妊娠早期使用文拉法辛（Effexor®）与出生缺陷：患者研究指南

目录

• 要点
• 本研究为何重要
• 研究方法
• 主要发现：研究人员发现了什么
• 孤立性出生缺陷的发现
• 补充分析：验证结果的强度
• 临床意义：这对患者意味着什么
• 研究局限性：本研究无法证明的内容
• 给患者的建议
• 常见问题
• 信息来源

要点

• 在美国的一项大型分析中，患有出生缺陷婴儿的母亲在受孕前后报告使用文拉法辛的可能性是健康婴儿母亲的两倍多。
• 在无脑畸形、房间隔缺损、主动脉缩窄、腭裂和腹裂方面发现了统计学显著关联，但暴露人数较少。
• 这些发现显示的是关联性，而非已证实的因果关系；研究人员表示，在得出确切结论之前需要更多研究。
• 请勿突然停用文拉法辛；未经治疗的抑郁症本身对母亲和婴儿都有风险。请与您的医生讨论风险、益处及替代方案。
• 本分析中的文拉法辛使用者更有可能服用叶酸，已知叶酸可降低神经管缺陷的风险；所有可能怀孕的女性都应服用叶酸。

本研究为何重要

抑郁症和焦虑症是常见的疾病，影响着许多育龄女性。事实上，约18%的孕妇经历抑郁症，估计有8.5%的人患有广泛性焦虑障碍。对于许多这些女性来说，抗抑郁药物是治疗的重要组成部分。

文拉法辛（商品名Effexor®）是一种被称为5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂 (SNRI)的抗抑郁药。它通过阻断两种关键脑化学物质——5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取来发挥作用，在高剂量下，它还可能影响第三种称为多巴胺的化学物质。这种机制与另一类广泛使用的抗抑郁药选择性5-羟色胺再摄取抑制剂 (SSRIs)相似，后者仅阻断5-羟色胺。SSRIs包括氟西汀（Prozac®）、舍曲林（Zoloft®）和帕罗西汀（Paxil®）等药物。

虽然许多研究已经考察了SSRIs在孕期的安全性，但对于文拉法辛等SNRIs的了解却少得多。之前的研究对SSRIs产生了混合的结果，一些研究表明可能与心脏缺陷有关，特别是室间隔缺损（心脏壁上的洞）和一种称为右心室流出道梗阻 (RVOTO)的心脏状况。然而，文拉法辛很少被单独研究——许多早期的研究将其与SSRIs或其他较新的抗抑郁药归为一类，使得无法确定文拉法辛是否带来其特有的风险。本研究旨在填补这一关键空白。

这对患者很重要，因为许多服用文拉法辛的女性在治疗期间怀孕或已经怀孕。了解这种药物是否与出生缺陷有关，对于在孕期做出关于心理健康护理的知情决策至关重要。

研究是如何进行的

研究人员使用了国家出生缺陷预防研究 (NBDPS)的数据，这是美国 ever conducted 的最大规模的出生缺陷研究之一。NBDPS是一项基于人群的病例对照研究，意味着它比较来自相同地理区域和时间段的患有出生缺陷婴儿的母亲（病例组）与没有出生缺陷婴儿的母亲（对照组）。

研究参与者与地点

数据收集自美国各地的十个出生缺陷监测系统：

• 阿肯色州（全州范围）
• 加利福尼亚州（弗雷斯诺附近地区）
• 佐治亚州（大亚特兰大都市区）
• 爱荷华州（全州范围）
• 马萨诸塞州（东部县）
• 新泽西州（全州范围，截至2002年）
• 纽约州（西部纽约和哈德逊河谷地区）
• 北卡罗来纳州（19个中部县，始于2003年）
• 德克萨斯州（不同地区）
• 犹他州（全州范围，始于2003年）

分析包括预计分娩日期 (EDD) 在1997年10月1日至2007年12月31日之间的母亲。共有27,045名母亲符合纳入标准：19,043名病例组母亲，其婴儿患有30种选定出生缺陷之一，以及8,002名对照组母亲，其婴儿没有出生缺陷。

