Sumário
- Pontos-chave
- Introdução: Por que a Imunoterapia é Importante
- Como a Imunoterapia Atua Contra o Câncer
- Imunoterapia no Câncer de Mama Triplo-Negativo (TNBC)
- Imunoterapia no Câncer de Mama Positivo para Receptor Hormonal
- O Que Isso Significa para os Pacientes
- Desafios e Limitações Atuais
- Recomendações para Pacientes
- Perguntas Frequentes
- Informações da Fonte
Pontos-chave
- A adição de pembrolizumab à quimioterapia melhora os desfechos para pacientes com câncer de mama triplo-negativo.
- Os benefícios da imunoterapia dependem da expressão de PD-L1 e de outros biomarcadores.
- Para TNBC em estágio inicial, pembrolizumab mais quimioterapia reduz o risco de recorrência em 37%.
- No TNBC metastático, pembrolizumab prolonga a sobrevida em quase 7 meses em pacientes positivos para PD-L1.
- A imunoterapia pode dobrar as taxas de resposta patológica completa no câncer de mama HR+ de alto risco.
Introdução: Por que a Imunoterapia é Importante
O câncer de mama continua sendo a segunda principal causa de morte por câncer nos Estados Unidos, apesar dos avanços na detecção e no tratamento. As taxas de incidência estão aumentando, especialmente em mulheres com menos de 50 anos. As terapias tradicionais não funcionam igualmente bem para todos os subtipos, que incluem:
- HR+/HER2- (receptor hormonal positivo, HER2-negativo): 65% dos casos
- HER2-positivo: Menos comum
- Câncer de mama triplo-negativo (TNBC): Ausência de receptores de estrogênio, progesterona e HER2
O TNBC é particularmente agressivo, com uma taxa de recorrência distante de 30–35% em até 3 anos para pacientes em estágio inicial e apenas 64% de sobrevida em 5 anos. A imunoterapia — que utiliza o sistema imunológico para combater o câncer — revolucionou o tratamento do melanoma e do câncer de pulmão, mas chegou mais tarde ao câncer de mama. Em 2021, a pembrolizumab tornou-se a primeira imunoterapia aprovada pela FDA para TNBC, utilizada em conjunto com quimioterapia. Esta revisão explica como esses tratamentos funcionam, quais pacientes se beneficiam mais e os principais resultados de ensaios clínicos que estão moldando o cuidado atual.
Como a Imunoterapia Funciona Contra o Câncer
Os medicamentos imunoterápicos chamados inibidores de checkpoint imune (ICIs) bloqueiam proteínas como PD-1 ou PD-L1 que as células cancerosas usam para "se esconder" das células imunológicas. Normalmente, quando o PD-L1 nas células cancerosas se liga ao PD-1 nos linfócitos T (um tipo de célula imunológica), ele envia um sinal de "desligamento". Os ICIs impedem essa ligação, permitindo que os linfócitos T reconheçam e destruam as células cancerosas.
A combinação de ICIs com quimioterapia aumenta a eficácia. A quimioterapia mata as células cancerosas, liberando proteínas tumorais que alertam o sistema imunológico. Os ICIs então ativam os linfócitos T para atacar as células cancerosas remanescentes. No entanto, essa ativação pode causar efeitos adversos relacionados à imunidade (irAEs), nos quais o sistema imunológico ataca tecidos saudáveis. Esses efeitos variam de erupções cutâneas a condições autoimunes graves e ocorrem em 7–82% dos pacientes, dependendo do regime terapêutico.
Três tipos principais de ICIs são utilizados:
- Inibidores de PD-1: Nivolumab, pembrolizumab
- Inibidores de PD-L1: Atezolizumab, durvalumab
- Inibidor de CTLA-4: ipilimumab
Imunoterapia no Câncer de Mama Triplo-Negativo (TNBC)
O TNBC carece de alvos para a hormonioterapia, tornando a quimioterapia a principal opção até o surgimento da imunoterapia. O TNBC frequentemente responde aos ICIs devido à sua alta carga de mutação tumoral (TMB), o que cria mais alvos para as células imunes. Os benefícios são maiores quando o tratamento é iniciado precocemente.
