Compreendendo o Risco e a Prevenção do Câncer de Fígado: Um Guia Abrangente para Pacientes

Índice

• Pontos-Chave
• Contexto: Por que a Prevenção do Câncer de Fígado é Importante
• Compreendendo as Estratégias de Prevenção do Câncer
• Os Desafios do Rastreamento do Câncer de Fígado
• Escores de Risco Clínicos: Prevendo o Risco Individual
• Escores de Risco Moleculares: O Futuro da Predição de Risco
• Ferramentas de Rastreamento Atuais e Emergentes
• Rastreamento Personalizado: Combinando Intensidade ao Risco
• Prevenção na Hepatite B
• Prevenção na Hepatite C
• Limitações e Desafios
• Recomendações para Pacientes
• Perguntas Frequentes
• Informações da Fonte

Pontos-Chave

• O câncer de fígado é o segundo câncer mais letal do mundo, e as taxas de mortalidade estão aumentando na Europa, América do Norte, América do Sul e África.
• Menos de 20% dos pacientes em risco recebem o rastreamento recomendado, muito abaixo do limite de 34% necessário para que o rastreamento seja custo-efetivo.
• A sensibilidade da ultrassonografia pode ser tão baixa quanto 32%, e os níveis de alfafetoproteína podem aumentar por motivos não relacionados ao câncer, limitando as ferramentas atuais de rastreamento.
• O tratamento antiviral reduz o risco de câncer de fígado nas hepatites B e C, mas o risco não é eliminado, especialmente em pacientes com cirrose.
• O rastreamento personalizado baseado em risco, utilizando escores clínicos ou moleculares, foi mais custo-efetivo do que o rastreamento uniforme semestral em uma avaliação recente.

Contexto: Por que a Prevenção do Câncer de Fígado é Importante

O câncer de fígado, predominantemente o carcinoma hepatocelular (CHC, o tipo mais comum de câncer primário do fígado), é o segundo câncer mais letal do mundo. Ao contrário de muitos outros cânceres que tiveram taxas de mortalidade em declínio, a mortalidade por câncer de fígado continua a aumentar na Europa, América do Norte, América do Sul e África. Isso contrasta fortemente com o Leste Asiático, onde as mortes por câncer de fígado têm diminuído.

Os números contam uma história gritante. Estimou-se que a cirrose (cicatrização grave do fígado) causou mais de 1,2 milhão de mortes em 2013, representando 2% de todas as mortes globalmente. Isso representa um aumento de 47% desde 1990. A cirrose e o câncer de fígado são as principais consequências limitantes da vida das doenças hepáticas progressivas.

As principais causas de doença hepática crônica se dividem em duas categorias:

• Causas virais: Vírus da hepatite B (VHB) e vírus da hepatite C (VHC)
• Causas metabólicas: Abuso de álcool e doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA, agora frequentemente chamada de doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica)

Nos Estados Unidos, o câncer de fígado é a causa de mortes relacionadas ao câncer que mais cresce. A taxa de mortalidade aumentou em quase todos os condados nas últimas três décadas. Esse aumento é particularmente notável em dois grupos: homens brancos infectados pelo VHC com idade entre 55 e 64 anos, e hispânicos afetados pela DHGNA na região do Texas.

Modelos computacionais que preveem tendências até 2030 preveem que as taxas de câncer de fígado continuarão a aumentar em grupos específicos. Isso inclui pessoas nascidas entre 1950 e 1959, homens hispânicos e mulheres negras.

Por que o câncer de fígado é tão perigoso? A resposta está na dificuldade de tratá-lo com sucesso. Mesmo após a remoção cirúrgica do tumor ou ablação (destruição do tumor com calor ou outros métodos), 70% dos pacientes apresentam recorrência do câncer em 5 anos. Uma vez que os tumores atingem um estágio avançado, as terapias médicas atualmente disponíveis proporcionam apenas um benefício de sobrevida marginal e não são custo-efetivas.

A complexidade genética dos tumores de câncer de fígado torna o desenvolvimento de tratamentos eficazes ainda mais difícil. Os tumores contêm anormalidades genéticas altamente complexas e heterogêneas que dificultam a identificação de estratégias de tratamento eficazes, apesar do número crescente de agentes anticâncer molecularmente direcionados disponíveis.

Essa realidade leva a uma conclusão importante: prevenir o desenvolvimento do câncer de fígado em pacientes de risco faz mais sentido do que tentar tratar a doença em estágio avançado com benefício limitado para a saúde. No entanto, apesar do conhecimento claro do que predispõe os pacientes à progressão da doença hepática em direção à cirrose e ao câncer, a prevenção continua extremamente desafiadora. A taxa de sobrevida em 5 anos para o câncer de fígado permanece abaixo de 15%.