病例与对照的定义

病例包括活产、死产（妊娠至少满20周）以及因胎儿被诊断出患有30多种主要结构性出生缺陷之一而进行的择期终止妊娠。为聚焦于病因不明的出生缺陷，排除了已知或高度怀疑存在染色体异常或单基因疾病的婴儿。所有病例记录均由临床遗传学家审核，心脏缺陷诊断通过超声心动图、心导管检查、手术报告或由小儿心脏病学专家进行的尸检报告予以确认。

对照婴儿从与病例婴儿相同的人群和时期中的医院出生记录或出生证明记录中随机选取。这些婴儿没有出生缺陷。

访谈与数据收集

研究人员在分娩后6周至24个月内联系母亲。经过培训的访谈员使用标准化计算机辅助电话访谈（英语或西班牙语），涵盖广泛的主题，包括：

• 母亲和父亲的特征信息
• 妊娠史
• 药物和维生素使用情况（包括叶酸）
• 饮食详情
• 药物和酒精使用情况
• 职业暴露情况
• 生殖健康信息

文拉法辛暴露的定义

暴露定义为从受孕前一个月到妊娠第三个月期间报告的任何文拉法辛使用情况（这一时期称为围受孕期窗口）。研究人员选择这一较宽的时间范围，是因为女性可能无法以完全准确的记忆回忆确切的怀孕日期或用药时间。

数据收集中有一个重要细节：对于预产期在1997–2005年间的分娩，文拉法辛并非访谈中列出的特定药物之一。母亲仍可将其报告为服用的“其他”药物。然而，2005年对访谈进行了修订，将更为人熟知的品牌名Effexor®添加到需向母亲朗读的药物列表中。这意味着对于2006–2007年出生的婴儿，研究人员会专门询问母亲是否服用过文拉法辛，这可能提高了这些年份的报告准确性。

统计方法

研究人员计算了调整后的比值比（aORs）和95% Fisher精确置信区间（CIs），针对有至少400名病例母亲接受访谈的24组出生缺陷。他们针对预先选定的两个因素进行了调整：

• 母亲年龄（30岁以下 vs. 30岁及以上）
• 种族/民族（非西班牙裔白人 vs. 其他）

由于脐膨出与年轻母亲年龄相关，该分析使用了不同的年龄 cutoff（20岁以下 vs. 20岁及以上）。

分析排除了几个重要的母亲群体。患有孕前1型或2型糖尿病的母亲被排除在外，因为糖尿病与出生缺陷密切相关，可能会混淆研究结果。报告在围受孕期使用其他抗抑郁药的母亲也被排除，以便研究人员隔离文拉法辛的特异性影响。最后，排除了关于用药时间信息缺失，或仅在围受孕期窗口之外使用文拉法辛的母亲。如果女性在从受孕前三个月到妊娠结束期间未报告使用任何抗抑郁药，则被归类为未暴露组。

主要发现：研究人员发现了什么

研究发现，对照组母亲中有0.17%（8,002人中的14人）和病例组母亲中有0.40%（19,043人中的77人）报告在围受孕期使用过文拉法辛。换句话说，患有出生缺陷婴儿的母亲在妊娠早期使用文拉法辛的可能性是其他母亲的两倍多。

谁最可能使用文拉法辛？

文拉法辛的使用在所有母亲中分布并不均匀。研究人员发现，暴露更常见于：

• 受教育程度较高的母亲
• 非西班牙裔白人母亲
• 从受孕前一个月到妊娠第一个月使用叶酸的母亲

这一背景信息很重要，因为这些因素本身可能会影响妊娠结局，在解释结果时需要加以考虑。

用药持续时间

使用文拉法辛的母亲报告用药时间从1天到120天不等。值得注意的是，大多数（54%）母亲报告在整个期间（从怀孕前一个月到妊娠早期结束）持续使用该药物，这表明是长期、持续的治疗，而非短期偶尔使用。

暴露率也随时间增加。在1997–2002年间，只有24%的暴露组母亲生下了患有先天性心脏缺陷（EDDs）的婴儿，而76%的暴露组母亲在2003–2007年间生下了患有EDDs的婴儿。这一趋势反映了美国孕妇在此期间抗抑郁药使用率的广泛上升。

