Indice dei contenuti
- Punti chiave
- Introduzione: l'ipotesi della geroscienza
- La geroscienza come approccio multidisciplinare
- Le malattie come motori dell'invecchiamento: perché cancro, HIV e diabete?
- L'ipotesi della geroscienza: cosa sappiamo e cosa non sappiamo
- Telomeri e malattie croniche: una strada a doppio senso
- Stress e HIV: una relazione bidirezionale
- Implicazioni cliniche per i pazienti
- Limiti e questioni aperte
- Raccomandazioni per pazienti e ricercatori
- Domande frequenti
- Informazioni sulla fonte
Punti chiave
- Le malattie croniche come il cancro, l'HIV e il diabete possono accelerare l'invecchiamento biologico attraverso meccanismi come l'accorciamento dei telomeri e l'infiammazione.
- Alcuni trattamenti, tra cui la chemioterapia e la terapia antiretrovirale, possono accelerare l'accorciamento dei telomeri, mentre le statine e la metformina possono proteggerlo.
- Il Diabetes Prevention Program ha dimostrato che l'intervento sullo stile di vita ha avuto un effetto potente nella prevenzione del diabete nelle persone con più di 60 anni.
- La depressione e l'ansia sono associate a telomeri più corti e, nell'HIV, la depressione è associata a una mortalità più elevata.
- Uno studio sui topi ha rilevato che un'immunoterapia era letale per i topi anziani ma aiutava quelli più giovani, dimostrando che l'età influisce sulla sicurezza del trattamento.
Introduzione: l'ipotesi della geroscienza
Per decenni, gli scienziati hanno saputo che l'invecchiamento contribuisce allo sviluppo e alla progressione di molte malattie croniche. Ma molte meno ricerche hanno esaminato la relazione inversa: le malattie croniche e i loro trattamenti accelerano effettivamente il processo di invecchiamento? Questa domanda è stata il fulcro del Secondo Summit sulla Geroscienza, tenutosi il 13–14 aprile 2016 a New York. Il summit ha riunito esperti di istituzioni leader, tra cui il National Institute on Aging (NIA), l'American Federation for Aging Research, la Genetics Society of America e la New York Academy of Sciences. Il principio organizzatore era l'ipotesi della geroscienza: l'idea che l'invecchiamento sia il principale fattore di rischio modificabile per la maggior parte delle malattie croniche. Prendendo di mira i fattori biologici fondamentali dell'invecchiamento, i ricercatori sperano di combattere non una sola malattia, ma più malattie croniche contemporaneamente. La visione convenzionale ha a lungo trattato l'invecchiamento come un fattore di rischio non modificabile. Questo è cambiato di recente, grazie al riconoscimento da parte dei biologi dell'invecchiamento di un numero limitato di "pilastri" che sembrano guidare il processo di invecchiamento. Questi pilastri sono stati identificati attraverso ricerche basate su tre principi classici della biologia dell'invecchiamento: restrizione calorica, senescenza cellulare e radicali liberi. Sebbene queste teorie iniziali si siano evolute, hanno permesso ai ricercatori di iniziare a tradurre i risultati in approcci farmacologici mirati a questi pilastri. L'evidenza epidemiologica è chiara: l'esposizione precoce a malattie gravi e/o ai loro trattamenti porta a un'accelerazione dell'invecchiamento, definita da un rischio aumentato e prematuro di sviluppare malattie e condizioni legate all'età. L'obiettivo del summit era scavare più a fondo e identificare i meccanismi molecolari e cellulari responsabili di queste osservazioni, con particolare enfasi su come le malattie e i loro trattamenti interagiscono con i principali pilastri dell'invecchiamento.La geroscienza come approccio multidisciplinare
Il Dr. Richard J. Hodes del National Institute on Aging ha spiegato come la geroscienza sia intessuta in tutta la struttura organizzativa del NIH. Il programma extramurale del NIA è organizzato attorno a quattro divisioni, ciascuna posizionata in modo unico per far avanzare questo campo:- Divisione di Biologia dell'Invecchiamento: guida la geroscienza al NIA, concentrandosi sui meccanismi biochimici, genetici e fisiologici di base alla base dell'invecchiamento e dei cambiamenti legati all'età
- Divisione di Neuroscienze: studia le demenze dell'età avanzata e il cervello che invecchia normalmente, intersecandosi con la geroscienza nelle aree dei meccanismi di malattia e dei cambiamenti cerebrali legati all'età
- Divisione di Ricerca Comportamentale e Sociale: esplora l'invecchiamento a livello individuale e sociale, inclusi i mediatori biologici dei fattori di stress sociale
- Divisione di Geriatria e Gerontologia Clinica: sostiene la ricerca sulla salute e la malattia negli anziani, con un focus sulle malattie legate all'invecchiamento
