Índice
- Puntos clave
- Antecedentes: por qué es importante la prevención del cáncer de hígado
- Comprender las estrategias de prevención del cáncer
- Los desafíos del cribado del cáncer de hígado
- Puntuaciones de riesgo clínico: predicción del riesgo individual
- Puntuaciones de riesgo molecular: el futuro de la predicción del riesgo
- Herramientas de cribado actuales y emergentes
- Cribado personalizado: adaptar la intensidad al riesgo
- Prevención en la hepatitis B
- Prevención en la hepatitis C
- Limitaciones y desafíos
- Recomendaciones para pacientes
- Preguntas frecuentes
- Información de la fuente
Puntos clave
- El cáncer de hígado es el segundo cáncer más letal del mundo, y las tasas de mortalidad están aumentando en Europa, América del Norte, América del Sur y África.
- Menos del 20 % de los pacientes en riesgo reciben el cribado recomendado, muy por debajo del umbral del 34 % necesario para que el cribado sea rentable.
- La sensibilidad de la ecografía puede ser tan baja como del 32%, y los niveles de alfafetoproteína pueden aumentar por motivos no relacionados con el cáncer, lo que limita las herramientas de cribado actuales.
- El tratamiento antiviral reduce el riesgo de cáncer de hígado en la hepatitis B y C, pero el riesgo no se elimina, especialmente en pacientes con cirrosis.
- El cribado personalizado basado en el riesgo, mediante puntuaciones clínicas o moleculares, fue más costo-efectivo que el cribado uniforme dos veces al año en una evaluación reciente.
Antecedentes: Por qué es importante la prevención del cáncer de hígado
El cáncer de hígado, predominantemente el carcinoma hepatocelular (CHC, el tipo más común de cáncer primario de hígado), es el segundo cáncer más letal del mundo. A diferencia de muchos otros cánceres que han visto disminuir sus tasas de mortalidad, la mortalidad por cáncer de hígado continúa aumentando en Europa, América del Norte, América del Sur y África. Esto contrasta marcadamente con Asia Oriental, donde las muertes por cáncer de hígado han ido disminuyendo.
Las cifras cuentan una historia cruda. Se estimó que la cirrosis (cicatrización grave del hígado) causó más de 1,2 millones de muertes en 2013, lo que representa el 2% de todas las muertes a nivel mundial. Esto representa un aumento del 47% desde 1990. La cirrosis y el cáncer de hígado son las principales consecuencias que limitan la vida de las enfermedades hepáticas progresivas.
Las principales causas de la enfermedad hepática crónica se dividen en dos categorías:
- Causas virales: Virus de la hepatitis B (VHB) y virus de la hepatitis C (VHC)
- Causas metabólicas: Abuso de alcohol y enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA, ahora a menudo llamada enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica)
En los Estados Unidos, el cáncer de hígado es la causa de muertes por cáncer que más rápidamente está aumentando. La tasa de mortalidad ha aumentado en casi todos los condados durante las últimas tres décadas. Este aumento es particularmente notable en dos grupos: hombres blancos infectados por el VHC de 55 a 64 años, e hispanos afectados por EHGNA en la región de Texas.
Los modelos informáticos que pronostican las tendencias hasta 2030 predicen que las tasas de cáncer de hígado seguirán aumentando en grupos específicos. Estos incluyen a las personas nacidas entre 1950 y 1959, los hombres hispanos y las mujeres negras.
¿Por qué es tan peligroso el cáncer de hígado? La respuesta está en lo difícil que es tratarlo con éxito. Incluso después de la extirpación quirúrgica del tumor o la ablación (destruir el tumor con calor u otros métodos), el 70% de los pacientes experimentan una recidiva del cáncer en un plazo de 5 años. Una vez que los tumores alcanzan una etapa avanzada, las terapias médicas actualmente disponibles proporcionan solo un beneficio de supervivencia marginal y no son costo-efectivas.
La complejidad genética de los tumores de cáncer de hígado dificulta aún más el desarrollo de tratamientos eficaces. Los tumores contienen anomalías genéticas muy complejas y heterogéneas que dificultan la identificación de estrategias de tratamiento eficaces, a pesar del creciente número de agentes anticancerígenos dirigidos molecularmente disponibles.
Esta realidad lleva a una conclusión importante: prevenir el desarrollo del cáncer de hígado en pacientes de riesgo tiene más sentido que intentar tratar la enfermedad en etapa avanzada con un beneficio sanitario limitado. Sin embargo, a pesar del claro conocimiento de lo que predispone a los pacientes a la progresión de la enfermedad hepática hacia la cirrosis y el cáncer, la prevención sigue siendo extremadamente difícil. La tasa de supervivencia a 5 años para el cáncer de hígado sigue estando por debajo del 15%.
