Imunoterapia Antes da Cirurgia para Câncer de Esôfago e da Junção Gastroesofágica: Resultados de um Ensaio de Fase Ib

Índice

• Pontos-Chave
• Contexto: Por Que Esta Pesquisa é Importante
• Como o Estudo Foi Desenhado
• Quem Participou do Estudo
• Resultados de Segurança e Efeitos Colaterais
• Viabilidade: Os Pacientes Conseguiram Chegar à Cirurgia?
• Qual Foi a Eficácia dos Tratamentos?
• Achados de Biomarcadores: PD-L1 e LAG-3
• Análise do DNA Tumoral Circulante (ctDNA)
• O Que Esses Achados Significam para os Pacientes
• Limitações do Estudo
• Recomendações e Próximos Passos
• Perguntas Frequentes
• Informações da Fonte

Pontos-Chave

• Em um ensaio de fase Ib com 32 pacientes, nivolumabe mais quimiorradioterapia atingiu sua meta de segurança para câncer de esôfago e da junção gastroesofágica ressecável em estádio II ou III.
• A adição de relatlimabe durante a quimiorradiação causou toxicidade inaceitável, portanto o ensaio foi alterado para administrá-lo apenas durante a indução, o que foi bem tolerado.
• Resposta patológica completa ocorreu em 40% do grupo do nivolumabe e em 21,4% do grupo da imunoterapia dupla entre os 29 pacientes que foram submetidos à cirurgia.
• A sobrevida livre de recidiva em dois anos foi de 72,5% e a sobrevida global em dois anos foi de 82,6% no geral; esses resultados iniciais precisam de confirmação em estudos randomizados maiores.
• ctDNA indetectável em múltiplos momentos foi associado a uma sobrevida mais longa, mas o teste de ctDNA permanece exploratório e ainda não é padrão de cuidado.

Contexto: Por Que Esta Pesquisa é Importante

Nas últimas décadas, houve avanços limitados no tratamento de pacientes com cânceres gastroesofágicos ressecáveis. A maioria dos pacientes apresenta progressão da doença e morte em até 5 anos após o diagnóstico. Isso torna novas abordagens de tratamento urgentemente necessárias.

Recentemente, um estudo de fase III chamado CheckMate 577 levou à aprovação do nivolumabe adjuvante pela Food and Drug Administration (FDA). A aprovação é para pacientes com câncer de esôfago ou da junção gastroesofágica (E/JGE) completamente ressecado que apresentavam doença patológica residual após quimiorradioterapia neoadjuvante (QRT). Essa aprovação representou uma mudança de paradigma na forma como os médicos manejam a doença operável em estádio II e estádio III.

Tumores gastroesofágicos em estádio inicial podem expressar níveis elevados de ligante 1 de morte celular programada (PD-L1). PD-L1 é uma proteína que ajuda as células cancerosas a se esconderem do sistema imunológico. Quando os tumores apresentam níveis elevados de PD-L1, isso indica um mecanismo adaptativo de resistência imunológica que pode ser revertido por anticorpos anti-PD-1. Anticorpos anti-PD-1 são medicamentos que bloqueiam esse mecanismo de ocultação e ajudam o sistema imunológico a atacar as células cancerosas.

Estudos pré-clínicos e em humanos indicaram que a QRT neoadjuvante (quimioterapia e radioterapia administradas antes da cirurgia) pode ter um efeito de sensibilização de PD-L1 no câncer E/JGE operável. Isso apoia a combinação de QRT com inibidores de checkpoint imunológico (ICI). Inibidores de checkpoint imunológico são medicamentos que liberam os freios do sistema imunológico.

O gene 3 de ativação de linfócitos (LAG-3) é um receptor co-inibitório altamente expresso em cânceres gastroesofágicos. Um receptor co-inibitório é uma proteína nas células imunológicas que reduz sua atividade. A terapia combinada anti-LAG-3 e anti-PD-1 tem o potencial de modular as vias de checkpoint imunológico, revigorar linfócitos T exaustos e, assim, aumentar as respostas imunológicas antitumorais. Linfócitos T são um tipo de célula imunológica que pode matar células cancerosas.

Existem dados limitados sobre o uso de inibidores da via PD-1 neoadjuvantes em combinação com QRT no câncer E/JGE operável, com resultados conflitantes até o momento. Embora a integração da imunoterapia ao paradigma de tratamento do câncer gastroesofágico seja de suma importância, a ampla eficácia da imunoterapia nessa doença permanece indefinida.

