Comprendere il rischio e la prevenzione del cancro al fegato: una guida completa per i pazienti

Indice dei contenuti

• Punti chiave
• Contesto: perché la prevenzione del cancro al fegato è importante
• Comprendere le strategie di prevenzione del cancro
• Le sfide dello screening del cancro al fegato
• Punteggi di rischio clinici: prevedere il rischio individuale
• Punteggi di rischio molecolari: il futuro della previsione del rischio
• Strumenti di screening attuali ed emergenti
• Screening personalizzato: adattare l'intensità al rischio
• Prevenzione nell'epatite B
• Prevenzione nell'epatite C
• Limitazioni e sfide
• Raccomandazioni per i pazienti
• Domande frequenti
• Informazioni sulla fonte

Punti chiave

• Il cancro al fegato è il secondo tumore più letale al mondo e i tassi di mortalità sono in aumento in Europa, Nord America, Sud America e Africa.
• Meno del 20% dei pazienti a rischio riceve lo screening raccomandato, ben al di sotto della soglia del 34% necessaria affinché lo screening sia economicamente vantaggioso.
• La sensibilità dell'ecografia può essere bassa fino al 32% e i livelli di AFP possono aumentare per motivi non correlati al cancro, limitando gli attuali strumenti di screening.
• Il trattamento antivirale riduce il rischio di cancro al fegato nell'epatite B e C, ma il rischio non viene eliminato, soprattutto nei pazienti con cirrosi.
• Lo screening personalizzato basato sul rischio, utilizzando punteggi clinici o molecolari, è risultato più conveniente rispetto allo screening uniforme due volte l'anno in una valutazione recente.

Contesto: perché la prevenzione del cancro al fegato è importante

Il cancro al fegato, prevalentemente il carcinoma epatocellulare (HCC, il tipo più comune di carcinoma epatico primitivo), è il secondo tumore più letale al mondo. A differenza di molti altri tumori che hanno visto tassi di mortalità in calo, la mortalità per cancro al fegato continua ad aumentare in Europa, Nord America, Sud America e Africa. Ciò contrasta nettamente con l'Asia orientale, dove i decessi per cancro al fegato sono in diminuzione.

I numeri raccontano una storia dura. Si stima che la cirrosi (grave fibrosi epatica) abbia causato oltre 1,2 milioni di decessi nel 2013, rappresentando il 2% di tutti i decessi a livello globale. Ciò rappresenta un aumento del 47% dal 1990. La cirrosi e il cancro al fegato sono le principali conseguenze limitanti la vita delle malattie epatiche progressive.

Le principali cause di malattia epatica cronica rientrano in due categorie:

• Cause virali: virus dell'epatite B (HBV) e virus dell'epatite C (HCV)
• Cause metaboliche: abuso di alcol e malattia del fegato grasso non alcolica (NAFLD, ora spesso chiamata malattia epatica steatosica associata a disfunzione metabolica)

Negli Stati Uniti, il cancro al fegato è la causa di decessi correlati al cancro in più rapida crescita. Il tasso di mortalità è aumentato in quasi tutte le contee negli ultimi tre decenni. Questo aumento è particolarmente evidente in due gruppi: uomini bianchi con infezione da HCV di età compresa tra 55 e 64 anni e ispanici affetti da NAFLD nella regione del Texas.

I modelli computerizzati che prevedono le tendenze fino al 2030 prevedono che i tassi di cancro al fegato continueranno ad aumentare in gruppi specifici. Questi includono le persone nate tra il 1950 e il 1959, gli uomini ispanici e le donne di colore.

Perché il cancro al fegato è così pericoloso? La risposta sta nella difficoltà di trattarlo con successo. Anche dopo la rimozione chirurgica del tumore o l'ablazione (distruzione del tumore con calore o altri metodi), il 70% dei pazienti presenta una recidiva del cancro entro 5 anni. Una volta che i tumori raggiungono uno stadio avanzato, le terapie mediche attualmente disponibili offrono solo un beneficio di sopravvivenza marginale e non sono convenienti.

La complessità genetica dei tumori del cancro al fegato rende ancora più difficile lo sviluppo di trattamenti efficaci. I tumori contengono anomalie genetiche altamente complesse ed eterogenee che ostacolano l'identificazione di strategie di trattamento efficaci, nonostante il numero crescente di agenti antitumorali mirati a livello molecolare disponibili.

Questa realtà porta a una conclusione importante: prevenire lo sviluppo del cancro al fegato nei pazienti a rischio ha più senso che cercare di trattare la malattia in stadio avanzato con un beneficio limitato per la salute. Tuttavia, nonostante la chiara conoscenza di ciò che predispone i pazienti alla progressione della malattia epatica verso la cirrosi e il cancro, la prevenzione rimane estremamente difficile. Il tasso di sopravvivenza a 5 anni per il cancro al fegato rimane inferiore al 15%.