Compreendendo as Estratégias de Prevenção do Câncer

A prevenção do câncer abrange uma ampla variedade de intervenções médicas. Compreender os diferentes níveis de prevenção ajuda pacientes e médicos a planejar a abordagem mais apropriada.

Prevenção primária concentra-se em prevenir a exposição a fatores causadores de câncer ou eliminá-los em um estágio inicial. Isso pode ser alcançado por meio de vacinação, modificação do estilo de vida ou intervenções ambientais adaptadas a causas específicas.

Prevenção secundária envolve a detecção precoce e a quimioprevenção (uso de medicamentos para prevenir o câncer) da ocorrência de câncer de fígado em pacientes já expostos a agentes causadores de doenças.

Prevenção terciária ocorre após o tratamento radical do câncer de fígado e visa reduzir dois tipos de recidiva:

• Recidiva por disseminação tumoral: Câncer retornando da disseminação de células tumorais residuais
• Recidiva de novo: Novos cânceres que se desenvolvem no fígado cicatrizado ou cirrótico remanescente

O desenvolvimento da quimioprevenção do câncer tem sido desafiador, com escasso progresso nas últimas décadas. Os mecanismos de como os cânceres humanos se iniciam permanecem indefinidos. Não é viável verificar os mecanismos de iniciação do câncer em pacientes que são inferidos a partir de estudos laboratoriais. Isso ocorre porque é ética e logisticamente difícil monitorar indivíduos livres de câncer com avaliações moleculares por longos períodos até que um câncer se desenvolva.

Para superar esse desafio, os pesquisadores propuseram uma abordagem de "engenharia reversa". Nesse método, alvos clinicamente relevantes são primeiramente identificados em grupos de pacientes com acompanhamento de longo prazo concluído. Esses alvos são então validados em sistemas experimentais.

Outro fator que limita o desenvolvimento da quimioprevenção é que os modelos animais podem não se assemelhar à doença humana. Isso pode levar à descoberta falsa de alvos de quimioprevenção e biomarcadores. Estratégias de modelagem mais sofisticadas podem melhorar essas abordagens.

O acesso relativamente difícil a amostras de tecido hepático é outro fator limitante. Isso contrasta com o acesso mais fácil a espécimes de outros tecidos, como pele, colo do útero e cânceres do trato gastrointestinal, que permitiram um desenvolvimento mais avançado da quimioprevenção. A biópsia líquida (teste de amostras de sangue para marcadores de câncer) pode resolver a questão da amostragem, embora ainda seja incerto se biomoléculas informativas estão presentes na circulação.

Uma grande dificuldade é o desenho e a condução de ensaios clínicos de quimioprevenção, que geralmente exigem muitos recursos. Os ensaios de quimioprevenção normalmente requerem tamanhos de amostra grandes e longos períodos de observação por várias razões:

• Potencial de diferenciação subótimo dos agentes quimiopreventivos que devem atender a altos requisitos de segurança
• Enriquecimento insuficiente de populações de pacientes de alto risco
• Falta de desfechos substitutos confiáveis para desfechos clínicos definitivos de longo prazo

Por exemplo, dois grandes ensaios de quimioprevenção do câncer de fígado que incluíram pacientes com fibrose avançada na Europa e nos EUA não conseguiram demonstrar um efeito da manutenção com interferon em baixa dose na incidência de câncer de fígado em toda a população do estudo. No entanto, em análises de subgrupos de pacientes com doença mais avançada (cirrose ou hipertensão portal, que é a hipertensão arterial nos vasos sanguíneos do fígado), a incidência de câncer de fígado foi reduzida. Isso apoia o conceito de identificar pacientes de alto risco em ensaios de quimioprevenção para capturar melhor os efeitos do tratamento com tamanhos de amostra menores em comparação com o recrutamento convencional de "todos os pacientes".

Curiosamente, em avaliações retrospectivas e prospectivas do interferon e outros agentes em pacientes infectados pelo HCV, um efeito preventivo do câncer de fígado começou a surgir aproximadamente 2 anos após o recrutamento. Essa observação pode indicar que os pesquisadores precisam levar em conta o período latente necessário para que clones neoplásicos subclínicos (células cancerosas iniciais) se tornem clinicamente reconhecíveis. Os pesquisadores precisam levar em conta esse período latente ao desenhar ensaios de quimioprevenção do câncer de fígado.

