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要点
- 在一项针对18,487名患有抑郁症或焦虑症的孕妇的研究中，大多数抗抑郁药类别并未与整体重大出生缺陷风险增加相关。
- 西酞普兰显示整体重大畸形的几率增加36%，以及颅缝早闭风险近四倍增加。
- 帕罗西汀与心脏缺陷相关，文拉法辛与呼吸缺陷相关，三环类抗抑郁药与眼/耳及消化缺陷相关。
- 绝对风险仍然很小；约2–3%的婴儿患有重大出生缺陷，因此相对增加幅度适中。
- 切勿突然停用抗抑郁药；突然停药可能导致戒断反应和抑郁症复发。请与您的医生讨论所有用药选择。
背景：为何此项研究至关重要
抑郁症在妊娠期很常见，过去20年来妊娠期抗抑郁药的使用持续稳步上升。妊娠期使用最广泛的抗抑郁药类别是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），包括帕罗西汀（Paxil）、舍曲林（Zoloft）、西酞普兰（Celexa）、氟西汀（Prozac）和氟伏沙明（Luvox）等药物。然而，其他类型药物的使用也有所增加——如文拉法辛（Effexor）等5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs），以及阿米替林等三环类抗抑郁药（TCAs）。
这对发育中的胎儿为何重要？在胚胎发生期间，即妊娠早期器官形成的关键时期，血清素对健康的胎儿发育至关重要。SSRIs 穿过胎盘屏障并阻断血清素再摄取转运体（SERT）位点。这可能会干扰这一关键发育阶段中血清素的自由移动。SNRIs 的作用机制与 SSRIs 类似，某些 TCAs（三环类抗抑郁药），尤其是阿米替林，也具有抑制血清素的作用。
先前的人类研究表明，妊娠期接触抗抑郁药可能会增加各种先天性畸形（出生缺陷）的风险，包括心脏、肌肉骨骼、呼吸系统、颅缝早闭（颅骨过早融合）和颅面部缺陷。然而，各研究的结果各不相同。研究人员曾怀疑，潜在的母体抑郁症本身——而非药物——可能是风险增加的原因。其他可能的解释包括未考虑的混杂因素（可能影响结果的其他因素）、比较的是类别效应而非个体药物效应，或者仅仅是统计效能不足（样本量不够大）以检测出真正的差异。
本研究旨在解决这些担忧。研究人员特别比较了服用抗抑郁药的抑郁症女性与未服用抗抑郁药的抑郁症女性，这有助于将药物的影响与抑郁症本身的影响区分开来。
研究方法：研究的实施过程
研究场所与数据来源
研究人员利用魁北克妊娠队列（QPC）的数据开展了一项基于登记的人群队列研究。QPC 是加拿大魁北克省一个大型、持续进行的人口数据库。QPC 前瞻性收集了 1998 年 1 月至 2009 年 12 月期间发生的所有妊娠数据，并对母亲和儿童进行了长达 11 年的随访（从妊娠结束起计算）。
数据来自多个链接的省级数据库：
- 医疗服务数据库（RAMQ）——女性和处方医生的诊断、医疗程序及社会经济地位
- 魁北克公共处方药保险数据库——药物名称、开始日期、剂量和处方持续时间
- 住院档案数据库（MedEcho）——院内诊断和程序
- 魁北克统计数据库（ISQ）——患者社会人口学信息和出生体重
纳入标准
在魁北克妊娠队列的 289,688 名女性中，研究人员确定了 18,487 名符合所有纳入标准的孕妇。为了具备资格，妊娠必须满足以下要求：
- 在妊娠第一天之前至少 12 个月以及妊娠期间拥有连续的处方药保险覆盖
- 有抑郁症和/或焦虑症的诊断，或者在怀孕前 12 个月内接触过抗抑郁药（无论是否伴有相关疾病）
- 以活产单胎结束（仅一个婴儿，非双胞胎或多胞胎）
为何要这样限制？多胎妊娠与先天性畸形有关，因此仅纳入单胎可降低该并发症的影响。要求怀孕前一年内有抑郁症/焦虑症诊断或抗抑郁药治疗，有助于确保女性确实患有抑郁症。这也使研究人员能够考虑“按设计确定的母体指征”——即他们可以比较具有相似抑郁症严重程度的女性，而不是将服用药物的抑郁症女性与健康未服药的女性进行比较。这种设计有助于调整未测量的混杂因素，如饮酒、吸烟率和叶酸摄入量。