与文拉法辛相关的出生缺陷

在分析的24组出生缺陷中，有七组未进行评估，因为暴露组的母亲人数太少。其中一组食管闭锁（一种食管不与胃相连的疾病，n=499）完全没有母亲使用文拉法辛。另外六组各有两名或更少的暴露母亲：无耳/小耳畸形（耳朵畸形）、大动脉转位（一种严重的心脏缺陷）、法洛四联症（一种复杂的心脏缺陷）、左心发育不良综合征（左心发育不全）、肛门直肠闭锁（肛门开口畸形）和膈疝（膈肌上的孔洞）。

对于其余17组，所有效应估计值均升高（意味着病例组母亲使用文拉法辛的比例高于对照组母亲），但只有五个关联具有统计学显著性：

1. 无脑畸形——一种严重的神经管缺陷，大脑和颅骨未能充分发育
2. 继发孔型房间隔缺损（ASD）或未特指的ASD——心脏上腔室之间墙壁上的孔洞的一种类型
3. 主动脉缩窄——人体主要动脉主动脉的狭窄
4. 腭裂——口腔顶部的开口
5. 腹裂——婴儿肠道通过腹壁上的孔洞突出的情况

与室间隔心脏缺陷的关联似乎由房间隔缺损（ASD）亚型驱动，而与左心室流出道梗阻（LVOTO）缺陷的关联似乎由主动脉缩窄驱动。简而言之，这意味着当研究人员查看更广泛的心脏缺陷类别时，显著的关联 specifically 与这些特定亚型相关。

孤立性出生缺陷的发现

由于部分婴儿患有多种出生缺陷，研究人员对仅患有孤立性出生缺陷（即仅有一种缺陷，无其他主要畸形）的婴儿进行了亚组分析。这有助于确定文拉法辛是否与特定缺陷相关，而非与一般性的多种异常相关。

在此分析中，大多数关联仍具有统计学显著性，但有一些值得注意的变化：

• 无脑畸形：关联略有增加，粗比值比（cOR）为6.2 (95% CI: 1.5–20.0)
• 单纯腭裂：关联增加，cOR为4.4 (95% CI: 1.5–11.6)
• 腹裂：关联增加，cOR为4.2 (95% CI: 1.3–11.7)
• LVOTO缺陷：关联减弱，cOR为3.1 (95% CI: 1.1–8.3)
• 主动脉缩窄：不再具有统计学显著性，cOR为3.5 (95% CI: 0.8–11.1)

这些数字需要仔细解读。cOR为6.2并不意味着6.2%的风险——它意味着在这项研究中，患有无脑畸形的婴儿暴露于文拉法辛的可能性是没有出生缺陷的婴儿的约6倍。由于出生缺陷罕见，即使是6倍的增加，对于任何个体女性而言，其绝对风险仍然很小。

额外分析：检验结果的强度

在查看初步结果后，研究人员进行了几次“事后”分析（在主结果已知后进行的分析），以更好地理解他们的发现，并确定这些关联是否可由文拉法辛本身以外的因素解释。

最近5年期的分析

由于1997–2002年预产期（EDD）的母亲中报告使用文拉法辛的人数较少，研究人员将数据限制在最近五年期间（EDD：2003–2007）。关联仍然升高，但大多数不再具有统计学显著性，这可能是由于样本量较小所致。无脑畸形和LVOTO缺陷的关联仍具有统计学显著性，而腭裂和腹裂处于边缘显著水平。

其他药物和疾病

这些出生缺陷是否由文拉法辛使用者同时服用的其他药物引起，或由潜在疾病引起？研究人员对此进行了仔细检查：

• 2.6%的暴露病例母亲（77人中的2人）也使用了高血压药物
• 9.0%的暴露病例母亲（77人中的7人）也使用了抗癫痫药物（无人使用已知会导致出生缺陷的丙戊酸）
• 2.6%的暴露病例母亲（77人中的2人）也使用了阿片类镇痛药物