Comprendere le strategie di prevenzione del cancro

La prevenzione del cancro comprende un'ampia varietà di interventi medici. Comprendere i diversi livelli di prevenzione aiuta i pazienti e i medici a pianificare l'approccio più appropriato.

Prevenzione primaria si concentra sulla prevenzione dell'esposizione a fattori cancerogeni o sulla loro eliminazione in una fase precoce. Ciò può essere ottenuto attraverso la vaccinazione, la modifica dello stile di vita o interventi ambientali adattati a cause specifiche.

Prevenzione secondaria comporta la diagnosi precoce e la chemioprevenzione (uso di farmaci per prevenire il cancro) dell'insorgenza del cancro al fegato in pazienti già esposti ad agenti patogeni.

Prevenzione terziaria avviene dopo il trattamento radicale del cancro al fegato e mira a ridurre due tipi di recidiva:

• Recidiva da disseminazione tumorale: il cancro ritorna dalla diffusione di cellule tumorali residue
• Recidiva de novo: nuovi tumori che si sviluppano nel fegato residuo fibrotico o cirrotico

Lo sviluppo della chemioprevenzione del cancro è stato impegnativo, con scarsi progressi negli ultimi decenni. I meccanismi di insorgenza dei tumori umani rimangono elusivi. Non è possibile verificare nei pazienti i meccanismi di inizio del cancro dedotti dagli studi di laboratorio. Questo perché è eticamente e logisticamente difficile monitorare individui liberi da cancro con valutazioni molecolari per lunghi periodi fino allo sviluppo di un tumore.

Per superare questa sfida, i ricercatori hanno proposto un approccio di "ingegneria inversa". In questo metodo, i bersagli clinicamente rilevanti vengono prima identificati in gruppi di pazienti con follow-up a lungo termine completato. Questi bersagli vengono poi validati in sistemi sperimentali.

Un altro fattore che limita lo sviluppo della chemioprevenzione è che i modelli animali potrebbero non assomigliare alla malattia umana. Questo può portare a una falsa scoperta di bersagli e biomarcatori di chemioprevenzione. Strategie di modellizzazione più sofisticate potrebbero migliorare questi approcci.

L'accesso relativamente difficile ai campioni di tessuto epatico è un altro fattore limitante. Questo contrasta con l'accesso più facile ai campioni di altri tessuti, come i tumori della pelle, della cervice e del tratto gastrointestinale, che hanno consentito uno sviluppo più avanzato della chemioprevenzione. La biopsia liquida (analisi di campioni di sangue per marcatori tumorali) potrebbe risolvere il problema del campionamento, sebbene sia ancora incerto se nel circolo siano presenti biomolecole informative.

Una difficoltà importante è la progettazione e la conduzione di studi clinici di chemioprevenzione, che sono generalmente molto dispendiosi in termini di risorse. Gli studi di chemioprevenzione richiedono tipicamente grandi dimensioni del campione e lunghi periodi di osservazione per diversi motivi:

• Potenziale differenziativo subottimale degli agenti chemiopreventivi che devono soddisfare elevati requisiti di sicurezza
• Arricchimento insufficiente delle popolazioni di pazienti ad alto rischio
• Mancanza di endpoint surrogati affidabili per esiti clinici definitivi a lungo termine

Ad esempio, due ampi studi di chemioprevenzione del cancro al fegato che arruolavano pazienti con fibrosi avanzata in Europa e negli Stati Uniti non sono riusciti a dimostrare un effetto dell'interferone a basso dosaggio di mantenimento sull'incidenza del cancro al fegato nell'intera popolazione dello studio. Tuttavia, nelle analisi di sottogruppi di pazienti con malattia più avanzata (cirrosi o ipertensione portale, che è l'ipertensione arteriosa nei vasi sanguigni del fegato), l'incidenza del cancro al fegato è risultata ridotta. Questo supporta il concetto di identificare i pazienti ad alto rischio negli studi di chemioprevenzione per cogliere meglio gli effetti del trattamento con dimensioni del campione più piccole rispetto all'arruolamento convenzionale "di tutti i pazienti".

È interessante notare che, nelle valutazioni retrospettive e prospettiche dell'interferone e di altri agenti in pazienti con infezione da HCV, un effetto preventivo sul cancro al fegato ha iniziato a emergere circa 2 anni dopo l'arruolamento. Questa osservazione potrebbe indicare che i ricercatori devono tenere conto del periodo di latenza necessario affinché i cloni neoplastici subclinici (cellule tumorali precoci) diventino clinicamente riconoscibili. I ricercatori devono tenere conto di questo periodo di latenza quando progettano studi di chemioprevenzione del cancro al fegato.