研究人员排除了在妊娠早期接触已知致畸物（导致出生缺陷的物质）的妊娠、新生儿有染色体异常的妊娠，以及仅导致轻微畸形的妊娠。他们还排除了在妊娠早期使用多种类型抗抑郁药的女性所怀的妊娠，因为联合用药可能带来不同的风险。因这一原因被排除的妊娠非常少，因为联合用药或换药的情况很少见。
定义抗抑郁药暴露
暴露情况是通过魁北克公共处方药保险数据库确定的，该数据库记录了每个处方的配发日期和持续时间。关键的暴露窗口是妊娠早期，定义为孕龄 0–14 周，并通过超声确认。如果在妊娠早期配发了处方，或者在妊娠前配发的处方与末次月经的第一天重叠，则该妊娠被视为“暴露”。
主要分析考察了四类互斥的抗抑郁药类别：
- SSRI（选择性5-羟色胺再摄取抑制剂）——西酞普兰、舍曲林、paroxetine、fluoxetine、氟伏沙明
- SNRI（5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂）——文拉法辛
- TCA（三环类抗抑郁药）——阿米替林、地昔帕明、多塞平、丙咪嗪、去甲替林、曲米帕明、氯米帕明
- 其他抗抑郁药——L-色氨酸、曲唑酮、安非他酮、吗氯贝胺、丁螺环酮、米氮平
二次分析考察了八组互斥的单一药物类别：paroxetine、舍曲林、西酞普兰、fluoxetine、氟伏沙明、文拉法辛、TCA（作为一组）以及其他抗抑郁药。在所有分析中，参照（比较）组为在妊娠早期未服用任何抗抑郁药的抑郁/焦虑孕妇——换言之，患有抑郁症但未接受药物治疗。
出生缺陷的识别方法
利用国际疾病分类（ICD）-9和ICD-10编码，从RAMQ和MedEcho数据库中识别出在生命第一年内诊断出的重大先天性畸形。考虑了所有器官系统，并根据欧洲先天异常和双胞胎登记处（EUROCAT）注册库对畸形进行分类。研究人员纳入生命第一年内的诊断，以便允许延迟检测和阴性确诊诊断。
本研究使用的数据库已针对患者病历进行了验证。处方药数据的阳性预测值（记录下的处方真正被取药的概率）至少为87%（95% CI 70%至100%），阴性预测值至少为92%（95% CI 86%至98%）。对于重大先天性畸形，阳性预测值至少为80%，阴性预测值为93%。由于这些数据库是前瞻性收集的，回忆偏倚（母亲可能不准确记得用药情况）得到了最小化。
统计方法
研究人员使用了广义估计方程（GEE）模型，该模型考虑了部分女性在随访期间有多次怀孕的事实。他们计算了粗率和调整后的比值比（aOR）及95%置信区间（CIs）。他们还计算了99%的置信区间以检验其发现的稳健性。潜在的混杂因素包括：
- 社会人口学变量：母亲年龄、婚姻状况、福利状况、教育水平、居住地
- 怀孕前12个月内母亲的慢性疾病：高血压、糖尿病、哮喘
- 医疗保健利用情况：精神科医生就诊次数、住院次数、急诊就诊次数、其他药物数量（包括苯二氮卓类药物）以及不同处方医生的数量
他们还进行了概率敏感性分析，以量化暴露或结局任何分类错误的可能影响。这是一种 sophisticated 的测试方法，用于检验记录用药情况或出生缺陷时的错误是否可能改变结果。
主要发现：带有所有数字的详细结果
研究人群
在魁北克妊娠队列的289,688名女性中，18,487名孕妇符合所有纳入标准并被纳入研究。排除之前，队列中母亲抑郁症的患病率为7.3%（21,175次妊娠）。排除的主要原因包括：儿童产后随访少于12个月（需要评估畸形）、在妊娠早期使用超过一种抗抑郁药、多胎妊娠、接触致胎儿毒性药物，以及仅患有染色体异常或轻微畸形的新生儿。在4.6%的合格妊娠中，母亲无法与其新生儿关联。
在研究人群的18,487名女性中，有3,640名在妊娠早期暴露于抗抑郁药。以下是使用者分布：
- SSRIs：2,327名女性（63.9%）——包括1,132名服用paroxetine者，365名服用舍曲林者，584名服用西酞普兰者，191名服用fluoxetine者，以及55名服用氟伏沙明者
- SNRI类：738名女性（20.3%） — 均为文拉法辛使用者
- TCA类：382名女性（10.5%） — 其中，318人服用阿米替林（使用最广泛的TCA）