Comprender las estrategias de prevención del cáncer
La prevención del cáncer abarca una amplia variedad de intervenciones médicas. Comprender los diferentes niveles de prevención ayuda a los pacientes y a los médicos a planificar el enfoque más apropiado.
Prevención primaria se centra en prevenir la exposición a factores cancerígenos o eliminarlos en una etapa temprana. Esto puede lograrse mediante la vacunación, la modificación del estilo de vida o intervenciones ambientales adaptadas a causas específicas.
Prevención secundaria implica la detección temprana y la quimioprevención (uso de medicamentos para prevenir el cáncer) de la aparición de cáncer de hígado en pacientes ya expuestos a agentes causantes de enfermedades.
Prevención terciaria ocurre después del tratamiento radical del cáncer de hígado y tiene como objetivo reducir dos tipos de recidiva:
- Recidiva por diseminación tumoral: Cáncer que regresa por la propagación de células tumorales residuales
- Recidiva de novo: Nuevos cánceres que se desarrollan en el hígado restante con cicatrización o cirrótico
El desarrollo de la quimioprevención del cáncer ha sido un desafío, con escasos avances en las últimas décadas. Los mecanismos de cómo se inician los cánceres humanos siguen siendo difíciles de comprender. No es factible verificar en pacientes los mecanismos de inicio del cáncer que se infieren de estudios de laboratorio. Esto se debe a que es ética y logísticamente difícil monitorizar a individuos libres de cáncer con evaluaciones moleculares durante períodos prolongados hasta que se desarrolle un cáncer.
Para superar este desafío, los investigadores han propuesto un enfoque de "ingeniería inversa". En este método, primero se identifican dianas clínicamente relevantes en grupos de pacientes con seguimiento a largo plazo completado. Luego, estas dianas se validan en sistemas experimentales.
Otro factor que limita el desarrollo de la quimioprevención es que los modelos animales pueden no parecerse a la enfermedad humana. Esto puede llevar al descubrimiento falso de dianas de quimioprevención y biomarcadores. Estrategias de modelado más sofisticadas podrían mejorar estos enfoques.
El acceso relativamente difícil a muestras de tejido hepático es otro factor limitante. Esto contrasta con el acceso más fácil a especímenes de otros tejidos, como los cánceres de piel, cuello uterino y tracto gastrointestinal, que han permitido un desarrollo más avanzado de la quimioprevención. La biopsia líquida (análisis de muestras de sangre en busca de marcadores de cáncer) podría resolver el problema del muestreo, aunque aún no se sabe con certeza si hay biomoléculas informativas presentes en la circulación.
Una dificultad importante es el diseño y la realización de ensayos clínicos de quimioprevención, que generalmente requieren muchos recursos. Los ensayos de quimioprevención suelen requerir tamaños de muestra grandes y períodos de observación prolongados por varias razones:
- Potencia subóptima de los agentes de quimioprevención que deben cumplir altos requisitos de seguridad
- Enriquecimiento insuficiente de poblaciones de pacientes de alto riesgo
- Falta de criterios de valoración subrogados fiables para resultados clínicos definitivos a largo plazo
Por ejemplo, dos grandes ensayos de quimioprevención del cáncer de hígado que incluyeron pacientes con fibrosis avanzada en Europa y EE. UU. no lograron demostrar un efecto del interferón de mantenimiento en dosis bajas sobre la incidencia de cáncer de hígado en toda la población del estudio. Sin embargo, en análisis de subgrupos de pacientes con enfermedad más avanzada (cirrosis o hipertensión portal, que es hipertensión arterial en los vasos sanguíneos del hígado), la incidencia de cáncer de hígado se redujo. Esto respalda el concepto de identificar a los pacientes de alto riesgo en los ensayos de quimioprevención para captar mejor los efectos del tratamiento con tamaños de muestra más pequeños en comparación con la inclusión convencional de "todos los pacientes".
Curiosamente, en evaluaciones retrospectivas y prospectivas del interferón y otros agentes en pacientes infectados por el VHC, un efecto preventivo del cáncer de hígado comenzó a surgir aproximadamente 2 años después de la inclusión. Esta observación puede indicar que los investigadores deben tener en cuenta el período de latencia necesario para que los clones neoplásicos subclínicos (células cancerosas tempranas) se vuelvan clínicamente reconocibles. Los investigadores deben tener en cuenta este período de latencia al diseñar ensayos de quimioprevención del cáncer de hígado.
Se recomienda la detección periódica del cáncer de hígado dos veces al año según las guías actuales, pero su implementación en la práctica clínica está lejos de ser satisfactoria. Además, hasta la fecha no existe una terapia de quimioprevención del cáncer de hígado establecida.
