Índice
- Pontos-Chave
- Introdução e Contexto: Por que a Fibrose na NASH é Importante
- Como os Médicos Diagnosticam a Fibrose
- Tratamentos Experimentais em Desenvolvimento
- Terapias que Visam o Metabolismo
- Terapias Anti-inflamatórias e Antifibróticas
- Perguntas Frequentes
- Informações da Fonte
Pontos-Chave
- Mais de 20 medicamentos que visam o metabolismo das gorduras, a inflamação e a formação de cicatrizes estão em ensaios clínicos para a fibrose na NASH.
- O ácido obeticólico duplicou as taxas de melhora da fibrose para 23,1% em um ensaio de fase 3.
- O análogo do FGF-21 pegbelfermin reduziu a gordura hepática em 5,2–6,8% nos estudos.
- Ainda não há medicamentos antifibróticos aprovados pela FDA, mas muitos estão em ensaios clínicos avançados.
- Testes não invasivos, como ELF e FibroScan, estão substituindo as biópsias para o monitoramento.
Introdução e Contexto: Por que a Fibrose na NASH é Importante
Durante décadas, a hepatite B (HBV) e a C (HCV) foram as principais causas de endurecimento grave do fígado (cirrose) e de transplantes hepáticos. No entanto, com o acesso a potentes tratamentos antivirais — que suprimem o HBV a longo prazo ou curam o HCV — esses vírus deixaram de ser a principal preocupação. Em vez disso, a doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) tornou-se a causa mais comum de cirrose na América do Norte e na Europa.
A DHGNA afeta milhões de pessoas, e uma parcela significativa desenvolve sua forma mais grave, chamada de esteato-hepatite não alcoólica (NASH). Na NASH, o acúmulo de gordura causa inflamação e danos no fígado que podem progredir para fibrose (cicatrização). Quando a fibrose se agrava, leva à cirrose — na qual o tecido cicatricial substitui o tecido hepático saudável — aumentando os riscos de insuficiência hepática e câncer de fígado (carcinoma hepatocelular ou CHC). Alarmantemente, a NASH é agora a causa que mais cresce entre os transplantes hepáticos.
A fibrose ocorre quando células hepáticas lesionadas desencadeiam a ativação dos estrelados hepáticos (HEP). Essas células especializadas normalmente armazenam vitamina A, mas, quando ativadas, tornam-se as principais produtoras de cicatrizes do fígado. Esse processo de cicatrização envolve sinais complexos, incluindo:
- Fator de crescimento transformador beta 1 (TGFβ1)
- Fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF)
- Fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)
Células hepáticas lesionadas (hepatócitos) liberam sinais inflamatórios que ativam ainda mais os HEP. Outros gatilhos incluem gorduras tóxicas, como colesterol livre e níveis elevados de insulina. Embora ainda não haja medicamentos antifibróticos aprovados, o entendimento dessas vias identificou mais de 20 alvos farmacológicos promissores que estão atualmente em teste.
Como os médicos diagnosticam a fibrose
Tradicionalmente, a biópsia hepática era o "padrão-ouro" para o diagnóstico de fibrose. No entanto, as biópsias apresentam limitações significativas:
- Variabilidade da amostra: uma biópsia examina apenas 1/50.000 do fígado, podendo deixar áreas afetadas sem detecção
- Invasividade: carrega riscos de dor, sangramento e, raramente, morte (risco de 0,01 a 0,1%)
- Restrições práticas: não pode ser repetida mais de 2 a 3 vezes durante ensaios clínicos
Novos métodos não invasivos estão substituindo rapidamente as biópsias:
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Exames de sangue:
- Teste ELF (mede proteínas específicas relacionadas à cicatrização)
- Índice de Fibrose NAFLD (utiliza idade, IMC, glicemia e níveis de enzimas hepáticas)
- Índice FIB-4 (calcula o risco com base na idade, nas enzimas ALT e AST e na contagem de plaquetas) — exclui com precisão a fibrose avançada em 90% dos casos
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Exames de imagem:
- Elastografia transitória (FibroScan®): mede a rigidez do fígado, mas é menos precisa em pacientes obesos
- Elastografia por ressonância magnética: mais específica que o FibroScan®, excelente para excluir fibrose
- MRI-PDFF: quantifica com precisão a porcentagem de gordura hepática
Essas ferramentas não invasivas são fundamentais para monitorar a resposta ao tratamento em ensaios clínicos. No entanto, elas ainda não substituíram totalmente as biópsias nos ensaios de fase 3 que buscam aprovação da FDA, pois os estudos de validação estão em andamento.