TNBC em Estágio Inicial
Para o TNBC em estágio II-III, a adição de pembrolizumab à quimioterapia neoadjuvante (pré-cirúrgica) é agora o padrão. Principais estudos:
- KEYNOTE-522 (1.174 pacientes): Pembrolizumab + quimioterapia aumentou as taxas de resposta patológica completa (pCR) de 51% para 65%. Após 5 anos, a sobrevida livre de eventos (sem recorrência/progressão) foi de 81,3% vs. 72,3% com apenas quimioterapia — uma redução de risco de 37%.
- IMpassion031 (333 pacientes): Atezolizumab + quimioterapia melhorou a pCR de 41% para 58%.
- I-SPY2 (114 pacientes): Pembrolizumab + quimio dobrou as taxas de pCR (60% vs. 20%).
Os pacientes que alcançaram pCR tiveram os melhores resultados a longo prazo. Efeitos colaterais graves relacionados à imunidade ocorreram em 9–82% dos pacientes nos ensaios clínicos.
Pós-tratamento e TNBC avançado
Para pacientes com doença residual após terapia neoadjuvante:
- A pembrolizumab mostra benefício, especialmente naqueles com câncer residual moderado (sobrevivência em 3 anos de 84% vs. 30% na doença residual alta).
- A atezolizumab falhou no ensaio IMpassion030: sem melhora da sobrevivência em comparação com quimioterapia isolada (sobrevivência livre de doença de 12,8% vs. 11,4%).
Para TNBC metastático (847–943 pacientes nos ensaios):
- KEYNOTE-355: pembrolizumab + quimioterapia melhorou a sobrevivência em pacientes positivos para PD-L1 (CPS ≥10): sobrevida global média (OG) de 23,0 vs. 16,1 meses; sobrevivência livre de progressão (SLP) de 9,7 vs. 5,6 meses.
- IMpassion130: atezolizumab + quimioterapia prolongou a SLP (7,2 vs. 5,5 meses), mas não a OG no conjunto geral. Subgrupos positivos para PD-L1 apresentaram ganhos na OG (25,4 vs. 17,9 meses).
- IMpassion131: atezolizumab + paclitaxel não mostrou benefício (SLP de 5,7 vs. 5,6 meses).
O status de PD-L1 é crítico: apenas pacientes positivos para PD-L1 se beneficiam consistentemente. Efeitos adversos imunomediados graves ocorreram em 5,3–7,5% dos pacientes.
Imunoterapia no câncer de mama positivo para receptores hormonais
O câncer de mama HR+/HER2- é menos imunogênico, mas beneficia pacientes de alto risco (por exemplo, índice de proliferação Ki-67 elevado). Dois grandes ensaios demonstram perspectivas promissoras:
- KEYNOTE-756 (1.278 pacientes): pembrolizumab + quimioterapia neoadjuvante dobrou as taxas de pCR (24,3% vs. 15,6%). Pacientes com baixo receptor de estrogênio (RE 1–9%) tiveram o maior ganho (59% vs. 30,2%). Efeitos adversos grau ≥3: 52,5% vs. 46,4%.
- CheckMate 7FL (521 pacientes): nivolumab + quimioterapia aumentou a pCR de 13,8% para 24,5%. Pacientes positivos para PD-L1 (CPS ≥1) foram os que mais se beneficiaram (44,3% vs. 20,2%). Efeitos adversos graves: 35% vs. 32%.
Esses resultados sugerem que a imunoterapia pode se tornar uma opção para doença HR+ agressiva, embora sejam necessárias mais pesquisas.
O que isso significa para os pacientes
As combinações com imunoterapia estão transformando o cuidado para subtipos específicos de câncer de mama:
- TNBC em estágio inicial: Pembrolizumab com quimioterapia antes da cirurgia reduz o risco de recorrência em 37% e é agora o padrão para os estágios II-III.