Varios factores que contribuyen a las enfermedades hepáticas crónicas pueden servir como dianas de quimioprevención. Estos incluyen la infección por el virus de la hepatitis, la inflamación y fibrosis hepáticas, y el síndrome metabólico. Sin embargo, los obstáculos revisados anteriormente dificultan el descubrimiento de dichas dianas de quimioprevención y biomarcadores.
Estos desafíos oscurecen el momento y la duración óptimos de las intervenciones quimiopreventivas durante la larga historia natural de la progresión de la enfermedad hepática fibrótica hacia el cáncer de hígado, que suele durar décadas. La validación clínica de los hallazgos podría extenderse fácilmente más allá del alcance y el plazo de los estudios de investigación y ensayos clínicos típicos. Esto puede ser menos atractivo para la participación de la industria farmacéutica, ya que las empresas pueden preferir un retorno de la inversión más rápido.
Los desafíos de la detección del cáncer de hígado
La detección es un componente vital de la prevención del cáncer. Las guías de práctica actuales recomiendan la detección periódica del cáncer de hígado mediante ecografía dos veces al año con o sin prueba de alfafetoproteína (AFP, un marcador sanguíneo). Esto se aplica a poblaciones clínicamente identificables con un riesgo de cáncer de hígado que supera un cierto umbral.
Una serie de estudios de cohortes y simulaciones basadas en modelos indican que la detección del cáncer de hígado es rentable y se asocia con una mejor detección temprana del tumor, tasas de tratamiento curativo y supervivencia. Estos beneficios se producen cuando la detección está disponible para más del 34% de los pacientes en riesgo. Sin embargo, la tasa de utilización en el mundo real es inferior al 20% debido a múltiples factores relacionados con el paciente y con el proveedor.
Las intervenciones poblacionales, como el envío de material informativo por correo, podrían mejorar la tasa de utilización hasta en un 50%. Con los recursos disponibles actualmente, el gran tamaño de la población objetivo es otro obstáculo. Se estima que la cirrosis afecta al 1-2% de la población mundial y causó más de 1.2 millones de muertes (2% del total de muertes) en 2013, un aumento del 47% desde 1990.
Aún no se ha determinado la magnitud del riesgo de cáncer de hígado para las poblaciones emergentes. Estas poblaciones incluyen pacientes con enfermedad del hígado graso no alcohólico no cirrótica y pacientes que han logrado la curación del VHC. No se han establecido estrategias de detección para estas poblaciones.
Estos problemas ponen de relieve la limitación del enfoque actual de talla única. Este enfoque asume un riesgo uniforme de cáncer de hígado en todos los pacientes con la misma condición clínica (por ejemplo, cirrosis por VHC). Esto da como resultado una sobreestimación o subestimación a menudo perjudicial del riesgo de cáncer de hígado para cada paciente. Por lo tanto, la predicción del riesgo individual de cáncer de hígado es fundamental para implementar una detección eficaz y factible del cáncer de hígado.
Puntuaciones de riesgo clínico: predicción del riesgo individual
Los investigadores han evaluado combinaciones de síntomas clínicos y variables de laboratorio fácilmente disponibles para desarrollar puntuaciones predictivas del riesgo de cáncer de hígado. Sin embargo, su rendimiento es algo limitado y aún no se han adoptado en la práctica clínica.
El estadio de fibrosis histológica semicuantitativa (que mide la cicatrización en muestras de tejido hepático) se ha asociado con el riesgo futuro de cáncer de hígado. Sin embargo, la variabilidad del muestreo en la biopsia hepática dificulta su determinación robusta. La cuantificación del área proporcional de colágeno (que mide la cantidad de tejido cicatricial) puede permitir una estimación más fiable del riesgo de cáncer de hígado.
La medición hemodinámica de la hipertensión portal, denominada gradiente de presión venosa hepática (HVPG), se ha asociado con el riesgo de cáncer de hígado. La medición de la rigidez hepática (LSM) mediante elastografía basada en ultrasonidos o en resonancia magnética (RM) se ha asociado con un mayor riesgo de cáncer de hígado, principalmente en la hepatitis viral, incluida la infección por VHC curada. Esta medición presumiblemente captura el contenido de tejido fibrótico e inflamatorio.
El tabaquismo se ha asociado con un mayor riesgo de cáncer de hígado en un metaanálisis de 38 estudios de cohortes y 58 estudios de casos y controles, con un riesgo relativo de 1.51. El tabaquismo se incorpora en varias puntuaciones de riesgo de cáncer de hígado. La fracción atribuible poblacional (FAP) del tabaquismo para el cáncer de hígado fue del 9% en los EE. UU. El tabaquismo pasivo también se asoció con el desarrollo de cáncer de hígado, con un odds ratio de 4.86 en el hogar y de 2.44 en el trabajo.