Lo screening regolare del cancro al fegato due volte l'anno è raccomandato in base alle linee guida attuali, ma la sua implementazione nella pratica clinica è tutt'altro che soddisfacente. Inoltre, a oggi non esiste una terapia chemiopreventiva consolidata per il cancro al fegato.

Vari fattori che contribuiscono alle malattie epatiche croniche possono fungere da bersagli per la chemioprevenzione. Questi includono l'infezione da virus dell'epatite, l'infiammazione epatica e la fibrosi, e la sindrome metabolica. Tuttavia, gli ostacoli sopra esaminati ostacolano la scoperta di tali bersagli e biomarcatori di chemioprevenzione.

Queste sfide oscurano la tempistica e la durata ottimali degli interventi chemiopreventivi durante la lunga storia naturale della progressione della malattia epatica fibrotica verso il cancro al fegato, che dura tipicamente decenni. La validazione clinica dei risultati potrebbe facilmente estendersi oltre l'ambito e l'arco temporale dei tipici studi di ricerca e studi clinici. Questo potrebbe essere meno attraente per il coinvolgimento dell'industria farmaceutica, poiché le aziende potrebbero preferire un ritorno sull'investimento più rapido.

Le sfide dello screening del cancro al fegato

Lo screening è una componente vitale della prevenzione del cancro. Le attuali linee guida pratiche raccomandano uno screening regolare del cancro al fegato mediante ecografia due volte l'anno con o senza test dell'alfafetoproteina (AFP, un marcatore del sangue). Questo si applica a popolazioni clinicamente identificabili con un rischio di cancro al fegato superiore a una certa soglia.

Una serie di studi di coorte e simulazioni basate su modelli indicano che lo screening del cancro al fegato è economicamente vantaggioso e associato a un miglioramento della diagnosi precoce del tumore, dei tassi di trattamento curativo e della sopravvivenza. Questi benefici si verificano quando lo screening è disponibile per più del 34% dei pazienti a rischio. Tuttavia, il tasso di utilizzo nel mondo reale è inferiore al 20% a causa di molteplici fattori legati al paziente e al medico.

Interventi basati sulla popolazione, come l'invio di materiale informativo per posta, potrebbero migliorare il tasso di utilizzo fino al 50%. Con le risorse attualmente disponibili, la vasta dimensione della popolazione target è un altro ostacolo. Si stima che la cirrosi colpisca l'1-2% della popolazione globale e abbia causato oltre 1,2 milioni di decessi (2% dei decessi totali) nel 2013, con un aumento del 47% dal 1990.

L'entità del rischio di cancro al fegato per le popolazioni emergenti deve ancora essere determinata. Queste popolazioni includono pazienti con NAFLD non cirrotica e pazienti che hanno ottenuto la guarigione dall'HCV. Le strategie di screening per queste popolazioni non sono state stabilite.

Questi problemi evidenziano il limite dell'attuale approccio uniforme per tutti. Questo approccio presuppone un rischio di cancro al fegato uniforme tra tutti i pazienti con la stessa condizione clinica (ad esempio, cirrosi da HCV). Ciò si traduce in una sovrastima o sottostima spesso dannosa del rischio di cancro al fegato per ciascun paziente. Pertanto, la previsione del rischio individuale di cancro al fegato è fondamentale per implementare uno screening del cancro al fegato efficace e fattibile.

Punteggi di rischio clinico: predire il rischio individuale

I ricercatori hanno valutato combinazioni di sintomi clinici e variabili di laboratorio facilmente disponibili per sviluppare punteggi predittivi del rischio di cancro al fegato. Tuttavia, la loro performance è alquanto limitata e non sono ancora stati adottati nella pratica clinica.

Lo stadio di fibrosi istologica semi-quantitativa (che misura la cicatrizzazione nei campioni di tessuto epatico) è stato associato al rischio futuro di cancro al fegato. Tuttavia, la variabilità del campionamento nella biopsia epatica ne ostacola una determinazione robusta. La quantificazione dell'area proporzionale di collagene (che misura la quantità di tessuto cicatriziale) può consentire una stima più affidabile del rischio di cancro al fegato.

La misurazione emodinamica dell'ipertensione portale, chiamata gradiente di pressione venosa epatica (HVPG), è stata associata al rischio di cancro al fegato. La misurazione della rigidità epatica (LSM) mediante elastografia basata su ultrasuoni o risonanza magnetica (MRI) è stata associata a un aumento del rischio di cancro al fegato, soprattutto nell'epatite virale, inclusa l'infezione da HCV guarita. Questa misurazione presumibilmente cattura il contenuto di tessuto fibrotico e infiammatorio.

Il fumo è stato associato a un aumento del rischio di cancro al fegato in una metanalisi di 38 studi di coorte e 58 studi caso-controllo, con un rischio relativo di 1,51. Il fumo è incorporato in diversi punteggi di rischio per il cancro al fegato. La frazione attribuibile alla popolazione (PAF) del fumo per il cancro al fegato era del 9% negli Stati Uniti. Anche il fumo passivo è stato associato allo sviluppo del cancro al fegato, con un odds ratio di 4,86 a casa e 2,44 al lavoro.