- 其他抗抑郁药：193名女性（5.3%）
在妊娠早期，抗抑郁药使用者的平均暴露持续时间为47.0天（SD = 17.0）。SSRI使用者的平均暴露时间为51.0天（SD = 27.3），非SSRI使用者的平均暴露时间为49.9天（SD = 33.1）。
随时间的趋势
在超过10年的研究期间，魁北克妊娠队列中孕期抗抑郁药使用的患病率翻倍 — 从每1,000名妊娠21例增加到每1,000名妊娠43例（p<0.001）。这与同期孕产妇抑郁症患病率的显著增加（p<0.05）和重大先天性畸形患病率的显著增加（p<0.001）相一致。
抗抑郁药使用者与非使用者的特征
与非使用者（n = 14,847）相比，抗抑郁药使用者通常年龄较大，更可能独居，也更可能是福利领取者。他们还患有更多的合并症（糖尿病、高血压、哮喘）并使用更多的医疗服务。值得注意的是，在急诊就诊和住院方面，抗抑郁药使用者与非使用者相当，且SSRI和SNRI使用者在孕前一年看精神科医生的次数与非使用者相似。这种相似性表明，接受治疗与未接受治疗的抑郁症女性的心理健康严重程度相当 — 这对于解释研究结果至关重要。
有一个差异尤为突出：抗抑郁药使用者的新生儿出生体重低于非使用者（p<0.001）。平均出生体重为：
- 未暴露组：3,309.7克（SD = 562.7）
- SSRI使用者：3,252.1克（SD = 567.4）
- SNRI使用者：3,226.2克（SD = 566.0）
- TCA使用者：3,218.7克（SD = 583.3）
- 其他抗抑郁药使用者：3,247.5克（SD = 620.7）
各组的出生孕龄相似（约38.4–38.7周，p = 0.10），表明较低的出生体重并非单纯由早产导致。
重大先天性畸形的总体风险
最重要的总体发现：在调整混杂因素后，与不使用抗抑郁药相比，在妊娠早期使用SSRI、SNRI、TCA或其他抗抑郁药并未与该抑郁症孕妇群体中重大先天性畸形的总体风险增加相关。当将每个类别单独与未暴露的抑郁症组进行比较时，这一结论依然成立。
然而，当分析个体抗抑郁药类型时，情况发生了变化。在特定药物中，仅西酞普兰与重大先天性畸形的总体风险显著增加相关，其校正比值比（aOR）为1.36（95% CI 1.08至1.73），基于88例暴露病例。这意味着与未服用抗抑郁药的抑郁症女性相比，西酞普兰使用者生出任何重大出生缺陷婴儿的几率高出36%。对于使用最广泛的抗抑郁药，也存在风险增加的趋势，但这些结果未达到统计学显著性。
器官特异性缺陷：哪些药物，哪些缺陷
当研究人员查看器官特异性畸形时，他们发现与具有血清素再摄取抑制作用的抗抑郁药（SSRI、SNRI以及使用最广泛的TCA阿米替林）有几个重要的关联：
- 帕罗西汀与心脏（心脏）缺陷：aOR 1.45（95% CI 1.12 至 1.88）。帕罗西汀还会增加室间隔/房间隔缺损（心脏心室之间的墙壁上的孔洞）的风险：aOR 1.39（95% CI 1.00 至 1.93）。
- 西酞普兰与肌肉骨骼缺陷：aOR 1.92（95% CI 1.40 至 2.62）——影响肌肉和骨骼的缺陷（如马蹄内翻足或肢体异常）的风险几乎增加了一倍。
- 西酞普兰与颅缝早闭：aOR 3.95（95% CI 2.08 至 7.52）——颅骨过早融合的风险增加了近四倍，这种情况通常需要进行手术。
- 三环类抗抑郁药（TCAs）与眼、耳、面部和颈部缺陷：aOR 2.45（95% CI 1.05 至 5.72）。
- 三环类抗抑郁药（TCAs）与消化缺陷：aOR 2.55（95% CI 1.40 至 4.66）。
- 文拉法辛（SNRI）与呼吸缺陷：aOR 2.17（95% CI 1.07 至 4.38）。
研究人员指出，由于进行了许多比较，其中一些发现可能是由偶然因素解释的。然而，为测试稳健性而计算的 99% 置信区间以及敏感性分析表明，主要发现是相对稳定的。
临床意义：这对患者意味着什么
这项研究为在怀孕期间服用抗抑郁药的女性提供了重要的安慰，同时也提出了同样重要的警告。