O rastreamento regular do câncer de fígado duas vezes ao ano é recomendado com base nas diretrizes atuais, mas sua implementação na prática clínica está longe de ser satisfatória. Além disso, não existe até o momento uma terapia de quimioprevenção do câncer de fígado estabelecida.

Vários fatores que contribuem para as doenças hepáticas crônicas podem servir como alvos de quimioprevenção. Estes incluem infecção pelo vírus da hepatite, inflamação e fibrose hepática e síndrome metabólica. No entanto, os obstáculos revisados acima dificultam a descoberta de tais alvos de quimioprevenção e biomarcadores.

Esses desafios obscurecem o momento e a duração ideais das intervenções quimiopreventivas durante a longa história natural da progressão da doença hepática fibrótica em direção ao câncer de fígado, que normalmente dura décadas. A validação clínica dos achados poderia facilmente se estender além do escopo e do prazo dos estudos de pesquisa e ensaios clínicos típicos. Isso pode ser menos atraente para o engajamento da indústria farmacêutica, pois as empresas podem preferir um retorno mais rápido sobre o investimento.

Os Desafios do Rastreamento do Câncer de Fígado

O rastreamento é um componente vital da prevenção do câncer. As diretrizes práticas atuais recomendam o rastreamento regular do câncer de fígado por ultrassonografia semestral com ou sem teste de alfafetoproteína (AFP, um marcador sanguíneo). Isso se aplica a populações clinicamente identificáveis com risco de câncer de fígado excedendo um certo limiar.

Uma série de estudos de coorte e simulações baseadas em modelos indicam que o rastreamento do câncer de fígado é custo-efetivo e está associado à melhora na detecção precoce do tumor, nas taxas de tratamento curativo e na sobrevida. Esses benefícios ocorrem quando o rastreamento está disponível para mais de 34% dos pacientes em risco. No entanto, a taxa de utilização no mundo real está abaixo de 20% devido a múltiplos fatores relacionados ao paciente e ao profissional de saúde.

Intervenções de base populacional, como divulgação por correspondência, poderiam melhorar a taxa de utilização para até 50%. Com os recursos atualmente disponíveis, o vasto tamanho da população-alvo é outro obstáculo. Estima-se que a cirrose afete 1-2% da população global e causou mais de 1,2 milhão de mortes (2% do total de mortes) em 2013, um aumento de 47% desde 1990.

A magnitude do risco de câncer de fígado para populações emergentes ainda precisa ser determinada. Essas populações incluem pacientes com DHGNA não cirrótica e pacientes que alcançaram a cura do HCV. As estratégias de rastreamento para essas populações não foram estabelecidas.

Essas questões destacam a limitação da abordagem atual de tamanho único. Essa abordagem assume risco uniforme de câncer de fígado em todos os pacientes com a mesma condição clínica (por exemplo, cirrose por HCV). Isso resulta em superestimação ou subestimação frequentemente prejudicial do risco de câncer de fígado para cada paciente. Assim, a predição do risco individual de câncer de fígado é fundamental para implementar um rastreamento eficaz e viável do câncer de fígado.

Escores de Risco Clínico: Prevendo o Risco Individual

Pesquisadores avaliaram combinações de sintomas clínicos prontamente disponíveis e variáveis laboratoriais para desenvolver escores preditivos de risco de câncer de fígado. No entanto, seu desempenho é um tanto limitado e eles ainda não foram adotados na prática clínica.

O estágio semiquantitativo de fibrose histológica (medindo cicatrizes em amostras de tecido hepático) foi associado ao risco futuro de câncer de fígado. No entanto, a variabilidade amostral na biópsia hepática dificulta sua determinação robusta. A quantificação da área proporcional de colágeno (medindo a quantidade de tecido cicatricial) pode permitir uma estimativa mais confiável do risco de câncer de fígado.

A medida hemodinâmica da hipertensão portal, chamada gradiente de pressão venosa hepática (HVPG), foi associada ao risco de câncer de fígado. A medida da rigidez hepática (LSM) por elastografia baseada em ultrassom ou ressonância magnética (RM) foi associada ao aumento do risco de câncer de fígado, principalmente na hepatite viral, incluindo infecção por HCV curada. Presumivelmente, essa medida captura o conteúdo de tecido fibrótico e inflamatório.

O tabagismo foi associado ao aumento do risco de câncer de fígado em uma metanálise de 38 estudos de coorte e 58 estudos de caso-controle, com um risco relativo de 1,51. O tabagismo está incorporado em vários escores de risco de câncer de fígado. A fração atribuível populacional (FAP) do tabagismo para câncer de fígado foi de 9% nos EUA. O tabagismo passivo também foi associado ao desenvolvimento de câncer de fígado, com uma razão de chances de 4,86 em casa e 2,44 no trabalho.