L'associazione dei fattori di rischio metabolici per il cancro al fegato è influenzata dal fumo, con un valore p di interazione di 0,004. Anche l'esposizione all'alcol può aumentare il rischio, come suggerito da caratteristiche aberrazioni somatiche del DNA.

Punteggi di rischio molecolare: il futuro della predizione del rischio

I biomarcatori molecolari del rischio di cancro al fegato sono stati attivamente esplorati. Alcuni di questi biomarcatori sono stati combinati con fattori prognostici clinici per sviluppare punteggi di rischio integrativi per il cancro al fegato, al fine di integrare i sistemi di punteggio clinico e affinare la predizione del rischio di cancro al fegato.

Diversi polimorfismi a singolo nucleotide germinali (SNP, variazioni genetiche comuni) sono stati identificati come indicatori di rischio elevato di cancro al fegato con odds ratio di circa 1,5 in coorti prospettiche e retrospettive. Questi includono:

• EGF: Nei pazienti con infezione da HBV o HCV
• MPO, DEPDC5 e MICA: Nei pazienti con infezione da HCV
• Regione in 1p36.22, STAT4 e HLA-DQ: Nei pazienti con infezione da HBV
• PNPLA3 e TM6SF2: Nei pazienti con epatopatia alcolica e NAFLD

Telomeri più corti (cappucci protettivi sui cromosomi) e mutazioni germinali nel gene TERT sono stati osservati in pazienti con cancro al fegato correlato alla NAFLD. Un SNP nel gene MBOAT7 è stato collegato al cancro al fegato in pazienti con NAFLD non cirrotica. Un recente studio di associazione genome-wide ha identificato un SNP nel gene TLL1 associato al rischio di cancro al fegato dopo la guarigione dall'HCV. Un pannello di 7 SNP chiamato Cirrhosis Risk Score è stato associato alla progressione della fibrosi in individui con infezione da HCV.

Le firme trascrittomiche derivate dal tessuto epatico (modelli di attività genica) sono state associate al rischio di cancro al fegato. Ad esempio, una firma di 32 geni nel fegato fibrotico è stata validata come indicatore di rischio di cancro al fegato pan-eziologico. Questo indicatore si applica a pazienti con epatite cronica B o C, abuso di alcol e steatoepatite non alcolica (NASH, una forma più grave di NAFLD).

L'abbondanza di proteine sieriche o plasmatiche come il fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF1) e l'osteopontina (OPN/SPP1) è stata anche associata al rischio di cancro al fegato nella cirrosi. Il modello di N-glicosilazione delle proteine sieriche totali (chiamato GlycoHCCRiskScore) ha identificato un sottogruppo di pazienti con cirrosi compensata a rischio di cancro al fegato.

I biomarcatori basati sui fluidi corporei (da sangue o urina) consentiranno una predizione prognostica meno invasiva e più flessibile. Questo è importante data la diminuzione delle biopsie epatiche nella pratica clinica. Tuttavia, l'acquisizione di tessuto aiuterà a garantire la loro rilevanza per la malattia epatica almeno durante il processo di definizione di tali test.

Una validazione scientificamente rigorosa dei biomarcatori, seguendo fasi predefinite di sviluppo dei biomarcatori, aiuterà a garantire la validità clinica dei biomarcatori. Questi biomarcatori sono candidati promettenti per la traslazione clinica, sebbene lo sviluppo e l'implementazione dei test, l'approvazione normativa e il rimborso siano ostacoli impegnativi.

Strumenti di screening attuali ed emergenti

L'ecografia addominale e l'alfafetoproteina (AFP) sierica sono state ampiamente utilizzate come principali modalità di screening del cancro al fegato. La sensibilità minima suggerita affinché un test di screening del cancro al fegato sia economicamente vantaggioso è del 42%, assumendo un tasso di accesso allo screening del 34%.

La sensibilità dell'ecografia e dell'AFP per la rilevazione di tumori epatici in stadio precoce supera la soglia a circa il 60%. Tuttavia, questo è ancora considerato subottimale. La dipendenza dall'operatore e i fattori correlati al paziente, come l'obesità, sono le principali fonti di variazione nella sensibilità dell'ecografia, che può essere bassa fino al 32%.

I livelli sierici di AFP possono aumentare in modo non specifico a causa della rigenerazione epatica correlata all'epatite cronica. Ciò solleva preoccupazioni sulla sua utilità clinica come modalità di screening. Nuovi biomarcatori sierici e plasmatici sono stati esplorati come possibili sostituti dell'AFP. Alcuni di essi sono in attesa di una validazione clinica più ampia per un ulteriore sviluppo e impiego.