Tratamentos Experimentais em Desenvolvimento
Mais de 30 medicamentos estão atualmente em ensaios clínicos que visam a fibrose da DHGNon por meio de três abordagens principais:
- Agentes metabólicos: Alvo do metabolismo das gorduras e da resistência à insulina (mais de 12 medicamentos em ensaios)
- Anti-inflamatórios: Reduzem a inflamação hepática (mais de 8 medicamentos em ensaios)
- Fibróticos diretos: Bloqueiam as células produtoras de cicatrizes (mais de 10 medicamentos em ensaios)
De maneira promissora, o tratamento antiviral bem-sucedido em pacientes com hepatite demonstra que a fibrose pode reverter quando a lesão hepática cessa. Isso sugere que os tratamentos para DHGNon que melhoram as causas metabólicas subjacentes também podem reduzir a formação de cicatrizes.
Terapias com Alvo no Metabolismo
Esses medicamentos abordam as raízes metabólicas da DHGNon - resistência à insulina e processamento anormal de gordura:
Agonistas do FXR: Ativam os receptores X farnesoides, que regulam o colesterol e os ácidos biliares. O principal candidato, ácido obeticoólico (OCA), apresentou resultados significativos no ensaio de fase 3 REGENERATE (NCT02548351):
- 23,1% dos pacientes apresentaram melhora da fibrose versus 11,9% com placebo
- No entanto, não atingiu os desfechos de resolução da DHGNon
- Atualmente em ensaio REVERSE (NCT03439254) para pacientes com cirrose por DHGNon
Outros agonistas do FXR em desenvolvimento incluem EDP-305 (Fase 2, NCT03421431) e tropifexor (sendo testado com cenicriviroc).
Agonistas dos Receptores de Hormônio Tiroideano: Aumentam o metabolismo das gorduras. Resmetirom (MGL-3196) está no ensaio de fase 3 MAESTRO-NASH (NCT03900429) com 2.000 pacientes. VK2809 mostrou redução absoluta de gordura de 12,5% na ressonância magnética na fase 2 (NCT02927184).
Análogos do FGF-21: Melhoram a sensibilidade à insulina e podem reduzir diretamente a formação de cicatrizes. Pegbelfermin produziu resultados impressionantes:
- Dose de 10mg: redução de -6,8% da gordura hepática versus -1,3% com placebo (p=0,0004)
- Dose de 20mg: redução de -5,2% versus -1,3% com placebo (p=0,008)
Dois outros medicamentos do FGF-21 estão na fase 2: BIO89-100 (NCT04048135) e efruxifermin (NCT03976401).
Agonistas do PPAR: Regulam o metabolismo de gorduras/colesterol por meio de diferentes vias:
- Saroglitazar (agonista PPARα/γ): Ensaio de fase 2 EVIDENCES IV (NCT03061721)
- Lanifibranor (agonista PPARα/γ/δ): Ensaio de fase 2 (NCT03008070)
- Seladelpar (agonista PPARδ): Ensaio de fase 2 (NCT03551522)
Agonistas do Receptor GLP-1: Originalmente medicamentos para diabetes, a semaglutide demonstrou resolução impressionante da NASH na fase 2 (NCT02970942):
- Resolução de 59% na dose de 0,4 mg vs. 17% com placebo (p<0,001)
- No entanto, não foi observada melhora significativa da fibrose
Outros Agentes Metabólicos:
- Aramchol (modulador do metabolismo das gorduras): Ensaio de fase 3 (NCT04104321)
- HTD1801 (modulador lipídico): Ensaio de fase 2 (NCT03656744)
- Icosabutate (ácido graxo estruturado): Reduziu a fibrose em camundongos; agora está em fase 2 (NCT04052516)
Terapias Anti-inflamatórias e Antifibróticas
Estas visam diretamente a inflamação e a ativação dos HSC:
Inibidores da VAP-1: Bloqueiam a proteína de adesão vascular-1, que promove a inflamação. O BI 1467335 está sendo testado na fase 2 (NCT03166735), com redução da ALT como desfecho secundário.
Terapias com Células-Tronco: Hepastem (células-tronco derivadas do fígado) pode desativar os HSCs. Um ensaio de segurança em aberto está em andamento (NCT03963921).
Inibidores da Galectina-3: Alvo das proteínas que impulsionam o processo de cicatrização. A Belapectin (GR-MD-02) mostrou benefício na fase 2:
- Redução de 38% da fibrose em pacientes não cirróticos vs. aumento de 6,39% em cirróticos (p=0,02)
- Agora está recrutando para o ensaio de fase 3 (NAVIGATE, NCT04365868)
Inibidores da ASK-1: Bloqueiam a quinase 1 reguladora do sinal de apoptose, que promove a morte celular. A Selonsertib mostrou resultados mistos nos ensaios de fase 2/3 (programa STELLAR).