La asociación de los factores de riesgo metabólicos del cáncer de hígado se ve afectada por el tabaquismo, con un valor de p de interacción de 0.004. La exposición al alcohol también puede aumentar el riesgo, como lo sugieren las aberraciones somáticas características del ADN.
Puntuaciones de riesgo molecular: el futuro de la predicción del riesgo
Se han explorado activamente los biomarcadores moleculares del riesgo de cáncer de hígado. Algunos de estos biomarcadores se combinaron con factores pronósticos clínicos para desarrollar puntuaciones integradoras de riesgo de cáncer de hígado que complementen los sistemas de puntuación clínica y refinen la predicción del riesgo de cáncer de hígado.
Se han identificado varios polimorfismos de un solo nucleótido (SNP, variaciones genéticas comunes) en la línea germinal como indicadores de un riesgo elevado de cáncer de hígado con odds ratios de alrededor de 1.5 en cohortes prospectivas y retrospectivas. Estos incluyen:
- EGF: En pacientes infectados por VHB o VHC
- MPO, DEPDC5 y MICA: En pacientes infectados por VHC
- Región en 1p36.22, STAT4 y HLA-DQ: En pacientes infectados por VHB
- PNPLA3 y TM6SF2: En pacientes con hepatopatía alcohólica y EHGNA
Se observaron telómeros más cortos (capuchones protectores en los cromosomas) y mutaciones en la línea germinal en el gen TERT en pacientes con cáncer de hígado relacionado con EHGNA. Un SNP en el gen MBOAT7 se vinculó con el cáncer de hígado en pacientes con EHGNA no cirrótica. Un estudio reciente de asociación del genoma completo identificó un SNP en el gen TLL1 asociado con el riesgo de cáncer de hígado después de la curación del VHC. Un panel de SNP de 7 genes llamado Puntuación de Riesgo de Cirrosis se asoció con la progresión de la fibrosis en individuos infectados por VHC.
Las firmas de transcriptoma derivadas de tejido hepático (patrones de actividad génica) se han asociado con el riesgo de cáncer de hígado. Por ejemplo, una firma de 32 genes en el hígado fibrótico se ha validado como un indicador de riesgo de cáncer de hígado de panetiología. Este indicador se aplica a pacientes con hepatitis B o C crónica, abuso de alcohol y esteatohepatitis no alcohólica (EHNA, una forma más grave de EHGNA).
La abundancia de proteínas séricas o plasmáticas como el factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF1) y la osteopontina (OPN/SPP1) también se ha asociado con el riesgo de cáncer de hígado en la cirrosis. El patrón de N-glicosilación de la proteína sérica total (llamado GlycoHCCRiskScore) ha identificado un subconjunto de pacientes con cirrosis compensada con riesgo de cáncer de hígado.
Los biomarcadores basados en fluidos corporales (de sangre u orina) permitirán una predicción pronóstica menos invasiva y más flexible. Esto es importante dada la disminución de las biopsias hepáticas en la práctica clínica. Sin embargo, la obtención de tejido ayudará a garantizar su relevancia para la enfermedad hepática, al menos durante el proceso de establecimiento de dichos ensayos.
La validación científicamente rigurosa de biomarcadores siguiendo fases predefinidas de desarrollo de biomarcadores ayudará a garantizar la validez clínica de los biomarcadores. Estos biomarcadores son candidatos prometedores para la traslación clínica, aunque el desarrollo y la implementación de ensayos, la aprobación regulatoria y el reembolso son obstáculos desafiantes.
Herramientas de cribado actuales y emergentes
La ecografía abdominal y la alfafetoproteína (AFP) sérica se han utilizado ampliamente como las principales modalidades de cribado del cáncer de hígado. La sensibilidad mínima sugerida para que una prueba de cribado de cáncer de hígado sea rentable es del 42%, asumiendo una tasa de acceso al cribado del 34%.
La sensibilidad de la ecografía y de la alfafetoproteína para la detección de tumores de cáncer de hígado en estadio temprano supera el umbral en aproximadamente el 60%. Sin embargo, esto todavía se considera subóptimo. La dependencia del operador y los factores relacionados con el paciente, como la obesidad, son las principales fuentes de variación en la sensibilidad de la ecografía, que puede ser tan baja como el 32%.
Los niveles séricos de alfafetoproteína pueden aumentar de forma no específica debido a la regeneración hepática relacionada con la hepatitis crónica. Esto plantea preocupación sobre su utilidad clínica como modalidad de cribado. Se han explorado nuevos biomarcadores séricos y plasmáticos como posibles sustitutos de la alfafetoproteína. Algunos de ellos están a la espera de una validación clínica más amplia para su posterior desarrollo y despliegue.