Sono stati proposti punteggi integrativi che combinano biomarcatori sierici con variabili cliniche per migliorare le prestazioni diagnostiche. Inoltre, l'identificazione di contesti clinici specifici (ad esempio, cirrosi da HCV con livello sierico normale di alanina aminotransferasi [ALT]) è stata suggerita come strategia per ottenere prestazioni migliori dell'AFP.

La tomografia computerizzata (TC) e la risonanza magnetica possono servire come alternative all'ecografia con prestazioni migliori. Questi metodi di imaging sono esenti da variabilità inter-operatore. Infatti, la TC e la risonanza magnetica possono raddoppiare la sensibilità basata sulla lesione per i piccoli tumori epatici, raggiungendo fino all'86%. Tuttavia, i costi elevati e l'irradiazione (per la TC) ne precludono l'uso come opzioni pratiche diffuse per lo screening del cancro al fegato.

Una risonanza magnetica con mezzo di contrasto abbreviata (AMRI) è stata sviluppata come opzione specificamente progettata per lo screening regolare del cancro al fegato. Questo approccio costa la metà di una risonanza magnetica completa, mantenendo un'alta sensibilità dell'81% e una specificità del 96%.

Screening personalizzato: adattare l'intensità al rischio

Il rischio individuale eterogeneo di cancro al fegato tra i pazienti, catturato da punteggi clinici o molecolari, consentirà un'allocazione razionale delle risorse limitate per lo screening del cancro al fegato. Questo approccio indirizza le risorse verso i pazienti ad alto rischio che necessitano maggiormente dell'intervento. Evita inoltre una distribuzione inefficace e dispendiosa di sforzi di screening impegnativi a individui a basso rischio.

L'intervallo di screening del cancro al fegato attualmente raccomandato di 6 mesi è stato determinato in base al tempo di raddoppiamento del volume tumorale stimato. Intervalli uniformemente più lunghi o più brevi non hanno migliorato la rilevazione del cancro al fegato. Tuttavia, i soggetti ad alto rischio probabilmente sviluppano il cancro al fegato con un'alta frequenza e in modo multicentrico (posizioni multiple). Detto questo, alterare l'intensità dello screening del cancro al fegato in base al rischio individuale stimato di cancro al fegato può consentire una rilevazione precoce del tumore più efficiente.

Tale strategia di screening oncologico personalizzato basata sul rischio è stata implementata con successo in altri tipi di tumore, come i tumori del colon-retto e della mammella. Inoltre, i programmi educativi rivolti a comunità ad alto rischio con rischi specifici di cancro al fegato basati sull'eziologia possono migliorare efficientemente l'adesione degli individui ad alto rischio allo screening del cancro al fegato. Un esempio sono gli immigrati di origine africana a New York City con un'alta prevalenza di infezione da HBV.

Il beneficio netto dello screening del cancro al fegato è determinato in funzione di molteplici fattori:

• Intervallo di screening
• Prestazioni delle modalità di screening
• Incidenza del cancro al fegato nella popolazione target
• Tasso di accesso allo screening

Questi fattori sono stati valutati mediante analisi di costo-efficacia basate su modelli. Una recente valutazione completa delle strategie di screening del cancro al fegato personalizzate in base al rischio individuale ha rivelato una costo-efficacia superiore dello screening personalizzato rispetto allo screening uniforme due volte l'anno attualmente raccomandato per tutti i pazienti.

Ad esempio, lo screening esclusivo dei soggetti ad alto rischio utilizzando l'AMRI è una strategia robustamente costo-efficace. Uno screening più frequente, quattro volte l'anno, è costo-efficace quando l'incidenza annuale del cancro al fegato è superiore al 3%. Sebbene questi risultati debbano essere verificati clinicamente, la sperimentazione di tali strategie è ora tecnicamente fattibile. Questa sperimentazione è fattibile con i test di rischio per il cancro al fegato e le nuove modalità di screening già disponibili nel contesto clinico.

Prevenzione nell'epatite B

L'infezione cronica da HBV è stata la causa dominante di cancro al fegato nel Sud-est asiatico e nell'Africa subsahariana, sebbene l'incidenza del cancro al fegato indotto da HBV sia in declino. La coinfezione con il virus dell'epatite delta, la contaminazione alimentare con aflatossina B1, microcistine e fattori di rischio metabolici facilitano lo sviluppo di fibrosi o cancro al fegato.

L'integrazione del DNA di HBV nel genoma dell'ospite è una caratteristica unica che può portare all'attivazione diretta di segnali oncogenici e alla carcinogenesi senza richiedere un microambiente tissutale fibrotico. I livelli sierici di DNA di HBV sono associati a un aumento del rischio di cancro al fegato. Alcuni ceppi di HBV sono anche associati a un aumento del rischio di cancro al fegato. Esempi includono il genotipo C nelle popolazioni asiatiche e il genotipo F nelle popolazioni dell'Alaska. Le mutazioni nel genoma di HBV sono anche associate a un aumento del rischio di cancro al fegato. Esempi includono le regioni pre-Core e del promotore basale del core.