A associação dos fatores de risco metabólicos para câncer de fígado é afetada pelo tabagismo, com um valor de p de interação de 0,004. A exposição ao álcool também pode aumentar o risco, conforme sugerido por aberrações somáticas características no DNA.

Escores de Risco Molecular: O Futuro da Predição de Risco

Biomarcadores moleculares de risco de câncer de fígado têm sido ativamente explorados. Alguns desses biomarcadores foram combinados com fatores prognósticos clínicos para desenvolver escores integrativos de risco de câncer de fígado para complementar os sistemas de pontuação clínica e refinar a predição do risco de câncer de fígado.

Vários polimorfismos de nucleotídeo único germinativos (SNPs, variações genéticas comuns) foram identificados como indicadores de risco elevado de câncer de fígado com razões de chances em torno de 1,5 em coortes prospectivas e retrospectivas. Estes incluem:

• EGF: Em pacientes infectados por HBV ou HCV
• MPO, DEPDC5 e MICA: Em pacientes infectados por HCV
• Região em 1p36.22, STAT4 e HLA-DQ: Em pacientes infectados por HBV
• PNPLA3 e TM6SF2: Em pacientes com doença hepática alcoólica e DHGNA

Telômeros mais curtos (capas protetoras nos cromossomos) e mutações germinativas no gene TERT foram observados em pacientes com câncer de fígado relacionado à DHGNA. Um SNP no gene MBOAT7 foi associado ao câncer de fígado em pacientes com DHGNA não cirróticos. Um estudo recente de associação genômica ampla identificou um SNP no gene TLL1 associado ao risco de câncer de fígado após a cura do HCV. Um painel de 7 SNPs chamado Escore de Risco de Cirrose foi associado à progressão da fibrose em indivíduos infectados pelo HCV.

Assinaturas de transcriptoma derivadas de tecido hepático (padrões de atividade gênica) foram associadas ao risco de câncer de fígado. Por exemplo, uma assinatura de 32 genes em fígado fibrótico foi validada como um indicador de risco de câncer de fígado de pan-etiologia. Este indicador se aplica a pacientes com hepatite B ou C crônica, abuso de álcool e esteato-hepatite não alcoólica (EHNA, uma forma mais grave de DHGNA).

A abundância de proteínas séricas ou plasmáticas, como o fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF1) e a osteopontina (OPN/SPP1), também foi associada ao risco de câncer de fígado na cirrose. O padrão de N-glicosilação da proteína sérica total (chamado GlycoHCCRiskScore) identificou um subconjunto de pacientes com cirrose compensada em risco de câncer de fígado.

Biomarcadores baseados em fluidos corporais (do sangue ou da urina) permitirão uma predição prognóstica menos invasiva e mais flexível. Isso é importante dada a diminuição das biópsias hepáticas na prática clínica. No entanto, a aquisição de tecido ajudará a garantir sua relevância para a doença hepática, pelo menos durante o processo de estabelecimento de tais ensaios.

A validação cientificamente rigorosa de biomarcadores seguindo fases predefinidas de desenvolvimento de biomarcadores ajudará a garantir a validade clínica dos biomarcadores. Esses biomarcadores são candidatos promissores para a translação clínica, embora o desenvolvimento e a implementação de ensaios, a aprovação regulatória e o reembolso sejam obstáculos desafiadores.

Ferramentas de Rastreamento Atuais e Emergentes

A ultrassonografia abdominal e a alfafetoproteína (AFP) sérica têm sido amplamente utilizadas como as principais modalidades de rastreamento do câncer de fígado. A sensibilidade mínima sugerida para que um teste de rastreamento de câncer de fígado seja custo-efetivo é de 42%, assumindo uma taxa de acesso ao rastreamento de 34%.

A sensibilidade da ultrassonografia e da AFP para detecção de tumores de câncer de fígado em estágio inicial excede o limiar em aproximadamente 60%. No entanto, isso ainda é considerado subótimo. A dependência do operador e fatores relacionados ao paciente, como obesidade, são as principais fontes de variação na sensibilidade da ultrassonografia, que pode ser tão baixa quanto 32%.

Os níveis séricos de AFP podem aumentar de forma não específica devido à regeneração hepática relacionada à hepatite crônica. Isso levanta preocupação sobre sua utilidade clínica como modalidade de rastreamento. Novos biomarcadores séricos e plasmáticos foram explorados como possíveis substitutos para a AFP. Alguns deles aguardam validação clínica maior para desenvolvimento e implementação adicionais.