Risultati chiave evidenziati da Hodes
Uno dei risultati più significativi sostenuti dal NIA è emerso dagli studi del Diabetes Prevention Program, guidati dal National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. I risultati hanno mostrato un effetto particolarmente profondo dell'intervento sullo stile di vita nella prevenzione del diabete negli individui di età superiore ai 60 anni, rispetto allo stesso intervento nei partecipanti più giovani. Un altro risultato sorprendente è emerso da uno studio del 2013 di Bouchlaka e colleghi. Una strategia di immunoterapia sistemica contro il cancro è stata letale al 100% per i topi anziani dopo sole 48 ore, mentre tutti gli animali più giovani sono sopravvissuti e sono stati effettivamente aiutati dalla terapia. Questo dimostra l'importanza salvavita dei test preclinici delle terapie negli animali anziani: i trattamenti che funzionano nei corpi giovani possono essere pericolosi in quelli che invecchiano. Il Dr. Hodes ha anche evidenziato una ricerca innovativa che mostra che la rimozione delle cellule senescenti (cellule che hanno smesso di dividersi) dai topi che invecchiano attraverso strategie genetiche determina un miglioramento della struttura e della funzione del muscolo e di altri tessuti. Questi risultati nei sistemi modello forniscono una base per la traduzione in studi clinici.Fattori di malattia dell'invecchiamento: perché cancro, HIV e diabete?
Il Dr. Felipe Sierra del NIA ha spiegato che, sebbene l'invecchiamento sia riconosciuto come un importante fattore di rischio per la maggior parte delle malattie croniche, c'è ancora una percezione diffusa che l'invecchiamento sia immutabile. Di conseguenza, sia la ricerca che gli studi clinici spesso si concentrano sulla cura o sulla prevenzione di malattie specifiche piuttosto che affrontare l'invecchiamento stesso. Il primo Summit sulla Geroscienza dell'ottobre 2013 ha identificato sette principali pilastri dell'invecchiamento, ma la porta è stata lasciata aperta per ulteriori pilastri non ancora identificati. Uno di questi pilastri poco esplorati: la comparsa di gravi malattie precoci e il loro trattamento, che gli studi epidemiologici mostrano poter portare alla comparsa prematura o accelerata di tratti specifici dell'età, inclusa la morbilità cronica. Tre malattie sono state scelte per una discussione mirata al summit del 2016:- HIV/AIDS
- Diabete
- Cancro
L'ipotesi della geroscienza: cosa sappiamo e cosa non sappiamo
Il Dr. Steven N. Austad dell'Università dell'Alabama a Birmingham ha aperto con un'osservazione potente: l'invecchiamento avviene anche in assenza di malattia. Ciò è dimostrato dal costante declino delle prestazioni dei migliori atleti master del mondo man mano che invecchiano. Eppure l'invecchiamento è intimamente associato a quasi tutte le malattie fatali della vita moderna, perché aumenta la vulnerabilità alla malattia e compromette la capacità di recupero. Il Dr. Austad ha sottolineato che anche le malattie non fatali dell'invecchiamento meritano attenzione. Il dolore articolare cronico, la perdita della vista e dell'udito e la debolezza muscolare sono diventati particolarmente importanti negli ultimi tempi. La comunità biomedica è riuscita a ritardare la morte, come dimostrato dall'aumento costante dell'aspettativa di vita da ben oltre un secolo. Ma non è riuscita a ritardare l'invecchiamento stesso. Di conseguenza, il numero di persone che necessitano di sostituzione articolare per il dolore cronico, chirurgia della cataratta per la visione ridotta o assistenza nelle attività della vita quotidiana è costantemente aumentato. Queste malattie croniche fatali e non fatali sono diventate la minaccia numero uno per la salute umana a livello globale.Tre domande critiche senza risposta
Nonostante i successi nell'estensione della vita degli animali da laboratorio attraverso trattamenti genetici, dietetici e farmacologici—che hanno rivelato attori chiave come le vie di segnalazione dell'insulina/IGF e di mTOR nelle complesse reti molecolari alla base della longevità—il Dr. Austad ha identificato tre domande critiche che rimangono senza risposta:- Gli interventi che estendono la vita estendono anche la salute, o semplicemente ritardano la morte? Questa è forse la domanda più importante per la traduzione in terapie umane. Estendere il periodo di vita non sano vicino alla sua fine non è un obiettivo che valga la pena perseguire. Recentemente, la valutazione delle traiettorie di salute legate all'età è diventata un obiettivo principale degli studi di laboratorio sulla longevità.