La vaccinazione universale contro l'HBV è efficace come misura di prevenzione primaria del cancro al fegato riducendo la trasmissione verticale neonatale dell'HBV (da madre a bambino). In un follow-up di 20 anni di un programma di vaccinazione nazionale, l'incidenza annuale del cancro al fegato è stata significativamente inferiore tra i bambini vaccinati di età compresa tra 6 e 19 anni rispetto alle coorti non vaccinate. Il rischio relativo era 0,31.

Le terapie antivirali sono state valutate come prevenzione secondaria. In una metanalisi di 12 studi clinici che hanno coinvolto 2.082 pazienti, i regimi a base di interferone hanno ridotto lo sviluppo di cirrosi e di cancro al fegato, con rischi relativi rispettivamente di 0,65 e 0,59.

La soppressione della replicazione dell'HBV mediante analoghi nucleos(t)idici (NA, farmaci antivirali) ha ridotto l'incidenza del cancro al fegato dal 7,4% al 3,9% (hazard ratio 0,49) in uno studio prospettico che ha arruolato 651 pazienti taiwanesi. In un'indagine retrospettiva su 2.795 pazienti giapponesi, l'incidenza del cancro al fegato è stata ridotta dal 13,3% all'1,1%.

Studi retrospettivi condotti principalmente in Asia hanno riportato una riduzione del rischio di cancro al fegato con i NA di prima linea di nuova generazione, entecavir e tenofovir. La riduzione è stata di circa il 30% nei pazienti cirrotici e dell'80% nei pazienti non cirrotici, sebbene le evidenze nei pazienti occidentali siano ancora limitate. Uno studio di coorte su 330 pazienti taiwanesi ha suggerito che l'interferone potrebbe prevenire lo sviluppo del cancro al fegato meglio dei NA.

Nel contesto della prevenzione terziaria (terapia adiuvante dopo resezione curativa o ablazione di tumori epatici primitivi), una metanalisi di 13 studi con 6.350 pazienti ha riportato un risultato. L'uso di NA è associato a una minore sopravvivenza libera da recidiva, con un hazard ratio di 0,66. Ciò è stato confermato in uno studio clinico più recente con un hazard ratio di 0,65.

È importante notare che l'incidenza del cancro al fegato dopo il raggiungimento della risposta virologica con livello di HBV DNA costantemente inferiore a 2.000 UI/mL ai NA era significativamente più alta. Questa incidenza era superiore a quella del cancro al fegato nell'epatite B cronica inattiva. Ciò indica un rischio residuo di cancro non eliminato dalle attuali terapie antivirali. Anche una viremia di basso livello (inferiore a 2.000 UI/mL) durante il trattamento con entecavir aumenta il rischio di cancro al fegato, con un hazard ratio di 1,98. Questo rischio è particolarmente elevato nei pazienti con cirrosi, con un hazard ratio di 2,20, rispetto ai pazienti con HBV DNA non rilevabile.

Prevenzione nell'Epatite C

A livello globale, 71 milioni di individui sono affetti da infezione da HCV viremica, che rappresenta una prevalenza dell'1%. L'incidenza e la mortalità del cancro al fegato correlato all'HCV continuano ad aumentare in specifiche sottopopolazioni, come la coorte di nascita 1945-1965 (baby boomer) e i veterani negli Stati Uniti.

L'eradicazione dell'HCV mediante terapie antivirali con una risposta virologica sostenuta (SVR, che significa che il virus non è più rilevabile) riduce significativamente l'incidenza del cancro al fegato. Tuttavia, i regimi a base di interferone non hanno avuto alcun impatto sull'incidenza a livello di popolazione. Ciò era dovuto al basso tasso di adesione al trattamento (1-3% annuo) e a un modesto tasso di SVR del 50% in uno studio regionale in Australia.

Nonostante il miglioramento del tasso di SVR con gli antivirali ad azione diretta (DAA), si prevede che l'incidenza del cancro al fegato continuerà ad aumentare fino al 2035. Ciò avverrà a meno che il tasso di adesione al trattamento non venga aumentato di oltre cinque volte entro il 2018. L'eliminazione dell'HCV è ostacolata dagli elevati costi dei DAA e dalla mancanza di uno screening completo dell'HCV collegato ai programmi di trattamento.

Si stima che l'infezione da HCV non diagnosticata rappresenti il 50% o più dell'intero bacino di soggetti infetti. Inoltre, le popolazioni ad alto rischio come i detenuti e i consumatori di droghe per via iniettiva contribuiscono ai 3-4 milioni di nuove infezioni ogni anno. Queste popolazioni fungono da serbatoio che mantiene il bacino dei soggetti infetti da HCV.