未发现一致的模式。例如，三名暴露于文拉法辛的病例母亲也服用了氯硝西泮（一种抗癫痫药物），但她们的婴儿却患有完全不同的状况：一人患有腭裂，一人患有心室间隔缺损和房间隔缺损的组合，另一人患有法洛四联症。同样，当被问及怀孕期间是否有任何疾病时，在暴露于文拉法辛的母亲中未发现疾病模式。

回忆偏倚的检测

病例对照研究中的一个担忧是回忆偏倚：生下有出生缺陷婴儿的母亲可能比健康婴儿的母亲更 thorough 地回忆并报告用药情况。为了探讨这一点，研究人员进行了一项假设性分析。他们假设30%的暴露对照组母亲未能报告她们的文拉法辛使用情况——这意味着除了14名报告了暴露的对照组母亲外，还有6名（在假设的总数20人中）实际上已暴露但未提及。

即使在这种显著漏报的情况下，所有关联仍然升高，尽管它们更接近无效应值（null）：

• 无脑畸形降至3.9 (95% CI: 1.1–11.8)
• 主动脉缩窄降至3.1 (95% CI: 1.0–8.1)
• 单纯腭裂降至2.5 (95% CI: 0.9–6.1)

该分析表明，即使有些健康婴儿的母亲忘记了报告文拉法辛的使用情况，观察到的关联可能仍然存在，尽管强度会减弱。

临床意义：这对患者意味着什么

这些发现很重要，但需要谨慎的语境。首先，值得强调的是，这项研究发现了关联，而非因果关系的证明。研究人员自己指出，他们的发现与一些早期研究不同。例如，Einarson及其同事进行的一项前瞻性队列研究将暴露于文拉法辛的女性与暴露于SSRIs的女性以及使用被认为在孕期安全的药物的女性进行了比较（每组约150名女性）。他们未发现出生缺陷率有显著差异，但该研究样本量较小，缺乏检测罕见出生缺陷关联的统计效力。

Oberlander及其同事的另一项研究利用链接的行政健康数据和处方记录发现，与未暴露于SSRIs、SNRIs或苯二氮卓类药物的女性相比，妊娠早期暴露于文拉法辛的女性总体出生缺陷风险或心血管缺陷风险并未增加。

关于生物学机制？

研究人员还探讨了观察到的关联是否有合理的生物学解释。文拉法辛通过阻断神经递质5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取发挥作用。在胚胎发育过程中，这些相同的化学物质出现得很早，并可能作为形态发生素——一种以剂量依赖方式影响细胞发育的信号分子。这意味着，如果药物在发育的关键时刻改变了这些化学物质的水平，它可能会干扰面部、心脏和其他结构的正常形成。

动物研究提供了具体证据，表明5-羟色胺在颅面（面部和头骨）和心脏发育中起作用，而去甲肾上腺素影响神经嵴细胞的形成和分化——这些细胞随后形成面部、心脏和神经系统的大部分结构。一项动物研究报告了暴露于文拉法辛的大鼠胎儿出现不良反应，而制造商对大鼠和兔子进行的研究未发现致畸作用。研究人员指出，他们发现的与间隔性心脏缺陷、左心室流出道梗阻（LVOTO）缺陷和腭裂的关联与文拉法辛可能干扰这些早期发育通路的生物学假设一致。

抑郁症本身的作用

还有另一个重要的考虑因素：“适应证混杂”问题。文拉法辛通常是二线治疗，处方给对一线治疗（如SSRIs）反应不佳的患者。这意味着服用文拉法辛的女性可能比服用其他抗抑郁药的女性患有更严重的抑郁症或具有不同的基础特征。抑郁症本身已与不良妊娠结局相关，包括自然流产、胎儿死亡、低出生体重和早产。在这项研究中，超过50%的文拉法辛暴露母亲在整个早期孕期都使用该药物，表明是长期治疗。研究人员承认，由于他们在访谈中没有关于抑郁症的具体问题，他们无法将药物的影响与基础疾病的影响区分开来。