Escore integrativos que combinam biomarcadores séricos com variáveis clínicas foram propostos para melhorar o desempenho diagnóstico. Além disso, a identificação de contextos clínicos específicos (por exemplo, cirrose por hepatite C com nível sérico normal de alanina aminotransferase [ALT]) foi sugerida como estratégia para alcançar melhor desempenho da AFP.

A tomografia computadorizada (TC) e a ressonância magnética podem servir como alternativas à ultrassonografia com melhor desempenho. Esses métodos de imagem estão livres da variabilidade entre operadores. De fato, a TC e a ressonância magnética podem dobrar a sensibilidade baseada em lesões para pequenos tumores de câncer de fígado, chegando a até 86%. No entanto, os altos custos e a irradiação (para a TC) impedem seu uso como opções práticas e amplamente difundidas para o rastreamento do câncer de fígado.

Uma ressonância magnética abreviada com contraste (AMRI) foi desenvolvida como uma opção especificamente projetada para o rastreamento regular do câncer de fígado. Essa abordagem custa metade do valor de uma ressonância magnética completa, mantendo alta sensibilidade de 81% e especificidade de 96%.

Rastreamento Personalizado: Adequando a Intensidade ao Risco

O risco individual heterogêneo de câncer de fígado entre os pacientes, capturado por escores clínicos ou moleculares, permitirá a alocação racional dos limitados recursos de rastreamento do câncer de fígado. Essa abordagem direciona os recursos para pacientes de alto risco que mais necessitam da intervenção. Também evita a distribuição ineficaz e dispendiosa de esforços de rastreamento exigentes para indivíduos de baixo risco.

O intervalo de rastreamento do câncer de fígado atualmente recomendado de 6 meses foi determinado com base no tempo estimado de duplicação do volume tumoral. Intervalos uniformemente mais longos ou mais curtos não melhoraram a detecção do câncer de fígado. No entanto, indivíduos de alto risco provavelmente desenvolvem câncer de fígado com alta frequência e de maneira multicêntrica (múltiplas localizações). Diante disso, alterar a intensidade do rastreamento do câncer de fígado de acordo com o risco individual estimado de câncer de fígado pode permitir uma detecção precoce mais eficiente do tumor.

Essa estratégia personalizada de rastreamento de câncer baseada em risco foi implementada com sucesso em outros tipos de tumor, como câncer colorretal e de mama. Além disso, programas educacionais direcionados a comunidades de alto risco com riscos específicos de câncer de fígado com base na etiologia podem melhorar de forma eficiente a adesão de indivíduos de alto risco ao rastreamento do câncer de fígado. Um exemplo são os imigrantes nascidos na África na cidade de Nova York com alta prevalência de infecção por HBV.

O benefício líquido do rastreamento do câncer de fígado é determinado em função de múltiplos fatores:

• Intervalo de rastreamento
• Desempenho das modalidades de rastreamento
• Incidência de câncer de fígado na população-alvo
• Taxa de acesso ao rastreamento

Esses fatores foram avaliados por análise de custo-efetividade baseada em modelos. Uma avaliação abrangente recente de estratégias personalizadas de rastreamento do câncer de fígado adaptadas ao risco individual revelou custo-efetividade superior do rastreamento personalizado em comparação com o rastreamento uniforme semestral de todos os pacientes atualmente recomendado.

Por exemplo, o rastreamento exclusivo de indivíduos de alto risco usando AMRI é uma estratégia robustamente custo-efetiva. O rastreamento mais frequente, quatro vezes por ano, é custo-efetivo quando a incidência anual de câncer de fígado é superior a 3%. Embora esses resultados precisem ser verificados clinicamente, o teste dessas estratégias agora é tecnicamente viável. Esse teste é viável com os testes de risco de câncer de fígado e as novas modalidades de rastreamento já disponíveis no ambiente clínico.

Prevenção na Hepatite B

A infecção crônica por HBV tem sido a causa dominante de câncer de fígado no Sudeste Asiático e na África subsaariana, embora a incidência de câncer de fígado induzido por HBV esteja em declínio. A coinfecção com o vírus da hepatite delta, a contaminação de alimentos com aflatoxina B1, microcistinas e fatores de risco metabólicos facilitam a fibrose ou o desenvolvimento de câncer de fígado.

A integração do DNA do HBV no genoma do hospedeiro é uma característica única que pode levar à ativação direta de sinais oncogênicos e à carcinogênese sem exigir um microambiente tecidual fibrótico. Os níveis séricos de DNA do HBV estão associados ao aumento do risco de câncer de fígado. Certas cepas de HBV também estão associadas ao aumento do risco de câncer de fígado. Exemplos incluem o genótipo C em populações asiáticas e o genótipo F em populações do Alasca. Mutações no genoma do HBV também estão associadas ao aumento do risco de câncer de fígado. Exemplos incluem as regiões pré-Core e promotora basal do core.