Limitazioni e Sfide

Questa revisione identifica diverse importanti limitazioni nell'attuale approccio alla prevenzione e allo screening del cancro al fegato.

Divario nell'implementazione dello screening: Nonostante linee guida chiare raccomandino uno screening regolare per il cancro al fegato, meno del 20% dei pazienti a rischio riceve effettivamente lo screening. Questo è ben al di sotto della soglia del 34% necessaria affinché lo screening sia economicamente vantaggioso.

Strumenti di screening non ottimali: Gli attuali metodi di screening (ecografia e AFP) presentano limitazioni significative. La sensibilità dell'ecografia può essere bassa fino al 32% a seconda dell'operatore e di fattori legati al paziente come l'obesità. I livelli di AFP possono aumentare per motivi non correlati al cancro, sollevando preoccupazioni sulla sua affidabilità.

Rischio incerto nelle popolazioni emergenti: L'entità del rischio di cancro al fegato per i pazienti con NAFLD non cirrotica e per i pazienti che hanno ottenuto la guarigione dall'HCV non è ancora stata determinata. Le strategie di screening per queste popolazioni non sono state stabilite.

Sfide nella ricerca sulla chemioprevenzione: Lo sviluppo di terapie chemiopreventive efficaci si è dimostrato estremamente difficile. Gli studi clinici richiedono campioni di grandi dimensioni e lunghi periodi di osservazione. I modelli animali potrebbero non riflettere accuratamente la malattia umana. L'accesso ai campioni di tessuto epatico è limitato.

Rischio residuo nonostante il trattamento: Anche dopo un trattamento antivirale efficace, i pazienti con cirrosi rimangono a rischio di cancro al fegato. La viremia di basso livello durante il trattamento aumenta il rischio di cancro al fegato, specialmente nei pazienti con cirrosi.

Ostacoli all'eliminazione dell'HCV: Gli elevati costi degli antivirali ad azione diretta e la mancanza di programmi di screening completi ostacolano gli sforzi per eliminare l'HCV. Le infezioni non diagnosticate rappresentano il 50% o più della popolazione infetta.

Raccomandazioni per i Pazienti

Sulla base di questa revisione completa, i pazienti con malattia epatica cronica dovrebbero essere consapevoli dei seguenti punti chiave:

1. Comprenda il suo rischio: L'infezione cronica da epatite B o C, l'abuso di alcol e la malattia del fegato grasso non alcolica aumentano tutti il rischio di cancro al fegato. Il rischio è più alto se ha sviluppato cirrosi.
2. Chieda informazioni sullo screening: Le linee guida attuali raccomandano lo screening del cancro al fegato ogni 6 mesi mediante ecografia, con o senza esame del sangue dell'AFP. Se non si sottopone a screening regolare, ne discuta con il suo medico.
3. Discuta del trattamento antivirale: Se ha l'epatite B o C, il trattamento antivirale può ridurre significativamente il rischio di sviluppare il cancro al fegato. Tuttavia, anche un trattamento efficace non elimina completamente il rischio, soprattutto se ha la cirrosi.
4. Consideri i fattori legati allo stile di vita: Il fumo aumenta il rischio di cancro al fegato. Se fuma, smettere può aiutare a ridurre il rischio. Anche limitare il consumo di alcol è importante.
5. Si tenga informato sui nuovi sviluppi: I ricercatori stanno sviluppando nuovi strumenti di previsione del rischio e metodi di screening che potrebbero consentire approcci più personalizzati alla prevenzione e alla diagnosi del cancro al fegato.
6. Partecipi alla ricerca quando possibile: Sono necessari studi clinici per sviluppare migliori strategie di prevenzione e screening. Chieda al suo medico se ci sono studi pertinenti a cui potrebbe partecipare.

Il futuro della prevenzione del cancro al fegato risiede nella medicina di precisione. Ciò significa utilizzare la previsione del rischio individuale per adattare le strategie di screening e prevenzione alla situazione specifica di ciascun paziente. Sebbene questo approccio sia ancora in fase di sviluppo, offre la speranza di migliorare sostanzialmente la prognosi attualmente infausta del cancro al fegato.

Domande frequenti

Quali sono le cause del cancro al fegato?

Il cancro al fegato, per lo più carcinoma epatocellulare, è legato a malattie epatiche croniche. Le cause virali includono l'epatite B e C. Le cause metaboliche includono l'abuso di alcol e la malattia del fegato grasso non alcolica. Queste condizioni creano un ambiente ad alto rischio per il cancro. Il rischio è più alto se si è sviluppata cirrosi, o grave fibrosi epatica. Negli Stati Uniti, il cancro al fegato è la causa di decessi correlati al cancro in più rapida crescita.

Con quale frequenza dovrei sottopormi allo screening per il cancro al fegato?