Se han propuesto puntuaciones integradoras que combinan biomarcadores séricos con variables clínicas para mejorar el rendimiento diagnóstico. Además, la identificación de contextos clínicos específicos (por ejemplo, cirrosis por el virus de la hepatitis C con nivel sérico normal de alanina aminotransferasa [ALT]) se ha sugerido como una estrategia para lograr un mejor rendimiento de la alfafetoproteína.
La tomografía computarizada (TC) y la resonancia magnética pueden servir como alternativas a la ecografía con mejor rendimiento. Estos métodos de imagen están libres de variabilidad entre operadores. De hecho, la TC y la resonancia magnética pueden duplicar la sensibilidad basada en lesiones para tumores pequeños de cáncer de hígado, alcanzando hasta el 86%. Sin embargo, los altos costos y la irradiación (para la TC) impiden su uso como opciones prácticas generalizadas para el cribado del cáncer de hígado.
Se ha desarrollado una resonancia magnética abreviada con contraste (RMAC) como una opción diseñada específicamente para el cribado regular del cáncer de hígado. Este enfoque cuesta la mitad que una resonancia magnética completa, manteniendo una alta sensibilidad del 81% y una especificidad del 96%.
Cribado personalizado: ajustar la intensidad al riesgo
El riesgo individual heterogéneo de cáncer de hígado entre los pacientes, capturado por puntuaciones clínicas o moleculares, permitirá una asignación racional de los limitados recursos de cribado del cáncer de hígado. Este enfoque dirige los recursos a los pacientes de alto riesgo que más necesitan la intervención. También evita la distribución ineficaz y derrochadora de esfuerzos de cribado exigentes a individuos de bajo riesgo.
El intervalo de cribado del cáncer de hígado actualmente recomendado de 6 meses se determinó basándose en el tiempo estimado de duplicación del volumen tumoral. Intervalos uniformemente más largos o más cortos no mejoraron la detección del cáncer de hígado. Sin embargo, es probable que los sujetos de alto riesgo desarrollen cáncer de hígado con una alta frecuencia y de manera multicéntrica (múltiples ubicaciones). Dado esto, alterar la intensidad del cribado del cáncer de hígado según el riesgo individual estimado de cáncer de hígado puede permitir una detección tumoral temprana más eficiente.
Una estrategia de cribado de cáncer personalizada basada en el riesgo se ha implementado con éxito en otros tipos de tumores, como los cánceres colorrectal y de mama. Además, los programas educativos dirigidos a comunidades de alto riesgo con riesgos específicos de cáncer de hígado basados en la etiología pueden mejorar eficientemente la captación de individuos de alto riesgo para el cribado del cáncer de hígado. Un ejemplo son los inmigrantes nacidos en África en la ciudad de Nueva York con una alta prevalencia de infección por el VHB.
El beneficio neto del cribado del cáncer de hígado se determina en función de múltiples factores:
- Intervalo de cribado
- Rendimiento de las modalidades de cribado
- Incidencia de cáncer de hígado en la población objetivo
- Tasa de acceso al cribado
Estos factores han sido evaluados mediante análisis de costo-efectividad basados en modelos. Una evaluación integral reciente de estrategias de cribado de cáncer de hígado adaptadas al riesgo individual reveló una costo-efectividad superior del cribado personalizado en comparación con el cribado uniforme dos veces al año actualmente recomendado para todos los pacientes.
Por ejemplo, el cribado exclusivo de sujetos de alto riesgo mediante RMAC es una estrategia robustamente costo-efectiva. Un cribado más frecuente, cuatro veces al año, es costo-efectivo cuando la incidencia anual de cáncer de hígado es superior al 3%. Aunque estos resultados deben verificarse clínicamente, la prueba de tales estrategias ahora es técnicamente factible. Esta prueba es factible con las pruebas de riesgo de cáncer de hígado y las nuevas modalidades de cribado ya disponibles en el entorno clínico.
Prevención en la hepatitis B
La infección crónica por el VHB ha sido la causa dominante de cáncer de hígado en el sudeste asiático y el África subsahariana, aunque la incidencia de cáncer de hígado inducido por el VHB está disminuyendo. La coinfección con el virus de la hepatitis delta, la contaminación de alimentos con aflatoxina B1, microcistinas y factores de riesgo metabólicos facilitan la fibrosis o el desarrollo de cáncer de hígado.
La integración del ADN del VHB en el genoma del huésped es una característica única que puede conducir a la activación directa de señales oncogénicas y a la carcinogénesis sin requerir un microambiente de tejido fibrótico. Los niveles séricos de ADN del VHB se asocian con un mayor riesgo de cáncer de hígado. Ciertas cepas del VHB también se asocian con un mayor riesgo de cáncer de hígado. Los ejemplos incluyen el genotipo C en poblaciones asiáticas y el genotipo F en poblaciones de Alaska. Las mutaciones en el genoma del VHB también se asocian con un mayor riesgo de cáncer de hígado. Los ejemplos incluyen las regiones pre-Core y del promotor basal del core.