A vacinação universal contra o HBV é eficaz como medida de prevenção primária do câncer de fígado ao reduzir a transmissão vertical neonatal do HBV (da mãe para o bebê). Em um acompanhamento de 20 anos de um programa nacional de vacinação, a incidência anual de câncer de fígado foi significativamente menor entre crianças vacinadas de 6 a 19 anos em comparação com coortes não vacinadas. O risco relativo foi de 0,31.

As terapias antivirais foram avaliadas como prevenção secundária. Em uma metanálise de 12 ensaios clínicos envolvendo 2.082 pacientes, os regimes baseados em interferon diminuíram o desenvolvimento de cirrose e câncer de fígado, com riscos relativos de 0,65 e 0,59, respectivamente.

A supressão da replicação do HBV por análogos nucleos(t)ídeos (NAs, medicamentos antivirais) reduziu a incidência de câncer de fígado de 7,4% para 3,9% (razão de riscos de 0,49) em um ensaio prospectivo que incluiu 651 pacientes taiwaneses. Em uma pesquisa retrospectiva com 2.795 pacientes japoneses, a incidência de câncer de fígado foi reduzida de 13,3% para 1,1%.

Estudos retrospectivos conduzidos principalmente na Ásia relataram redução do risco de câncer de fígado com os NAs de primeira linha de nova geração, entecavir e tenofovir. A redução foi de aproximadamente 30% em pacientes cirróticos e 80% em pacientes não cirróticos, embora as evidências em pacientes ocidentais ainda sejam limitadas. Um estudo de coorte com 330 pacientes taiwaneses sugeriu que o interferon pode prevenir melhor o desenvolvimento de câncer de fígado do que os NAs.

No contexto da prevenção terciária (terapia adjuvante após ressecção curativa ou ablação de tumores de câncer primário do fígado), uma metanálise de 13 ensaios com 6.350 pacientes relatou um achado. O uso de NAs está associado a menor sobrevida livre de recidiva, com razão de riscos de 0,66. Isso foi confirmado em um ensaio clínico mais recente com razão de riscos de 0,65.

É importante notar que a incidência de câncer de fígado após atingir resposta virológica com nível de DNA do HBV consistentemente abaixo de 2.000 UI/mL aos NAs foi significativamente maior. Essa incidência foi maior do que a incidência de câncer de fígado na hepatite B crônica inativa. Isso indica risco residual de câncer não eliminado pelas terapias antivirais atuais. Mesmo uma viremia de baixo nível (abaixo de 2.000 UI/mL) durante o tratamento com entecavir aumenta o risco de câncer de fígado, com uma razão de riscos de 1,98. Esse risco é especialmente elevado em pacientes com cirrose, com uma razão de riscos de 2,20, em comparação com pacientes com DNA do HBV indetectável.

Prevenção na Hepatite C

Globalmente, 71 milhões de indivíduos são afetados pela infecção virêmica pelo HCV, representando uma prevalência de 1%. A incidência e a mortalidade do câncer de fígado relacionado ao HCV continuam aumentando em subpopulações específicas, como a coorte de nascimento de 1945-1965 (baby boomers) e veteranos nos EUA.

A eliminação do HCV por terapias antivirais com resposta virológica sustentada (RVS, significando que o vírus não é mais detectável) reduz significativamente a incidência de câncer de fígado. No entanto, os regimes baseados em interferon não tiveram impacto na incidência em nível populacional. Isso se deveu à baixa adesão ao tratamento (1-3% ao ano) e a uma modesta taxa de RVS de 50% em um estudo regional na Austrália.

Apesar da melhora na taxa de RVS com os antivirais de ação direta (DAAs), prevê-se que a incidência de câncer de fígado continue aumentando até 2035. Isso ocorrerá a menos que a taxa de adesão ao tratamento seja aumentada em mais de cinco vezes até 2018. A eliminação do HCV é dificultada pelos altos custos dos DAAs e pela falta de triagem abrangente do HCV vinculada a programas de tratamento.

Estima-se que a infecção pelo HCV não diagnosticada represente 50% ou mais de todo o grupo infectado. Além disso, populações de alto risco, como pessoas encarceradas e usuários de drogas injetáveis, contribuem para os 3-4 milhões de novas infecções a cada ano. Essas populações servem como um reservatório que mantém o grupo de indivíduos infectados pelo HCV.