- Gli interventi che estendono la vita funzioneranno al di fuori del laboratorio? Gli animali da laboratorio sono protetti da malattie infettive, diete povere ed eventi ambientali imprevedibili. Alcuni interventi, come la restrizione dietetica, sembrano compromettere la resistenza ad almeno alcune malattie infettive—una considerazione sostanziale nel mondo reale.
- Gli effetti osservati nelle specie a vita breve si tradurranno in specie a vita più lunga come gli esseri umani? Solo una frazione dei trattamenti contro il cancro che hanno avuto successo nei topi si è dimostrata terapeuticamente valida negli esseri umani. Allo stesso modo, pochissime terapie per il morbo di Alzheimer si sono tradotte dal successo nei topi al successo negli esseri umani.
Telomeri e malattia cronica: una strada a doppio senso
La Dr.ssa Elissa Epel dell'Università della California, San Francisco, ha illustrato il ruolo dei telomeri—i cappucci protettivi alle estremità dei cromosomi—nella relazione tra malattia cronica e invecchiamento.Cosa sono i telomeri e perché sono importanti?
I telomeri sono una finestra su un tipo di invecchiamento: la senescenza replicativa, l'incapacità delle cellule in divisione di continuare a dividersi, e quindi l'incapacità del tessuto di rigenerarsi. La misura più comune negli studi umani è la lunghezza media dei telomeri nel sangue, in tutte le cellule immunitarie. L'accorciamento dei telomeri è un fattore di rischio precoce per la senescenza immunitaria. Quando i telomeri raggiungono una lunghezza criticamente corta, la cellula entra in senescenza o in apoptosi (morte cellulare programmata). L'enzima intracellulare telomerasi può promuovere l'allungamento dei telomeri, prevenendo l'accorciamento legato all'età che deriva dalla divisione cellulare.I telomeri predicono la malattia negli esseri umani
Il danno ai telomeri—o l'incapacità di ricostruire la lunghezza dei telomeri dopo la divisione cellulare—è considerato una via molto comune verso la senescenza cellulare negli esseri umani, in parte perché gli esseri umani sono così longevi. Nelle specie inferiori, questo è meno importante. I roditori, ad esempio, iniziano con telomeri molto lunghi e vivono vite più brevi, quindi l'accorciamento dei telomeri conta solo in casi estremi, come i knockout genetici. La lunghezza dei telomeri è utile nella ricerca umana perché è:- Facile da misurare negli studi basati sulla popolazione
- Predittiva dell'insorgenza precoce delle malattie dell'invecchiamento, come dimostrato da molte metanalisi
- Un segnale che altri probabili aspetti dell'invecchiamento cellulare possono essere presenti
I processi patologici possono accorciare i telomeri
Prove robuste mostrano ora che l'accorciamento dei telomeri precede l'insorgenza della malattia cardiovascolare e del diabete. L'accorciamento precoce dei telomeri crea rischio per le malattie precoci dell'invecchiamento. Ma una volta che una malattia cronica si sviluppa, molti aspetti del processo patologico possono promuovere un accorciamento accelerato dei telomeri. Una triade comune è alla base di molte malattie dell'invecchiamento:- Stress ossidativo
- Infiammazione
- Iperglicemia/insulinoresistenza
I trattamenti delle malattie possono accelerare o rallentare l'accorciamento dei telomeri
I trattamenti per le malattie possono influenzare ulteriormente il tasso di accorciamento dei telomeri, accelerandolo o rallentandolo:- Le statine e forse la metformina possono prevenire l'accorciamento dei telomeri
- La terapia antiretrovirale altamente attiva (ART) nell'HIV sembra accelerare l'accorciamento dei telomeri
- La chemioterapia può danneggiare i telomeri sia delle cellule tumorali sia delle cellule sane
Stress e HIV: una relazione bidirezionale