对于患者来说，这是一个关键点：问题不仅仅是文拉法辛是否导致出生缺陷，而是服用该药物的风险是大于还是小于孕期未治疗或治疗不足的抑郁症的风险。

研究局限性：这项研究无法证明什么

每项科学研究都有局限性，研究人员对几个重要的局限性保持了透明：

• 样本量小：只有77名病例母亲和14名对照母亲报告了文拉法辛暴露。这导致置信区间较宽，意味着真实风险可能比估计值低得多或高得多。
• 回忆偏倚：由于访谈是在出生结局已知后进行的，患有出生缺陷婴儿的母亲可能比健康婴儿的母亲更完整地回忆用药情况。尽管假设性分析表明关联会持续存在，但回忆偏倚无法完全消除。
• 数据收集的变化：在1997–2005年期间的出生访谈中，未专门列出文拉法辛，可能导致早期年份的报告不足。
• 无法评估适应症混杂：该研究缺乏关于抑郁症严重程度的详细信息，因此无法确定关联是由文拉法辛本身引起的，还是由其治疗的潜在抑郁症引起的。
• 基线差异：文拉法辛使用者与非使用者在多个方面存在差异（教育程度、种族/民族、叶酸使用情况），尽管分析已针对年龄和种族/民族进行了调整，但仍可能存在其他未测量的差异。
• 缺乏剂量信息：该分析未考察文拉法辛较高剂量是否带来更大风险，这将是未来研究的一个重要领域。
• 有七类出生缺陷无法评估，因为暴露病例数太少，这意味着该研究不能排除与这些特定缺陷的关联。

或许最重要的是，研究人员指出，之前使用不同设计（前瞻性队列和管理数据库）的研究未发现文拉法辛有显著关联。结果的不同可能反映了真实的差异、研究方法的变化，或偶然因素的作用。

患者建议

如果您正在怀孕、计划怀孕或正在服用文拉法辛（Effexor®），请根据这项研究注意以下事项：

1. 不要在与医生交谈之前擅自停用抗抑郁药。突然停用抗抑郁药可能导致戒断症状、抑郁症加重和其他并发症。未经治疗的抑郁症本身对母亲和婴儿都存在风险。
2. 在怀孕前或尽可能早地在怀孕期间与您的医疗保健提供者进行沟通。讨论文拉法辛与其他治疗选择相比的潜在风险和益处。您的医生可以帮助您在个人心理健康史的背景下权衡证据，包括本研究的结果。
3. 询问替代治疗方案。由于文拉法辛常作为二线治疗使用，您可能还有其他选择。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂在孕期得到了更广泛的研究，尽管它们也存在一些潜在风险。非药物方法（如心理治疗）也可能在您的治疗计划中发挥作用。
4. 考虑您的整体风险状况。该研究发现与特定出生缺陷存在关联，但任何单个婴儿的绝对风险仍然很小。例如，即使无脑畸形风险增加6倍，也必须结合基线风险来看待，基线风险大约为每5,000次出生中有1例。讨论这些数字对您具体情况的意义。
5. 服用叶酸。研究发现文拉法辛使用者实际上更有可能服用叶酸，这是好的——已知叶酸可降低包括无脑畸形在内的神经管缺陷风险。所有可能怀孕的女性都应每天服用叶酸补充剂（通常为400–800微克）。
6. 向医生如实告知您服用的所有药物。这项研究强调了医疗保健提供者确切了解孕妇正在使用哪些药物的重要性，以便进行适当的监测并做出明智的建议。
7. 请记住这只是其中一项研究，并非最终结论。研究人员明确指出“需要额外的研究来证实这些结果”。科学进程进展缓慢，随着更多研究的开展，建议可能会发生变化。

最终，关于如何在孕期管理抑郁症或焦虑症的决定是非常个人化的，应与您的医疗保健提供者共同做出，同时考虑您的病史、症状严重程度、治疗目标以及目前可用的最佳证据。

常见问题

我正在服用文拉法辛（Effexor），刚刚发现自己怀孕了。我该怎么办？

不要在与医生交谈之前擅自停用抗抑郁药，因为突然停药可能导致戒断反应、抑郁症加重和并发症。尽早与您的医疗保健提供者沟通，根据您的具体心理健康史，权衡文拉法辛与其他选择（包括非药物治疗）的潜在风险和益处。