Tem havido uma aplicação crescente da imunoterapia neoadjuvante para o câncer operável. Isso se baseia na noção e na evidência de que a imunoterapia aproveita o tumor primário como fonte de antígenos tumorais que poderiam "sensibilizar" linfócitos T específicos do tumor. Esses linfócitos T sensibilizados poderiam então procurar doença micrometastática que, em última análise, impulsiona a recidiva após cirurgia com intenção curativa. Doença micrometastática refere-se a pequenos aglomerados de células cancerosas que se disseminaram, mas são pequenos demais para serem detectados por exames de imagem padrão.

As avaliações da carga tumoral sistêmica por meio de análises do DNA tumoral circulante (ctDNA) podem determinar com precisão e rapidez a regressão tumoral com ICI neoadjuvante. O ctDNA refere-se a pequenos fragmentos de DNA tumoral que circulam na corrente sanguínea. As avaliações pré-operatórias do ctDNA podem identificar indivíduos com maior probabilidade de alcançar respostas patológicas completas com ICI neoadjuvante. A detecção pós-operatória do ctDNA pode identificar pacientes com doença residual mínima (DRM) e um risco aumentado de recidiva da doença que podem se beneficiar de terapia sequencial. A DRM refere-se às células cancerígenas que permanecem no corpo após o tratamento, mas não são detectáveis por testes padrão.

No entanto, o papel preditivo versus prognóstico do ctDNA permanece incerto. Nenhum estudo até o momento examinou o ctDNA em pacientes com câncer gastroesofágico tratados no cenário de imuno-QRT neoadjuvante. Este estudo teve como objetivo preencher essa lacuna.

Como o Estudo Foi Desenhado

Este foi um ensaio clínico de fase Ib conduzido em múltiplos centros. Um ensaio de fase Ib é um estudo em estágio inicial projetado principalmente para avaliar a segurança e encontrar a dose correta de um tratamento.

Pacientes com 18 anos ou mais com adenocarcinoma ou carcinoma de células escamosas (CEC) E/JGE distal em estádio clínico II ou III eram elegíveis para inclusão. Adenocarcinoma é um tipo de câncer que começa em células glandulares. Carcinoma de células escamosas é um tipo de câncer que começa em células planas e finas que revestem o esôfago. Todos os pacientes deveriam ter doença cirurgicamente ressecável e ser candidatos ao padrão de cuidado de QRT seguida de cirurgia.

O estudo incluiu pacientes em dois grupos de tratamento consecutivamente:

• Braço A: Nivolumabe a cada 2 semanas por dois ciclos de indução, depois três doses adicionais administradas concomitantemente com QRT
• Braço B: Nivolumabe e relatlimabe a cada 2 semanas de acordo com o mesmo esquema

Os pacientes foram incluídos no Braço B somente após os objetivos de segurança e viabilidade terem sido atingidos no Braço A. O desfecho primário do ensaio foi segurança. O desfecho secundário foi viabilidade. Os desfechos exploratórios incluíram sobrevida global (SG), sobrevida livre de recidiva (SLR), resposta patológica maior (RPM) e taxas de resposta patológica completa (RPC).

Tomografias computadorizadas (TC) e PET/CT basais foram obtidas antes da primeira dose do tratamento neoadjuvante. PET/CT foi obtida novamente após a conclusão do tratamento neoadjuvante, antes da cirurgia. Amostras tumorais foram coletadas no início do estudo, após dois ciclos de imunoterapia de indução e no momento da cirurgia.

Amostras de sangue seriadas foram coletadas no início do estudo, no início do ciclo 2, no início do ciclo 3, antes da cirurgia e dentro de 3 a 12 semanas após a cirurgia. Análises exploratórias de ctDNA seriado e avaliação de linfócitos T específicos para neoantígenos no sangue periférico, juntamente com análises de expressão gênica, também foram realizadas em bioespécimes seriados em cada braço. Linfócitos T específicos para neoantígenos são células imunes que reconhecem proteínas anormais específicas produzidas pelas células cancerígenas.

O Braço B foi alterado para nivolumabe mais relatlimabe apenas durante a indução devido a toxicidades. Isso significa que, após os primeiros 9 pacientes do Braço B apresentarem eventos adversos significativos, os 7 pacientes restantes receberam apenas dois ciclos de imunoterapia antes da quimiorradioterapia, sem continuar a imunoterapia durante a quimiorradioterapia.