La Dott.ssa Gretchen N. Neigh della Virginia Commonwealth University ha presentato la relazione tra stress e infezione da HIV. Le persone che vivono con l'HIV affrontano un elevato carico di fattori di stress, che include:- Fattori di stress esterni: onere finanziario e stigma
- Fattori di stress interni: la presenza del virus stesso e gli effetti dei farmaci antiretrovirali
Implicazioni cliniche per i pazienti
Questa ricerca porta diversi messaggi importanti per i pazienti: 1. L'invecchiamento non è immutabile. L'ipotesi della geroscienza sostiene che ridurre il tasso di invecchiamento potrebbe ritardare o rallentare la comparsa e la progressione non di una, ma della maggior parte delle malattie croniche legate all'età contemporaneamente, comprese malattie potenzialmente letali come il cancro, la malattia vascolare e il diabete, così come condizioni croniche come l'artrite, l'osteoporosi e il deterioramento cognitivo lieve, e sindromi legate all'età come la fragilità, la perdita di resilienza e l'affaticabilità. 2. La malattia precoce modella la salute futura. L'esposizione a malattie gravi e/o ai loro trattamenti può accelerare la comparsa di malattie e condizioni legate all'età più avanti nella vita. I pazienti che sopravvivono al cancro, all'HIV o al diabete nella prima età adulta o nella mezza età potrebbero aver bisogno di un monitoraggio più attento per le condizioni legate all'età. 3. I trattamenti stessi influenzano l'invecchiamento cellulare. La chemioterapia può danneggiare i telomeri delle cellule sane e la terapia antiretrovirale può accelerare l'accorciamento dei telomeri, mentre le statine e la metformina possono proteggere i telomeri. Queste sono considerazioni importanti nelle decisioni terapeutiche condivise con gli operatori sanitari. 4. La salute mentale è salute fisica. La depressione e l'ansia sono collegate a telomeri più corti e, nel caso dell'HIV, la depressione è associata a una mortalità più elevata. Trattare le condizioni di salute mentale può essere una componente importante per rallentare l'invecchiamento biologico. 5. L'età è importante per la sicurezza del trattamento. Lo studio sui topi di Bouchlaka, in cui un'immunoterapia è stata letale al 100% per i topi più anziani entro 48 ore ma ha aiutato i topi più giovani, sottolinea l'importanza di testare i trattamenti nelle popolazioni più anziane e di essere cauti nel generalizzare i risultati dai pazienti più giovani a quelli più anziani. 6. Gli interventi sullo stile di vita funzionano. Il Diabetes Prevention Program ha mostrato un effetto particolarmente profondo dell'intervento sullo stile di vita nella prevenzione del diabete negli individui sopra i 60 anni, rispetto ai partecipanti più giovani.Limitazioni e domande aperte
Le discussioni del summit hanno riconosciuto importanti limitazioni:- Le tre malattie discusse (cancro, HIV/AIDS e diabete) sono state scelte per restringere l'ambito; ci si aspetta che le questioni sollevate si applichino, con modifiche, alla maggior parte delle malattie che lasciano effetti duraturi che influenzano la suscettibilità a malattie future
- Non esiste una definizione o una misura concordata per il "tasso di invecchiamento", che rimane un concetto colloquiale
- Resta sconosciuto se gli interventi che prolungano la vita estendano la durata della vita in buona salute o semplicemente ritardino la morte
- Gli interventi che funzionano in ambienti di laboratorio protetti potrebbero non tradursi in condizioni reali; la restrizione dietetica, ad esempio, sembra compromettere la resistenza ad almeno alcune malattie infettive
- Solo una frazione degli interventi efficaci nei topi si traduce negli esseri umani, come dimostrato dai risultati nella ricerca sul cancro e sul morbo di Alzheimer
- Sono necessari studi longitudinali per determinare la forza delle direzioni causali tra l'accorciamento dei telomeri e le condizioni psichiatriche