哪些出生缺陷与受孕前后使用文拉法辛有关？

在这项大型美国分析中，发现了五种特定出生缺陷的统计学显著关联：无脑畸形、称为房间隔缺损的心脏孔洞、主动脉缩窄（主动脉狭窄）、腭裂以及腹裂（肠道通过腹壁突出）。然而，暴露于药物的孕妇数量较少。

风险高出6倍对我的宝宝意味着什么？

这意味着在这项分析中，患有无脑畸形的婴儿暴露于文拉法辛的可能性比没有出生缺陷的婴儿高约6倍。由于出生缺陷罕见，即使增加6倍，绝对风险仍然很小。例如，无脑畸形的基线风险约为每5,000次出生中有1例。

如果担心出生缺陷，为什么我不应突然停用文拉法辛？

突然停用抗抑郁药可能导致戒断症状、抑郁症恶化以及其他并发症。未经治疗的抑郁症本身对母亲和宝宝都有风险。研究人员无法将药物的影响与潜在抑郁症的影响区分开来，因此突然停药可能带来其自身的危险。任何变化都应与您的医生讨论。

这项研究是否证明了文拉法辛会导致出生缺陷？

不，它发现的是关联，而非因果关系的证明。研究人员强调，暴露于药物的孕妇数量很少，在得出确切结论之前还需要更多的研究。以前使用不同设计的研究未发现显著关联，因此这并非最终定论。

这项研究的主要局限性是什么？

仅有77例病例母亲和14例对照母亲报告了文拉法辛暴露，导致置信区间较宽。母亲是在分娩后接受采访的，因此可能存在回忆偏倚。2005年之前的采访中未专门列出文拉法辛，可能导致漏报。研究人员还缺乏关于抑郁症严重程度的详细信息，且未检查剂量。

关于孕期使用文拉法辛，我应该向医生询问什么？

询问替代治疗方案，因为文拉法辛通常是二线选择，而SSRIs（选择性5-羟色胺再摄取抑制剂）已得到更广泛的研究。讨论您的整体风险状况，包括这些发现对您具体情况的意义。还要询问叶酸补充剂，并如实告知您服用的所有药物，以便您的医生进行适当监测。

我在妊娠早期服用了文拉法辛（Effexor），我的宝宝出生时患有出生缺陷。我应该就病因和我的选择寻求第二诊疗意见吗？

如果您的宝宝有出生缺陷，且您在妊娠早期服用了文拉法辛，第二诊疗意见可以帮助您理解相关研究。这项大型美国研究发现与五种特定缺陷有关联，但暴露于药物的孕妇数量较少，且这些发现并不能证明因果关系。专家可以审查您的用药史、具体缺陷类型以及其他风险因素，为您提供更清晰的情况说明。他们还可以讨论是否需要进一步检查或监测。Diagnostic Detectives Network 提供独立的专家第二诊疗意见。

来源信息

Original Article Title: Venlafaxine Use in Early Pregnancy and Birth Defects

DOI: 10.1002/bdra.23096

Authors: Kara ND Polen, MPH; Sonja A Rasmussen, MD, MS; Tiffany Riehle-Colarusso, MD, MPH; Jennita Reefhuis, PhD; and the National Birth Defects Prevention Study

Affiliation: National Center on Birth Defects and Developmental Disabilities, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, GA

Journal: Birth Defects Research Part A: Clinical and Molecular Teratology, Volume 97, Issue 1 (January 2013), pages 28–35. doi:10.1002/bdra.23096

Publication Date: Published online in final edited form in January 2013; available in PMC June 29, 2015.

Funding/Disclaimer: The findings and conclusions in this report are those of the authors and do not necessarily represent the official position of the Centers for Disease Control and Prevention. The study was presented at multiple scientific meetings between 2010 and 2011, including the Society for Pediatric and Perinatal Epidemiologic Research, the Society for Epidemiologic Research, the Teratology Society, the David W. Smith Workshop on Malformations and Morphogenesis, and the International Conference on Pharmacoepidemiology and Therapeutic Risk Management.

这篇患者友好型文章基于同行评审的研究。它旨在用于教育目的，不应替代专业医疗建议。孕期关于用药的决定请务必咨询您的医疗保健提供者。