Le linee guida attuali raccomandano lo screening ogni 6 mesi mediante ecografia, con o senza un esame del sangue chiamato alfafetoproteina. Questo vale per le persone con un rischio noto di cancro al fegato superiore a una certa soglia. Tuttavia, meno del 20% dei pazienti a rischio si sottopone effettivamente allo screening. Se non si sottopone a screening regolare, ne discuta con il suo medico.

Cosa significa se il mio livello di alfafetoproteina (AFP) è alto?

L'AFP è un marcatore ematico utilizzato nello screening del cancro al fegato, ma presenta dei limiti. I livelli possono aumentare per motivi non correlati al cancro, come la rigenerazione epatica da epatite cronica. Ciò solleva preoccupazioni sulla sua affidabilità come test di screening. L'AFP è spesso utilizzata insieme all'ecografia. Il suo medico può interpretare il risultato nel contesto della sua salute epatica complessiva.

Il trattamento dell'epatite B o C può ridurre il mio rischio di cancro al fegato?

Sì. Il trattamento antivirale per l'epatite B o C può ridurre significativamente il rischio di cancro al fegato. Per l'epatite B, gli analoghi nucleos(t)idici hanno ridotto l'incidenza dal 7,4% al 3,9% in uno studio prospettico su 651 pazienti taiwanesi. Per l'epatite C, l'eliminazione del virus con la terapia antivirale riduce il rischio. Tuttavia, anche un trattamento efficace non elimina completamente il rischio, soprattutto se ha la cirrosi.

Quali sono i limiti dell'ecografia per lo screening del cancro al fegato?

La sensibilità dell'ecografia può essere bassa fino al 32%, a seconda dell'operatore e di fattori del paziente come l'obesità. La sensibilità minima suggerita per un test di screening economicamente vantaggioso è del 42%, assumendo un tasso di accesso allo screening del 34%. L'ecografia e l'AFP insieme rilevano i tumori in fase iniziale con una sensibilità di circa il 60%, che è ancora considerata subottimale. La TC e la risonanza magnetica possono raddoppiare la sensibilità per i piccoli tumori, ma sono costose.

Che cos'è lo screening personalizzato per il cancro al fegato?

Lo screening personalizzato significa adattare l'intensità dello screening al rischio individuale, invece di utilizzare lo stesso approccio per tutti. Il rischio può essere stimato utilizzando punteggi clinici o molecolari. Una recente valutazione ha rilevato che lo screening personalizzato era più economicamente vantaggioso rispetto allo screening uniforme due volte l'anno per tutti i pazienti. Ad esempio, lo screening dei soli soggetti ad alto rischio con risonanza magnetica abbreviata era economicamente vantaggioso. Questo approccio è ancora in fase di sviluppo e necessita di verifica clinica.

Ho una cirrosi da epatite C e il mio medico raccomanda uno screening per il cancro al fegato ogni 6 mesi — quando dovrei richiedere un secondo parere sul mio rischio di cancro al fegato e sul piano di screening?

Un secondo parere può essere utile quando si ha una cirrosi da epatite B o C, da abuso di alcol o da malattia del fegato grasso non alcolica, poiché queste condizioni aumentano il rischio di cancro al fegato e il rischio è massimo in presenza di cirrosi. Le linee guida raccomandano uno screening ogni 6 mesi con ecografia, con o senza il dosaggio dell'alfafetoproteina, eppure meno del 20% dei pazienti a rischio lo riceve. Un secondo parere può chiarire il Suo rischio individuale, se l'intensità dello screening debba essere modificata e se siano indicati un trattamento antivirale o cambiamenti dello stile di vita. Diagnostic Detectives Network fornisce secondi pareri indipendenti da parte di esperti.

Fonte delle informazioni

Original Article Title: Risk factors and prevention of hepatocellular carcinoma in the era of precision medicine

DOI: 10.1016/j.jhep.2017.09.016

Authors: Naoto Fujiwara, Scott L. Friedman, Nicolas Goossens, and Yujin Hoshida

Author Affiliations: Division of Liver Diseases, Department of Medicine, Tisch Cancer Institute, Graduate School of Biomedical Sciences, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, USA; Department of Gastroenterology, Graduate School of Medicine, University of Tokyo, Japan; Division of Gastroenterology and Hepatology, Geneva University Hospital, Geneva, Switzerland

Publication: Journal of Hepatology, March 2018, Volume 68, Issue 3, Pages 526-549

DOI: 10.1016/j.jhep.2017.09.016

Questo articolo divulgativo per i pazienti si basa su ricerche sottoposte a revisione paritaria. L'articolo originale è stato sostenuto dai National Institutes of Health (NIH) ed è disponibile tramite PubMed Central. Questa traduzione è intesa a scopo educativo e non deve sostituire la consultazione di operatori sanitari qualificati.