- Pochi studi hanno esaminato direttamente gli effetti dei farmaci sull'accorciamento dei telomeri
- Le persone in età avanzata sono raramente colpite da una singola malattia cronica; le comorbidità multiple sono la norma, e l'approccio mirato del summit potrebbe non cogliere la piena complessità delle situazioni reali dei pazienti
Raccomandazioni per Pazienti e Ricercatori
For researchers:- Incorporare le valutazioni dell'invecchiamento cellulare, come la lunghezza dei telomeri, negli studi sui trattamenti
- Avviare i primi studi clinici sulle presunte terapie che rallentano la senescenza—come ha affermato il Dr. Austad, "È ora"
- Condurre test preclinici delle terapie su modelli animali più anziani prima degli studi sull'uomo, come lo studio Bouchlaka ha dimostrato i pericoli di presumere che l'età non abbia importanza
- Indagare i meccanismi molecolari e cellulari che collegano le malattie precoci e il loro trattamento all'invecchiamento accelerato
- Esplorare l'intersezione tra i pilastri dell'invecchiamento e i processi patologici del cancro, dell'HIV e del diabete per identificare bersagli terapeutici
- Sappia che gli interventi sullo stile di vita sono potenti—il Diabetes Prevention Program ha dimostrato profondi benefici del cambiamento dello stile di vita nelle persone sopra i 60 anni
- Gestisca attentamente le condizioni croniche; una malattia non controllata (come il diabete) può creare un circolo vizioso di stress ossidativo, infiammazione e ulteriore invecchiamento cellulare
- Prenda sul serio la salute mentale—la depressione e l'ansia sono collegate all'invecchiamento cellulare accelerato, e trattarle può avere benefici fisici
- Abbia conversazioni informate con gli operatori sanitari sugli effetti cellulari a lungo termine di trattamenti come la chemioterapia e la terapia antiretrovirale a lungo termine
- Discuta con il Suo team di cura gli obiettivi di durata della vita in buona salute ("health span") rimanente, non solo il trattamento della malattia
Domande Frequenti
Le malattie croniche come il cancro, l'HIV o il diabete possono effettivamente accelerare il processo di invecchiamento?
Sì, prove crescenti suggeriscono che l'esposizione precoce a malattie gravi e ai loro trattamenti può accelerare l'invecchiamento biologico. Ciò può avvenire attraverso meccanismi che si sovrappongono ai pilastri fondamentali dell'invecchiamento, tra cui la senescenza cellulare, l'accorciamento dei telomeri, l'infiammazione e lo stress ossidativo. Questo può portare a condizioni premature legate all'età, quindi i sopravvissuti potrebbero aver bisogno di un monitoraggio più attento più avanti nella vita.
I trattamenti per le malattie croniche influenzano la velocità con cui invecchiano le mie cellule?
Alcuni trattamenti possono influenzare l'invecchiamento cellulare. La chemioterapia può danneggiare i telomeri nelle cellule sane e la terapia antiretrovirale per l'HIV sembra accelerare l'accorciamento dei telomeri. Al contrario, le statine e forse la metformina possono aiutare a prevenire l'accorciamento dei telomeri. Discuta di questi potenziali effetti a lungo termine con il suo medico curante quando prende decisioni sul trattamento.
I cambiamenti dello stile di vita possono davvero aiutare a prevenire il diabete, soprattutto nelle persone con più di 60 anni?
Sì. Gli studi del Diabetes Prevention Program hanno mostrato un effetto particolarmente profondo dell'intervento sullo stile di vita nel prevenire il diabete negli individui con più di 60 anni, rispetto ai partecipanti più giovani. Ciò suggerisce che i cambiamenti sani dello stile di vita sono potenti in età avanzata e possono compensare alcuni effetti dell'invecchiamento e del rischio di malattia.
Cosa sono i telomeri e perché sono importanti per l'invecchiamento?