Limitações e Desafios

Esta revisão identifica várias limitações importantes na abordagem atual para a prevenção e triagem do câncer de fígado.

Lacuna na implementação da triagem: Apesar das diretrizes claras recomendando a triagem regular do câncer de fígado, menos de 20% dos pacientes em risco realmente recebem a triagem. Isso está muito abaixo do limite de 34% necessário para que a triagem seja custo-efetiva.

Ferramentas de triagem subótimas: Os métodos de triagem atuais (ultrassom e AFP) têm limitações significativas. A sensibilidade do ultrassom pode ser tão baixa quanto 32%, dependendo do operador e de fatores do paciente, como obesidade. Os níveis de AFP podem aumentar por motivos não relacionados ao câncer, levantando preocupações sobre sua confiabilidade.

Risco incerto em populações emergentes: A magnitude do risco de câncer de fígado para pacientes com DHGNA não cirrótica e pacientes que alcançaram a cura do HCV ainda não foi determinada. As estratégias de triagem para essas populações não foram estabelecidas.

Desafios na pesquisa de quimioprevenção: O desenvolvimento de terapias eficazes de quimioprevenção tem se mostrado extremamente difícil. Os ensaios clínicos exigem tamanhos de amostra grandes e longos períodos de observação. Os modelos animais podem não refletir com precisão a doença humana. O acesso a amostras de tecido hepático é limitado.

Risco residual apesar do tratamento: Mesmo após o tratamento antiviral bem-sucedido, os pacientes com cirrose permanecem em risco de câncer de fígado. A viremia de baixo nível durante o tratamento aumenta o risco de câncer de fígado, especialmente em pacientes com cirrose.

Barreiras para a eliminação do HCV: Os altos custos dos antivirais de ação direta e a falta de programas de triagem abrangentes dificultam os esforços para eliminar o HCV. As infecções não diagnosticadas representam 50% ou mais da população infectada.

Recomendações para Pacientes

Com base nesta revisão abrangente, os pacientes com doença hepática crônica devem estar cientes dos seguintes pontos-chave:

1. Entenda o seu risco: A infecção crônica pelos vírus das hepatites B ou C, o abuso de álcool e a doença hepática gordurosa não alcoólica aumentam o risco de câncer de fígado. O risco é maior se você desenvolveu cirrose.
2. Pergunte sobre o rastreamento: As diretrizes atuais recomendam o rastreamento do câncer de fígado a cada 6 meses por meio de ultrassonografia, com ou sem exame de sangue de alfafetoproteína (AFP). Se você não estiver realizando o rastreamento regularmente, converse com o seu médico.
3. Converse sobre o tratamento antiviral: Se você tem hepatite B ou C, o tratamento antiviral pode reduzir significativamente o risco de desenvolver câncer de fígado. No entanto, mesmo o tratamento bem-sucedido não elimina totalmente o risco, especialmente se você tem cirrose.
4. Considere os fatores de estilo de vida: Fumar aumenta o risco de câncer de fígado. Se você fuma, parar de fumar pode ajudar a reduzir o risco. Limitar o consumo de álcool também é importante.
5. Mantenha-se informado sobre novos avanços: Os pesquisadores estão desenvolvendo novas ferramentas de predição de risco e métodos de rastreamento que podem permitir abordagens mais personalizadas para a prevenção e detecção do câncer de fígado.
6. Participe de pesquisas quando possível: São necessários ensaios clínicos para desenvolver melhores estratégias de prevenção e rastreamento. Pergunte ao seu médico se existem estudos relevantes dos quais você poderia participar.

O futuro da prevenção do câncer de fígado está na medicina de precisão. Isso significa usar a predição de risco individual para adaptar as estratégias de rastreamento e prevenção à situação específica de cada paciente. Embora essa abordagem ainda esteja em desenvolvimento, ela oferece esperança de melhorar substancialmente o prognóstico atualmente sombrio do câncer de fígado.

Perguntas Frequentes

O que causa o câncer de fígado?

O câncer de fígado, principalmente o carcinoma hepatocelular, está associado a doenças hepáticas crônicas. As causas virais incluem as hepatites B e C. As causas metabólicas incluem o abuso de álcool e a doença hepática gordurosa não alcoólica. Essas condições criam um ambiente de alto risco para o câncer. O risco é maior se houver desenvolvimento de cirrose, ou cicatrização grave do fígado. Nos Estados Unidos, o câncer de fígado é a causa de mortes relacionadas ao câncer que mais cresce.

Com que frequência devo fazer o rastreamento do câncer de fígado?