La vacunación universal contra el VHB es eficaz como medida de prevención primaria del cáncer de hígado al reducir la transmisión vertical neonatal del VHB (de madre a bebé). En un seguimiento de 20 años de un programa nacional de vacunación, la incidencia anual de cáncer de hígado fue significativamente menor entre los niños vacunados de 6 a 19 años en comparación con las cohortes no vacunadas. El riesgo relativo fue de 0,31.
Se han evaluado las terapias antivirales como prevención secundaria. En un metaanálisis de 12 ensayos clínicos con 2,082 pacientes, los regímenes basados en interferón disminuyeron el desarrollo de cirrosis y cáncer de hígado, con riesgos relativos de 0.65 y 0.59, respectivamente.
La supresión de la replicación del VHB mediante análogos de nucleós(t)idos (AN, medicamentos antivirales) redujo la incidencia de cáncer de hígado del 7.4% al 3.9% (cociente de riesgos instantáneos 0.49) en un ensayo prospectivo que incluyó a 651 pacientes taiwaneses. En un estudio retrospectivo de 2,795 pacientes japoneses, la incidencia de cáncer de hígado se redujo del 13.3% al 1.1%.
Estudios retrospectivos realizados principalmente en Asia informaron una reducción del riesgo de cáncer de hígado con los AN de primera línea de nueva generación, entecavir y tenofovir. La reducción fue de aproximadamente el 30% en pacientes cirróticos y del 80% en pacientes no cirróticos, aunque la evidencia en pacientes occidentales aún es limitada. Un estudio de cohortes de 330 pacientes taiwaneses sugirió que el interferón podría prevenir mejor el desarrollo de cáncer de hígado que los AN.
En el contexto de la prevención terciaria (terapia adyuvante después de la resección curativa o ablación de tumores primarios de cáncer de hígado), un metaanálisis de 13 ensayos con 6,350 pacientes informó un hallazgo. El uso de AN se asocia con una menor supervivencia libre de recidiva, con un cociente de riesgos instantáneos de 0.66. Esto se confirmó en un ensayo clínico más reciente con un cociente de riesgos instantáneos de 0.65.
Cabe destacar que la incidencia de cáncer de hígado después de lograr una respuesta virológica con un nivel de ADN del VHB consistentemente por debajo de 2,000 UI/mL con AN fue significativamente mayor. Esta incidencia fue mayor que la incidencia de cáncer de hígado en la hepatitis B crónica inactiva. Esto indica un riesgo residual de cáncer no eliminado por las terapias antivirales actuales. Incluso una viremia de bajo nivel (por debajo de 2,000 UI/mL) durante el tratamiento con entecavir aumenta el riesgo de cáncer de hígado, con un cociente de riesgos instantáneos de 1.98. Este riesgo es especialmente elevado en pacientes con cirrosis, con un cociente de riesgos instantáneos de 2.20, en comparación con pacientes con ADN del VHB indetectable.
Prevención en la Hepatitis C
A nivel mundial, 71 millones de personas están afectadas por la infección virémica por el VHC, lo que representa una prevalencia del 1%. La incidencia y la mortalidad del cáncer de hígado relacionado con el VHC siguen aumentando en subpoblaciones específicas, como la cohorte de nacimiento de 1945-1965 (baby boomers) y los veteranos en los EE. UU.
La eliminación del VHC mediante terapias antivirales con una respuesta virológica sostenida (RVS, que significa que el virus ya no es detectable) reduce significativamente la incidencia de cáncer de hígado. Sin embargo, los regímenes basados en interferón no tuvieron impacto en la incidencia a nivel poblacional. Esto se debió a la baja aceptación del tratamiento (1-3% anual) y a una modesta tasa de RVS del 50% en un estudio regional en Australia.
A pesar de la mejora en la tasa de RVS con los antivirales de acción directa (AAD), se prevé que la incidencia de cáncer de hígado siga aumentando hasta 2035. Esto ocurrirá a menos que la tasa de aceptación del tratamiento aumente más de cinco veces para 2018. La eliminación del VHC se ve obstaculizada por los altos costos de los AAD y la falta de un cribado integral del VHC vinculado a programas de tratamiento.
Se estima que la infección por VHC no diagnosticada representa el 50% o más de todo el grupo de infectados. Además, las poblaciones de alto riesgo, como los reclusos y los usuarios de drogas inyectables, contribuyen a los 3-4 millones de nuevas infecciones cada año. Estas poblaciones sirven como un reservorio que mantiene el grupo de sujetos infectados por el VHC.