I telomeri sono cappucci protettivi alle estremità dei cromosomi. Ogni volta che le cellule si dividono, i telomeri si accorciano. Quando diventano criticamente corti, le cellule entrano in senescenza o muoiono. I telomeri corti sono un fattore di rischio precoce per la senescenza immunitaria e predicono l'insorgenza precoce di malattie legate all'invecchiamento come la malattia cardiovascolare e il diabete.
La depressione o l'ansia possono influenzare l'invecchiamento fisico?
La ricerca suggerisce di sì. La presenza di malattia psichiatrica, in particolare depressione maggiore e disturbi d'ansia, è associata a telomeri più corti. Una durata più lunga della depressione è collegata a telomeri ancora più corti. Nelle donne con HIV, avere sia depressione che HIV era associato a una mortalità più elevata rispetto al solo HIV, evidenziando che la salute mentale è importante per la salute fisica.
Perché un trattamento che funziona nelle persone più giovani potrebbe essere rischioso per le persone più anziane?
Uno studio del 2013 sui topi ha mostrato che un'immunoterapia contro il cancro era letale al 100% per i topi più anziani entro 48 ore, mentre tutti gli animali più giovani sono sopravvissuti e ne hanno effettivamente tratto beneficio. Ciò dimostra l'importanza di testare i trattamenti nelle popolazioni più anziane e di essere cauti nell'applicare i risultati delle persone più giovani ai pazienti più anziani.
L'invecchiamento stesso è considerato un fattore di rischio modificabile per le malattie croniche?
L'ipotesi della geroscienza propone che l'invecchiamento sia il principale fattore di rischio modificabile per la maggior parte delle malattie croniche. Prendendo di mira i fattori biologici fondamentali dell'invecchiamento, i ricercatori sperano di combattere più malattie croniche contemporaneamente, non solo una. Ciò rappresenta un cambiamento dal considerare l'invecchiamento come immutabile al potenziale ritardo dei disturbi legati all'età.
Ho il cancro, l'HIV o il diabete. Queste malattie o i loro trattamenti potrebbero accelerare l'invecchiamento e dovrei chiedere un secondo parere sul mio piano di trattamento?
Sì, malattie croniche come il cancro, l'HIV e il diabete possono accelerare l'invecchiamento biologico attraverso meccanismi come l'accorciamento dei telomeri e l'infiammazione. Alcuni trattamenti, tra cui la chemioterapia e la terapia antiretrovirale, possono accelerare l'accorciamento dei telomeri, mentre le statine e la metformina possono proteggerli. Poiché i trattamenti possono influire sull'invecchiamento cellulare, un secondo parere può aiutarLa a valutare gli effetti a lungo termine delle Sue opzioni di trattamento. Diagnostic Detectives Network fornisce secondi pareri indipendenti da esperti.
Informazioni sulla fonte
Original Article: "Disease drivers of aging"
Authors: Richard J. Hodes, Felipe Sierra, Steven N. Austad, Elissa Epel, Gretchen N. Neigh, Kristine M. Erlandson, Marissa J. Schafer, Nathan K. LeBrasseur, Christopher Wiley, Judith Campisi, Mary E. Sehl, Rosario Scalia, Satoru Eguchi, Balakuntalam S. Kasinath, Jeffrey B. Halter, Harvey Jay Cohen, Wendy Demark-Wahnefried, Tim A. Ahles, Nir Barzilai, Arti Hurria, and Peter W. Hunt
Publication: Annals of the New York Academy of Sciences (Ann N Y Acad Sci), December 2016, Volume 1386(1), pages 45–68. Published online: doi:10.1111/nyas.13299
Original Publication Context: This article reports proceedings from the Second Geroscience Summit, held April 13–14, 2016, in New York City, co-organized by the trans-NIH Geroscience Interest Group, the American Federation for Aging Research, the Genetics Society of America, and the New York Academy of Sciences.
Nota: Questo articolo di facile consultazione per i pazienti si basa su ricerche sottoposte a revisione paritaria pubblicate negli Annals of the New York Academy of Sciences. Il testo originale dell'articolo fornito era parzialmente troncato alla fine della sezione su HIV/stress; il contenuto che copre quella sezione riflette solo le porzioni disponibili. Gli autori hanno dichiarato l'assenza di conflitti di interessi.