- TNBC metastático: Pembrolizumab + quimioterapia prolonga a sobrevida para pacientes PD-L1-positivos em quase 7 meses.
- Doença HR+ de alto risco: A imunoterapia pode dobrar as taxas de pCR quando adicionada à quimioterapia.
Biomarcadores como o PD-L1 (testado por meio de biópsias tumorais) são essenciais para identificar os prováveis respondedores. Os pacientes com tumores "imersos em imunidade" (alta quantidade de linfócitos infiltrantes no tumor [TILs], alta carga mutacional tumoral [TMB] ou alto nível de PD-L1) são os que mais se beneficiam.
Desafios e Limitações Atuais
Apesar dos avanços, existem limitações importantes:
- Dependência de biomarcador: Apenas pacientes com TNBC PD-L1-positivo respondem consistentemente. Biomarcadores confiáveis para a doença HR+ ainda estão sendo estudados.
- Efeitos colaterais: Eventos adversos relacionados à imunoterapia (por exemplo, disfunção tireoidiana, colite) ocorrem em até 82% dos pacientes e exigem o uso de corticosteroides ou interrupção do tratamento.
- Perguntas sem resposta: Os benefícios no TNBC PD-L1-negativo, os regimes pós-cirúrgicos ideais e a terapia para recidivas precoces (<6 meses após o tratamento) permanecem pouco claros.
- Inconsistências nos ensaios clínicos: Atezolizumab obteve sucesso com nab-paclitaxel (IMpassion130), mas falhou com paclitaxel (IMpassion131), destacando a sensibilidade dos protocolos.
Recomendações para o Paciente
Com base nas evidências atuais:
- Discuta os testes de biomarcadores: Solicite teste de PD-L1 (pontuação CPS), TILs ou TMB se for diagnosticado com câncer de mama triplo-negativo ou câncer de mama HR+ de alto risco.
- Para o TNBC em estágio inicial: Pergunte sobre pembrolizumab + quimioterapia antes da cirurgia, especialmente para os estágios II-III.
- Para TNBC metastático: Se PD-L1-positivo, pembrolizumab + quimioterapia é uma opção de primeira linha.
- Monitore os efeitos colaterais: Relate erupções cutâneas, diarreia ou falta de ar imediatamente — o manejo precoce previne complicações.
- Considere ensaios clínicos: Novas combinações de ICI (por exemplo, com conjugados anticorpo-fármaco) estão sendo estudadas para casos resistentes.
Perguntas Frequentes
O que é imunoterapia para câncer de mama?
A imunoterapia utiliza medicamentos chamados inibidores de checkpoint imunológico para bloquear proteínas como a PD-L1, que as células cancerosas utilizam para se esconderem das células imunes. Isso permite que as células T reconheçam e destruam as células cancerosas. Frequentemente, é combinada com a quimioterapia para aumentar a eficácia. Os principais tipos são os inibidores de PD-1 (pembrolizumab, nivolumab) e os inibidores de PD-L1 (atezolizumab, durvalumab).
Quem é elegível para a imunoterapia no câncer de mama?
A elegibilidade depende do subtipo de câncer de mama e do status dos biomarcadores. Para o câncer de mama triplo-negativo, a imunoterapia é aprovada para doença em estágio inicial (estágios II-III) e metastática PD-L1-positiva. Para o câncer de mama receptor hormonal positivo e HER2-negativo, pode beneficiar pacientes de alto risco com Ki-67 elevado ou baixa expressão do receptor de estrogênio. O teste de biomarcadores para PD-L1 é essencial.
Por que o câncer de mama volta após a imunoterapia?
A imunoterapia não funciona para todos os pacientes. Os benefícios dependem de biomarcadores como a expressão de PD-L1; pacientes PD-L1-negativos podem não responder. Além disso, alguns tumores podem desenvolver resistência ou apresentar baixa carga de mutação tumoral. O artigo observa que, para o TNBC PD-L1-negativo, os benefícios não estão claros, e os regimes pós-cirúrgicos ideais ainda estão sendo estudados.