首先，关于安慰：研究发现，在妊娠早期使用大多数抗抑郁药类别时，重大出生缺陷的总体风险没有增加。这一点很重要，因为比较组是未服药的抑郁症女性，而不是健康女性。这种设计有助于排除抑郁症本身（而非药物）导致出生缺陷风险的可能性。对于最常用的类别、整体而言的 SSRIs，以及作为类别的 SNRIs 和 TCAs，重大畸形的总体风险并未显著升高。
其次，关于警告：特定药物显示出特定的风险。研究结果提示了以下模式：
- 西酞普兰是唯一与整体重大畸形风险增加相关的药物（aOR 1.36），并且具体与肌肉骨骼缺陷（aOR 1.92）和颅缝早闭（aOR 3.95）相关。
- 帕罗西汀与心脏缺陷（aOR 1.45）以及 specifically 间隔缺损（aOR 1.39）相关。这证实了此前已标记帕罗西汀心脏风险的先前研究。
- 三环类抗抑郁药（TCAs）作为一个群体与眼/耳/面/颈缺陷（aOR 2.45）和消化缺陷（aOR 2.55）相关。
- 文拉法辛与呼吸缺陷（aOR 2.17）相关。
对于怀孕或计划怀孕的女性，这些发现强调了与医疗保健提供者进行仔细、个体化讨论的重要性。大多数单个缺陷的绝对风险仍然相对较小。例如，普通人群中重大先天性畸形的基线风险大约为 2–3%。即使特定缺陷的风险翻倍，转化为绝对增加量也相对较小。该研究未评估未经治疗的抑郁症的风险，而抑郁症对母亲和婴儿也有已知的后果。
局限性：这项研究无法证明的内容
在解释这些结果时应考虑几个局限性：
- 观察性设计：这是一项队列研究，而非随机对照试验。虽然研究人员调整了许多混杂因素，但无法完全排除残余混杂——即服用抗抑郁药的女性与未服药女性之间未被测量的差异。
- 多重比较：研究人员在药物类别、单个药物和器官系统之间进行了许多统计比较。仅凭偶然性，一些发现可能是假阳性。作者承认这一点：“由于进行了大量比较，其中一些发现可能由偶然因素解释。”
- 统计效力：对于某些较少使用的药物（例如仅有55名使用者的氟伏沙明），样本量较小，限制了检测风险增加的能力。本研究旨在检测中等至较大的效应，但可能会遗漏较小的风险。
- 暴露测量：暴露数据基于处方配药记录，而非实际服药情况。尽管处方数据经过验证（阳性预测值至少为87%），但部分女性可能未完全按照处方指示服药。
- 普遍性：研究对象来自加拿大魁北克省，且均为拥有公共处方药保险的女性。结果可能不直接适用于具有不同人口统计学特征或医疗保健体系的其他人群。
- 药物转换与联合用药：本研究排除了在妊娠早期使用多种抗抑郁药的女性，因此未评估转换药物或联合用药的风险。
- 抑郁症严重程度：尽管研究设计有助于在严重程度的一些指标上匹配接受治疗和未接受治疗的抑郁症女性，但抑郁症严重程度复杂，无法在行政数据库中完美测量。
建议：患者应考虑的事项
基于本研究和更广泛的证据，以下是针对正在服用抗抑郁药且已怀孕或计划怀孕的女性的关键要点：
- 切勿突然停用抗抑郁药。突然停用抗抑郁药可能引发戒断症状和抑郁症复发，这对母亲和婴儿均带来各自的风险。在做出任何改变之前，请务必咨询您的医生。
- 尽早与您的医疗保健提供者进行坦诚沟通。如果您已怀孕或计划怀孕，请尽可能在受孕前讨论您的药物选择。妊娠早期——即本研究关注的时期——是胎儿器官形成的阶段，因此提前规划至关重要。
- 询问您具体使用的药物。本研究发现不同药物具有不同的风险。西酞普兰、paroxetine、文拉法辛和TCAs显示出特定的器官相关风险，而舍曲林和fluoxetine等其他药物在此分析中未显示显著关联。您的医生可以帮助权衡在您这种情况下转换药物是否合适。
- 理解绝对风险，而不仅仅是相对危险度。36%的风险增加听起来令人担忧，但如果基线风险很小，绝对增加量也很小。约2–3%的婴儿出生时患有重大出生缺陷。讨论这些数字对您实际意味着什么。
- 考虑未治疗抑郁症的风险。妊娠期间的抑郁症本身与不良妊娠结局相关，包括低出生体重、早产以及亲子依恋和产后心理健康方面的困难。对许多女性而言，正确的选择是继续治疗。
- 不要仅依赖本研究。这是一项重要的证据，但并非最终定论。科学文献中不同研究的结果存在冲突。您的医生应将此信息与您个人的病史、抑郁症严重程度和治疗史相结合。