Limitaciones y Desafíos
Esta revisión identifica varias limitaciones importantes en el enfoque actual de la prevención y el cribado del cáncer de hígado.
Brecha en la implementación del cribado: A pesar de las guías claras que recomiendan el cribado regular del cáncer de hígado, menos del 20% de los pacientes en riesgo realmente reciben el cribado. Esto está muy por debajo del umbral del 34% necesario para que el cribado sea rentable.
Herramientas de cribado subóptimas: Los métodos de cribado actuales (ultrasonido y AFP) tienen limitaciones significativas. La sensibilidad del ultrasonido puede ser tan baja como el 32% dependiendo del operador y de factores del paciente como la obesidad. Los niveles de AFP pueden aumentar por razones no relacionadas con el cáncer, lo que genera preocupaciones sobre su fiabilidad.
Riesgo incierto en poblaciones emergentes: La magnitud del riesgo de cáncer de hígado para pacientes con EHGNA no cirrótica y pacientes que han logrado la curación del VHC aún no está determinada. Las estrategias de cribado para estas poblaciones no se han establecido.
Desafíos en la investigación de quimioprevención: El desarrollo de terapias de quimioprevención eficaces ha demostrado ser extremadamente difícil. Los ensayos clínicos requieren tamaños de muestra grandes y períodos de observación prolongados. Los modelos animales pueden no reflejar con precisión la enfermedad humana. El acceso a muestras de tejido hepático es limitado.
Riesgo residual a pesar del tratamiento: Incluso después de un tratamiento antiviral exitoso, los pacientes con cirrosis siguen teniendo riesgo de cáncer de hígado. La viremia de bajo nivel durante el tratamiento aumenta el riesgo de cáncer de hígado, especialmente en pacientes con cirrosis.
Barreras para la eliminación del VHC: Los altos costos de los antivirales de acción directa y la falta de programas de cribado integrales obstaculizan los esfuerzos para eliminar el VHC. Las infecciones no diagnosticadas representan el 50% o más de la población infectada.
Recomendaciones para los Pacientes
Con base en esta revisión exhaustiva, los pacientes con enfermedad hepática crónica deben conocer los siguientes puntos clave:
- Comprenda su riesgo: La infección crónica por hepatitis B o C, el abuso de alcohol y la enfermedad del hígado graso no alcohólico aumentan el riesgo de cáncer de hígado. El riesgo es mayor si ha desarrollado cirrosis.
- Pregunte sobre las pruebas de detección: Las guías actuales recomiendan la detección de cáncer de hígado cada 6 meses mediante ecografía, con o sin análisis de sangre de alfafetoproteína. Si no se está realizando pruebas de detección con regularidad, hable de ello con su profesional de la salud.
- Hable sobre el tratamiento antiviral: Si tiene hepatitis B o C, el tratamiento antiviral puede reducir significativamente el riesgo de desarrollar cáncer de hígado. Sin embargo, incluso un tratamiento exitoso no elimina el riesgo por completo, especialmente si tiene cirrosis.
- Tenga en cuenta los factores del estilo de vida: Fumar aumenta el riesgo de cáncer de hígado. Si fuma, dejar de fumar puede ayudar a reducir su riesgo. Limitar el consumo de alcohol también es importante.
- Manténgase informado sobre los nuevos avances: Los investigadores están desarrollando nuevas herramientas de predicción de riesgo y métodos de detección que pueden permitir enfoques más personalizados para la prevención y detección del cáncer de hígado.
- Participe en investigaciones cuando sea posible: Se necesitan ensayos clínicos para desarrollar mejores estrategias de prevención y detección. Pregunte a su profesional de la salud si hay estudios relevantes a los que podría unirse.
El futuro de la prevención del cáncer de hígado reside en la medicina de precisión. Esto significa utilizar la predicción de riesgo individual para adaptar las estrategias de detección y prevención a la situación específica de cada paciente. Si bien este enfoque aún se está desarrollando, ofrece la esperanza de mejorar sustancialmente el pronóstico actualmente desalentador del cáncer de hígado.
Preguntas frecuentes
¿Qué causa el cáncer de hígado?
El cáncer de hígado, principalmente el carcinoma hepatocelular, está relacionado con enfermedades hepáticas crónicas. Las causas virales incluyen la hepatitis B y C. Las causas metabólicas incluyen el abuso de alcohol y la enfermedad del hígado graso no alcohólico. Estas afecciones crean un entorno de alto riesgo para el cáncer. El riesgo es mayor si se ha desarrollado cirrosis, o cicatrización hepática grave. En los Estados Unidos, el cáncer de hígado es la causa de muertes por cáncer que más rápidamente está aumentando.
¿Con qué frecuencia debo hacerme pruebas de detección de cáncer de hígado?