O que é uma resposta patológica completa (pCR) e por que ela é importante no tratamento do câncer de mama?
Uma resposta patológica completa (pCR) significa que não há células cancerosas encontradas no tecido removido durante a cirurgia após o tratamento neoadjuvante (pré-cirúrgico). Em ensaios clínicos, a adição de imunoterapia à quimioterapia aumentou significativamente as taxas de pCR — por exemplo, de 51% para 65% no câncer de mama triplo-negativo em estágio inicial. Alcançar uma pCR está associada a melhores resultados a longo prazo, como menor risco de recorrência.
Quanto tempo geralmente dura o tratamento com imunoterapia para o câncer de mama?
O artigo não especifica durações exatas para os regimes de imunoterapia. Ele foca na adição de imunoterapia à quimioterapia antes da cirurgia (neoadjuvante) e para doença metastática. Para o câncer de mama triplo-negativo em estágio inicial, o pembrolizumab é administrado com quimioterapia antes da cirurgia e, para casos metastáticos com PD-L1 positivo, é combinado com a quimioterapia como tratamento de primeira linha. Sua equipe de oncologia pode fornecer cronogramas específicos.
Quais são os efeitos colaterais mais comuns da imunoterapia para o câncer de mama e como eles são manejados?
A imunoterapia pode causar efeitos colaterais relacionados ao sistema imune, nos quais o sistema imunológico ataca tecidos saudáveis, variando de erupções cutâneas a condições autoimunes graves. Esses efeitos ocorrem em 7–82% dos pacientes, dependendo do regime. Efeitos colaterais graves são relatados em 5,3–7,5% dos pacientes metastáticos e até 52,5% nos ensaios de estágio inicial. O manejo inclui o uso de esteroides ou a interrupção temporária do tratamento; os pacientes devem relatar imediatamente sintomas como erupções cutâneas, diarreia ou falta de ar.
O que significa PD-L1 positivo e por que isso é importante para a imunoterapia?
PD-L1 é uma proteína nas células cancerosas que as ajuda a se esconder do sistema imunológico. O teste de PD-L1 (usando uma pontuação CPS) identifica pacientes com maior probabilidade de se beneficiar da imunoterapia. No câncer de mama triplo-negativo metastático, apenas os pacientes PD-L1 positivos se beneficiam consistentemente — por exemplo, pembrolizumab prolongou a sobrevida em quase 7 meses em pacientes com CPS≥10. Para doença HR+, os pacientes PD-L1 positivos também apresentaram maiores ganhos.
Quando um paciente com câncer de mama triplo-negativo deve buscar uma segunda opinião sobre imunoterapia?
Uma paciente com câncer de mama triplo-negativo em estágio inicial (estágio II-III) deve considerar uma segunda opinião ao decidir se adiciona pembrolizumab à quimioterapia neoadjuvante, pois essa combinação demonstrou reduzir o risco de recorrência em 37%. Para a doença metastática, uma segunda opinião é valiosa quando o status de PD-L1 é positivo, já que pembrolizumab mais quimioterapia prolongou a sobrevida em quase 7 meses em pacientes com CPS≥10. Pacientes com tumores PD-L1-negativos ou aquelas que consideram imunoterapia para doença HR+ também podem se beneficiar de uma segunda opinião, pois os benefícios são menos claros. A Diagnostic Detectives Network fornece segundas opiniões independentes e especializadas.
Informações da Fonte
Original Article Title: Immunotherapy in Breast Cancer
Authors: Kathrin Dvir, Sara Giordano, Jose Pablo Leone
Publication: International Journal of Molecular Sciences (2024), Volume 25, Issue 14
DOI: 10.3390/ijms25147517
Este artigo voltado ao paciente baseia-se em pesquisas revisadas por pares. Consulte sempre sua equipe de saúde para obter aconselhamento médico pessoal.
