des modèles animaux âgés avant les essais humains, car l'étude de Bouchlaka a démontré les dangers de supposer que l'âge n'a pas d'importance
- Étudiez les mécanismes moléculaires et cellulaires reliant la maladie précoce et son traitement au vieillissement accéléré
- Explorez l'intersection entre les piliers du vieillissement et les processus pathologiques du cancer, du VIH et du diabète afin d'identifier des cibles thérapeutiques
- Sachez que les interventions sur le mode de vie sont puissantes : le programme de prévention du diabète a démontré des bénéfices profonds du changement de mode de vie chez les personnes de plus de 60 ans
- Gérez soigneusement les affections chroniques ; une maladie non contrôlée (comme le diabète) peut créer un cycle de stress oxydant, d'inflammation et de vieillissement cellulaire accru
- Prenez la santé mentale au sérieux — la dépression et l'anxiété sont liées à un vieillissement cellulaire accéléré, et leur traitement peut avoir des bénéfices physiques
- Ayez des conversations éclairées avec vos professionnels de santé concernant les effets cellulaires à long terme de traitements tels que la chimiothérapie et l'antirétroviralisation au long cours
- Discutez avec votre équipe soignante de vos objectifs en matière d’espérance de vie en bonne santé (« health span »), et pas seulement du traitement des maladies
Questions fréquemment posées
Les maladies chroniques comme le cancer, le VIH ou le diabète peuvent-elles réellement accélérer le processus de vieillissement ?
Oui, des preuves croissantes suggèrent qu’une exposition précoce à des maladies graves et à leurs traitements peut accélérer le vieillissement biologique. Cela peut se produire par des mécanismes qui chevauchent les piliers fondamentaux du vieillissement, notamment la sénescence cellulaire, le raccourcissement des télomères, l’inflammation et le stress oxydant. Cela peut entraîner l’apparition prématurée de pathologies liées à l’âge, de sorte que les survivants peuvent nécessiter une surveillance plus étroite au fil du temps.
Les traitements des maladies chroniques affectent-ils la vitesse à laquelle mes cellules vieillissent ?
Certains traitements peuvent influencer le vieillissement cellulaire. La chimiothérapie peut endommager les télomères des cellules saines, et la thérapie antirétrovirale pour le VIH semble accélérer le raccourcissement des télomères. En revanche, les statines et potentiellement la metformine peuvent aider à prévenir le raccourcissement des télomères. Discutez de ces effets potentiels à long terme avec votre professionnel de santé lors de vos décisions thérapeutiques.
Les changements de mode de vie peuvent-ils vraiment aider à prévenir le diabète, en particulier chez les personnes de plus de 60 ans ?
Oui. Les études du Diabetes Prevention Program ont montré un effet particulièrement profond de l’intervention sur le mode de vie dans la prévention du diabète chez les individus de plus de 60 ans, par rapport aux participants plus jeunes. Cela suggère que les changements de mode de vie sains sont puissants à un âge avancé et peuvent compenser certains effets du vieillissement et du risque de maladie.
Que sont les télomères et pourquoi sont-ils importants pour le vieillissement ?
Les télomères sont des capuchons protecteurs situés aux extrémités des chromosomes. Chaque fois que les cellules se divisent, les télomères raccourcissent. Lorsqu’ils deviennent critique ment courts, les cellules entrent en sénescence ou meurent. Des télomères courts constituent un facteur de risque précoce de sénescence immunitaire et prédisent l’apparition précoce de maladies liées à l’âge telles que la maladie cardiovasculaire et le diabète.
La dépression ou l’anxiété peuvent-elles affecter le vieillissement physique ?
La recherche suggère que oui. La présence d’une maladie psychiatrique, en particulier la dépression majeure et les troubles anxieux, est associée à des télomères plus courts. Une durée plus longue de dépression est liée à des télomères encore plus courts. Chez les femmes séropositives, le fait d’avoir à la fois une dépression et le VIH était associé à une mortalité plus élevée que le VIH seul, soulignant ainsi l’importance de la santé mentale pour la santé physique.
Pourquoi un traitement qui fonctionne chez les jeunes personnes peut-il être risqué pour les personnes âgées ?
Une étude de 2013 sur des souris a montré qu’une immunothérapie anticancéreuse était létale à 100 % pour les souris âgées dans les 48 heures, tandis que tous les animaux jeunes ont survécu et en ont tiré un bénéfice. Cela démontre l’importance de tester les traitements chez les populations âgées et d’être prudent quant à l’application des résultats obtenus chez les jeunes aux patients âgés.
Le vieillissement lui-même est-il considéré comme un facteur de risque modifiable pour les maladies chroniques ?
L’hypothèse geroscientifique propose que le vieillissement est le principal facteur de risque modifiable pour la plupart des maladies chroniques. En ciblant les moteurs biologiques fondamentaux du vieillissement, les chercheurs espèrent combattre plusieurs maladies chroniques simultanément, et non une seule. Cela représente un changement de paradigme, passant d’une vision du vieillissement comme immuable à celle d’un processus potentiellement ralentissable.
J’ai un cancer, le VIH ou le diabète. Ces maladies ou leurs traitements peuvent-ils accélérer le vieillissement, et devrais-je demander un deuxième avis concernant mon plan de traitement ?
Oui, des maladies chroniques comme le cancer, le VIH et le diabète peuvent accélérer le vieillissement biologique par des mécanismes tels que le raccourcissement des télomères et l’inflammation. Certains traitements, y compris la chimiothérapie et la thérapie antirétrovirale, peuvent accélérer le raccourcissement des télomères, tandis que les statines et la metformine peuvent les protéger. Puisque les traitements peuvent influencer le vieillissement cellulaire, un deuxième avis peut vous aider à évaluer les effets à long terme de vos options de traitement. Diagnostic Detectives Network fournit des deuxièmes avis d’experts indépendants.
Informations sur la source
Original Article: "Disease drivers of aging"
Authors: Richard J. Hodes, Felipe Sierra, Steven N. Austad, Elissa Epel, Gretchen N. Neigh, Kristine M. Erlandson, Marissa J. Schafer, Nathan K. LeBrasseur, Christopher Wiley, Judith Campisi, Mary E. Sehl, Rosario Scalia, Satoru Eguchi, Balakuntalam S. Kasinath, Jeffrey B. Halter, Harvey Jay Cohen, Wendy Demark-Wahnefried, Tim A. Ahles, Nir Barzilai, Arti Hurria, and Peter W. Hunt
Publication: Annals of the New York Academy of Sciences (Ann N Y Acad Sci), December 2016, Volume 1386(1), pages 45–68. Published online: doi:10.1111/nyas.13299
Original Publication Context: This article reports proceedings from the Second Geroscience Summit, held April 13–14, 2016, in New York City, co-organized by the trans-NIH Geroscience Interest Group, the American Federation for Aging Research, the Genetics Society of America, and the New York Academy of Sciences.
Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research published in the Annals of the New York Academy of Sciences. The original article text provided was partially truncated at the end of the HIV/stress section; content covering that section reflects only the portions available. The authors declared no conflicts of interest.