Las guías actuales recomiendan la detección cada 6 meses mediante ecografía, con o sin un análisis de sangre llamado alfafetoproteína. Esto se aplica a personas con un riesgo conocido de cáncer de hígado por encima de cierto umbral. Sin embargo, menos del 20% de los pacientes en riesgo reciben realmente pruebas de detección. Si no se está realizando pruebas de detección con regularidad, hable de ello con su profesional de la salud.
¿Qué significa si mi nivel de alfafetoproteína (AFP) es alto?
La AFP es un marcador sanguíneo utilizado en la detección del cáncer de hígado, pero tiene limitaciones. Los niveles pueden aumentar por razones no relacionadas con el cáncer, como la regeneración hepática debida a la hepatitis crónica. Esto plantea dudas sobre su fiabilidad como prueba de detección. La AFP se utiliza a menudo junto con la ecografía. Su médico puede interpretar su resultado en el contexto de su salud hepática general.
¿Puede el tratamiento de la hepatitis B o C reducir mi riesgo de cáncer de hígado?
Sí. El tratamiento antiviral para la hepatitis B o C puede reducir significativamente el riesgo de cáncer de hígado. Para la hepatitis B, los análogos de nucleós(t)idos redujeron la incidencia del 7.4% al 3.9% en un ensayo prospectivo de 651 pacientes taiwaneses. Para la hepatitis C, eliminar el virus con terapia antiviral reduce el riesgo. Sin embargo, incluso un tratamiento exitoso no elimina el riesgo por completo, especialmente si tiene cirrosis.
¿Cuáles son las limitaciones de la ecografía para la detección del cáncer de hígado?
La sensibilidad de la ecografía puede ser tan baja como del 32%, dependiendo del operador y de factores del paciente como la obesidad. La sensibilidad mínima sugerida para una prueba de detección rentable es del 42%, asumiendo una tasa de acceso a la detección del 34%. La ecografía y la AFP juntas detectan tumores en etapa temprana con una sensibilidad de aproximadamente el 60%, lo que todavía se considera subóptimo. La tomografía computarizada y la resonancia magnética pueden duplicar la sensibilidad para tumores pequeños, pero son costosas.
¿Qué es la detección personalizada del cáncer de hígado?
La detección personalizada significa adaptar la intensidad de las pruebas de detección a su riesgo individual, en lugar de utilizar el mismo enfoque para todos. El riesgo puede estimarse mediante puntuaciones clínicas o moleculares. Una evaluación reciente encontró que la detección personalizada era más rentable que la detección uniforme dos veces al año para todos los pacientes. Por ejemplo, la detección solo de sujetos de alto riesgo con resonancia magnética abreviada fue rentable. Este enfoque aún se está desarrollando y necesita verificación clínica.
Tengo cirrosis por hepatitis C y mi médico recomienda un cribado de cáncer de hígado cada 6 meses. ¿Cuándo debería buscar una segunda opinión sobre mi riesgo de cáncer de hígado y mi plan de cribado?
Una segunda opinión puede ser útil cuando se tiene cirrosis por hepatitis B o C, abuso de alcohol o enfermedad del hígado graso no alcohólico, ya que estas afecciones aumentan el riesgo de cáncer de hígado y el riesgo es mayor con cirrosis. Las guías recomiendan un cribado cada 6 meses con ecografía, con o sin prueba de alfafetoproteína, pero menos del 20% de los pacientes en riesgo lo reciben. Una segunda opinión puede aclarar su riesgo individual, si se debe cambiar la intensidad del cribado y si corresponde un tratamiento antiviral o cambios en el estilo de vida. Diagnostic Detectives Network ofrece segundas opiniones independientes de expertos.
Información de la fuente
Original Article Title: Risk factors and prevention of hepatocellular carcinoma in the era of precision medicine
DOI: 10.1016/j.jhep.2017.09.016
Authors: Naoto Fujiwara, Scott L. Friedman, Nicolas Goossens, and Yujin Hoshida
Author Affiliations: Division of Liver Diseases, Department of Medicine, Tisch Cancer Institute, Graduate School of Biomedical Sciences, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, USA; Department of Gastroenterology, Graduate School of Medicine, University of Tokyo, Japan; Division of Gastroenterology and Hepatology, Geneva University Hospital, Geneva, Switzerland
Publication: Journal of Hepatology, March 2018, Volume 68, Issue 3, Pages 526-549
DOI: 10.1016/j.jhep.2017.09.016
Este artículo orientado al paciente se basa en investigaciones revisadas por pares. El artículo original fue financiado por los National Institutes of Health (NIH) y está disponible a través de PubMed Central. Esta traducción tiene fines educativos y no debe reemplazar la consulta con profesionales de la salud calificados.