研究作者得出结论：“在胚胎发生期间影响血清素再摄取的抗抑郁药增加了患有抑郁症的孕妇队列中某些器官特异性畸形的风险。”这意味着服用这些特定药物的女性应与医生进行知情讨论，但不必恐慌。大多数抗抑郁药的重大畸形总体风险并未增加，即使对于风险升高的药物，任何特定出生缺陷的绝对概率仍然相对较低。
常见问题
在妊娠早期服用抗抑郁药是否增加了重大出生缺陷的总体风险？
在一项针对18,487名患有抑郁症或焦虑症的孕妇的研究中，大多数抗抑郁药类别——作为一组的SSRIs、SNRIs、TCAs及其他——未发现与重大出生缺陷总体风险增加有关联。然而，与未服用抗抑郁药的抑郁症女性相比，西酞普兰 specifically 显示出整体重大畸形几率增加36%。
哪种抗抑郁药与特定出生缺陷的最高风险相关？
西酞普兰与颅缝早闭的风险增加近四倍相关，这是一种颅骨过早融合且通常需要手术的疾病。调整后的比值比为3.95。西酞普兰还与骨骼肌肉缺陷以及整体重大畸形风险升高有关。
本研究如何将药物效应与抑郁症本身的效应区分开来？
研究人员将妊娠早期服用抗抑郁药的抑郁症或焦虑症孕妇，与未服用任何抗抑郁药的抑郁症或焦虑症孕妇进行了比较。这种设计有助于排除抑郁症本身而非药物可能导致出生缺陷风险增加的可能性。
所有抗抑郁药在孕期都显示相同的风险吗？
并非如此。特定药物显示出特定的风险。帕罗西汀与心脏缺陷有关，西酞普兰与肌肉骨骼缺陷和颅缝早闭有关，三环类抗抑郁药与眼/耳/消化系统缺陷有关，文拉法辛与呼吸系统缺陷有关。舍曲林和氟西汀在此分析中未显示显著关联。
如果我发现自己怀孕了，是否应该突然停止服用抗抑郁药？
不要突然停药。突然停药可能引发戒断症状和抑郁症复发，这对母亲和婴儿都有风险。请先与您的医生讨论您的具体药物、风险以及是否适合换药。在做出任何药物调整之前，请务必先进行咨询。
这项出生缺陷研究的主要局限性是什么？
该研究为观察性研究，而非随机试验，因此可能存在残余混杂因素。进行了大量统计比较，因此某些发现可能由偶然因素解释。使用较少的药物样本量较小，且暴露情况基于处方配药记录，而非实际服药情况。结果可能不适用于所有人群。
如果我对孕期服用抗抑郁药可能导致出生缺陷感到担忧，是否应该寻求第二诊疗意见？
第二诊疗意见可以帮助您权衡在孕期继续或更改抗抑郁药的风险与益处。本研究发现，大多数抗抑郁药与主要出生缺陷的总体风险增加无关联，但西酞普兰、帕罗西汀和文拉法辛等特定药物与某些缺陷有关。由于风险因药物而异，专科医生可以审查您的具体处方和病史。他们还可以帮助您了解绝对风险并讨论替代方案。Diagnostic Detectives Network 提供独立的专家第二诊疗意见。
来源信息
Original article title: Antidepressant use during pregnancy and the risk of major congenital malformations
Authors: Anick Bérard, Jin-Ping Zhao, Odile Sheehy
Journal: BMJ Open, 2017;7:e013372. doi:10.1136/bmjopen-2016-013372
Affiliations: Research Center, CHU Sainte-Justine, Montreal, Quebec, Canada; Faculty of Pharmacy, University of Montreal, Montreal, Quebec, Canada
Funding/sponsorship: The research was presented in part at the 55th Annual Scientific Meeting of the Teratology Society, Montreal, Canada, June 27 to July 1, 2015.
这篇面向患者的文章基于同行评审的研究编写。它旨在用于教育目的，不能替代您的医疗保健提供者提供的个性化医疗建议。