Antagonistas CCR2/5: O Cenicriviroc bloqueia os receptores que atraem células inflamatórias. Quando combinado com tropifexor, está sendo avaliado na fase 2 (NCT03517540).
Perguntas Frequentes
O que é a fibrose NASH e por que ela é perigosa?
A fibrose NAFLD é uma cicatrização do fígado causada pela esteatohepatite não alcoólica (NASH), uma forma grave de doença hepática gordurosa. O artigo explica que a fibrose pode progredir para cirrose, aumentando os riscos de insuficiência hepática e câncer de fígado. A NASH é atualmente a causa de transplantes hepáticos em mais rápido crescimento.
Existem medicamentos aprovados pela FDA para fibrose NAFLD?
Não, atualmente não há medicamentos aprovados pela FDA especificamente para fibrose NAFLD. O artigo afirma que, embora mais de 20 medicamentos estejam em ensaios clínicos direcionados ao metabolismo das gorduras, inflamação e formação de cicatrizes, nenhum recebeu aprovação até o momento. Vários estão em estágios avançados de ensaios e podem se tornar disponíveis dentro de 3 anos.
Por que a fibrose NAFLD volta após o tratamento?
O artigo não aborda diretamente a recorrência após o tratamento. No entanto, explica que a fibrose ocorre quando a lesão hepática desencadeia a ativação das células estreladas hepáticas, que produzem tecido cicatricial. O tratamento bem-sucedido dos problemas metabólicos subjacentes pode reduzir as cicatrizes, mas se as causas raiz persistirem, a fibrose pode potencialmente recidivar.
Como a fibrose NAFLD é diagnosticada sem biópsia hepática?
Os médicos agora utilizam testes não invasivos em vez de biópsia. Testes sanguíneos como o teste ELF, a Pontuação de Fibrose NAFLD e o Índice FIB-4 medem proteínas relacionadas às cicatrizes ou calculam o risco. Testes de imagem, como elastografia transitória (FibroScan) e elastografia por ressonância magnética, medem a rigidez do fígado, enquanto a MRI-PDFF quantifica com precisão a gordura hepática. Essas ferramentas são cruciais para monitorar a resposta ao tratamento em ensaios clínicos.
Quais são os riscos de uma biópsia hepática para diagnosticar fibrose NAFLD?
A biópsia hepática apresenta riscos, incluindo dor, sangramento e uma chance rara de morte (0,01-0,1%). Ela também tem limitações: amostra apenas 1/50.000 do fígado, podendo perder áreas afetadas, e não pode ser repetida mais de 2 a 3 vezes durante ensaios clínicos. Essas desvantagens levaram ao desenvolvimento de alternativas não invasivas.
Quais medicamentos experimentais mostram maior promessa para reduzir a gordura hepática na NAFLD?
Análogos do FGF-21, como pegbelfermin, mostraram redução significativa da gordura hepática: a dose de 10 mg reduziu a gordura em 6,8% versus 1,3% para o placebo, e 20 mg reduziu em 5,2% versus 1,3%. VK2809, um agonista do receptor de hormônio tireoidiano, alcançou uma redução absoluta de gordura de 12,5% na ressonância magnética na fase 2. Esses resultados são de ensaios clínicos.
A fibrose NAFLD pode reverter se a causa subjacente for tratada?
Sim, evidências de pacientes com hepatite mostram que o tratamento antiviral bem-sucedido pode reverter a fibrose quando a lesão hepática cessa. Isso sugere que os tratamentos para NAFLD que melhoram problemas metabólicos, como resistência à insulina e processamento de gordura, também podem reduzir as cicatrizes. Vários medicamentos experimentais direcionados a essas vias estão em ensaios clínicos.
Devo buscar uma segunda opinião antes de iniciar tratamento experimental para fibrose NAFLD?
Uma segunda opinião pode ser valiosa porque não há medicamentos aprovados pela FDA para fibrose NAFLD e mais de 20 tratamentos experimentais estão em ensaios com resultados variados. Por exemplo, o ácido obeticoólico melhorou a fibrose em 23,1% dos pacientes versus 11,9% no placebo, mas não alcançou resolução da NASH. Testes não invasivos como ELF ou FibroScan estão substituindo biópsias para monitoramento, mas a validação está em andamento. Uma segunda opinião pode ajudar a confirmar seu diagnóstico e explorar se você se qualifica para ensaios. A Diagnostic Detectives Network fornece segundas opiniões independentes de especialistas.
Informações da fonte
Original Article Title: Experimental and Investigational Targeted Therapies for the Management of Fibrosis in NASH: An Update
Authors: Tsipora M Huisman, Douglas T Dieterich, Scott L Friedman
Publication: Journal of Experimental Pharmacology 2021:13, 329-338
Note: This patient-friendly article preserves all data from the original peer-reviewed research while explaining medical terms and implications for patients.