As diretrizes atuais recomendam o rastreamento a cada 6 meses por meio de ultrassonografia, com ou sem um exame de sangue chamado alfafetoproteína. Isso se aplica a pessoas com risco conhecido de câncer de fígado acima de um determinado limite. No entanto, menos de 20% dos pacientes em risco realmente realizam o rastreamento. Se você não está sendo rastreado regularmente, converse com o seu médico.

O que significa se o meu nível de alfafetoproteína (AFP) estiver alto?

A AFP é um marcador sanguíneo usado no rastreamento do câncer de fígado, mas tem limitações. Os níveis podem aumentar por motivos não relacionados ao câncer, como a regeneração do fígado devido à hepatite crônica. Isso levanta preocupações sobre sua confiabilidade como teste de rastreamento. A AFP é frequentemente usada em conjunto com a ultrassonografia. O seu médico pode interpretar o resultado no contexto da sua saúde geral do fígado.

O tratamento da hepatite B ou C pode reduzir o meu risco de câncer de fígado?

Sim. O tratamento antiviral para hepatite B ou C pode reduzir significativamente o risco de câncer de fígado. Para a hepatite B, os análogos de nucleot(s)ídeos reduziram a incidência de 7,4% para 3,9% em um ensaio prospectivo com 651 pacientes taiwaneses. Para a hepatite C, a eliminação do vírus com terapia antiviral reduz o risco. No entanto, mesmo o tratamento bem-sucedido não elimina totalmente o risco, especialmente se você tem cirrose.

Quais são as limitações da ultrassonografia para o rastreamento do câncer de fígado?

A sensibilidade da ultrassonografia pode ser tão baixa quanto 32%, dependendo do operador e de fatores do paciente, como obesidade. A sensibilidade mínima sugerida para um teste de rastreamento com boa relação custo-eficácia é de 42%, assumindo uma taxa de acesso ao rastreamento de 34%. A ultrassonografia e a AFP juntas detectam tumores em estágio inicial com cerca de 60% de sensibilidade, o que ainda é considerado abaixo do ideal. A tomografia computadorizada e a ressonância magnética podem dobrar a sensibilidade para tumores pequenos, mas são caras.

O que é o rastreamento personalizado do câncer de fígado?

O rastreamento personalizado significa adequar a intensidade do rastreamento ao seu risco individual, em vez de usar a mesma abordagem para todos. O risco pode ser estimado por meio de escores clínicos ou moleculares. Uma avaliação recente constatou que o rastreamento personalizado era mais custo-efetivo do que o rastreamento uniforme duas vezes ao ano para todos os pacientes. Por exemplo, o rastreamento apenas de indivíduos de alto risco com ressonância magnética abreviada foi custo-efetivo. Essa abordagem ainda está em desenvolvimento e precisa de verificação clínica.

Tenho cirrose por hepatite C e meu médico recomenda rastreamento de câncer de fígado a cada 6 meses — quando devo buscar uma segunda opinião sobre meu risco de câncer de fígado e o plano de rastreamento?

Uma segunda opinião pode ajudar quando você tem cirrose por hepatite B ou C, abuso de álcool ou doença hepática gordurosa não alcoólica, pois essas condições aumentam o risco de câncer de fígado, e o risco é maior com cirrose. As diretrizes recomendam rastreamento a cada 6 meses com ultrassom, com ou sem teste de alfafetoproteína, mas menos de 20% dos pacientes em risco o recebem. Uma segunda opinião pode esclarecer seu risco individual, se a intensidade do rastreamento deve mudar e se o tratamento antiviral ou mudanças no estilo de vida se aplicam. A Diagnostic Detectives Network fornece segundas opiniões independentes de especialistas.

Informações da Fonte

Original Article Title: Risk factors and prevention of hepatocellular carcinoma in the era of precision medicine

DOI: 10.1016/j.jhep.2017.09.016

Authors: Naoto Fujiwara, Scott L. Friedman, Nicolas Goossens, and Yujin Hoshida

Author Affiliations: Division of Liver Diseases, Department of Medicine, Tisch Cancer Institute, Graduate School of Biomedical Sciences, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, USA; Department of Gastroenterology, Graduate School of Medicine, University of Tokyo, Japan; Division of Gastroenterology and Hepatology, Geneva University Hospital, Geneva, Switzerland

Publication: Journal of Hepatology, March 2018, Volume 68, Issue 3, Pages 526-549

DOI: 10.1016/j.jhep.2017.09.016

Este artigo voltado ao paciente é baseado em pesquisa revisada por pares. O artigo original foi apoiado pelos National Institutes of Health (NIH) e está disponível no PubMed Central. Esta tradução destina-se a fins educacionais e não deve substituir a consulta com profissionais de saúde qualificados.