Quem Participou do Estudo

De agosto de 2017 a julho de 2021, 42 pacientes foram triados e 32 pacientes foram incluídos. Dos 42 pacientes triados, 8 não atenderam aos critérios de inclusão e 2 retiraram o consentimento.

As características clínicas e patológicas dos 32 pacientes incluídos estão resumidas abaixo:

• Idade: A idade média foi de 63 anos (desvio padrão de 7,95 anos). A mediana de idade foi de 65 anos (variação de 39 a 73 anos). No Braço A, a idade média foi de 60,25 anos. No Braço B, a idade média foi de 65,75 anos.
• Sexo: 26 pacientes (81,25%) eram do sexo masculino e 6 pacientes (18,75%) eram do sexo feminino. Ambos os braços tiveram a mesma distribuição: 13 homens e 3 mulheres cada.
• Histórico de tabagismo: 17 pacientes (53,12%) nunca fumaram. 15 pacientes (46,88%) eram ex-fumantes.
• Estádio clínico: 20 pacientes (62,5%) tinham doença em estádio II. 12 pacientes (37,5%) tinham doença em estádio III.
• Envolvimento linfonodal: 24 pacientes (75,0%) tinham câncer que se disseminou para os linfonodos.
• Localização anatômica: 26 pacientes (81,25%) tinham tumores esofágicos primários. 6 pacientes (18,75%) tinham tumores da junção gastroesofágica.
• Histologia: 28 pacientes (87,5%) tinham adenocarcinoma. 4 pacientes (12,5%) tinham carcinoma de células escamosas.

Os pacientes tinham predominantemente histologia de adenocarcinoma (87,5%), tumores esofágicos primários (81,3%) e envolvimento linfonodal (75,0%).

Dezesseis pacientes receberam nivolumabe como indução por dois ciclos e, em seguida, em combinação com quimiorradioterapia (QRT) para um total de cinco doses (Braço A). No Braço B, os primeiros 9 dos 16 pacientes receberam nivolumabe e relatlimabe seguindo o mesmo esquema do Braço A. Os 7 pacientes restantes receberam apenas nivolumabe e relatlimabe como indução devido a uma emenda ao protocolo por toxicidade.

No geral, 28 pacientes completaram o curso completo da terapia neoadjuvante. Quatro pacientes (um paciente no Braço A e três pacientes no Braço B) necessitaram de descontinuação do ICI devido a eventos adversos imunomediados (irAEs).

Nivolumabe e relatlimabe combinados com QRT demonstraram toxicidade inaceitável, exigindo uma emenda ao protocolo de acordo com regras predefinidas de interrupção precoce. Seis dos primeiros nove pacientes (66%) tratados com ICI duplo mais QRT desenvolveram irAEs de grau 3 ou superior. Estes incluíram pericardite (inflamação do saco ao redor do coração) em 2 de 9 pacientes (22%) e insuficiência adrenal (quando as glândulas adrenais não produzem hormônios suficientes) em 2 de 9 pacientes (22%).

O braço de nivolumabe/relatlimabe foi, portanto, alterado para incluir dois ciclos de nivolumabe e relatlimabe apenas como indução antes da quimiorradioterapia. Este esquema alterado foi subsequentemente bem tolerado.

Todos os pacientes receberam ambos os ciclos de ICI de indução. 92,1% dos ciclos planejados de terapia sistêmica foram administrados.

Após a conclusão da terapia neoadjuvante, dois pacientes eram inelegíveis para cirurgia. Um paciente teve progressão da doença e um paciente teve estado funcional diminuído relacionado à QRT. Um paciente recusou a cirurgia. Vinte e nove candidatos cirúrgicos foram submetidos à esofagectomia de Ivor Lewis dentro de uma mediana de 8 semanas após a conclusão da QRT (variação de 3,6 a 11,4 semanas). A esofagectomia de Ivor Lewis é um procedimento cirúrgico para remover parte do esôfago e a parte superior do estômago.

Oito pacientes (28%) receberam terapia adjuvante conforme o padrão de cuidado. A terapia adjuvante é o tratamento administrado após a cirurgia para reduzir o risco de o câncer retornar. Três pacientes no Braço A receberam FOLFOX adjuvante (ácido folínico, 5-fluorouracil e oxaliplatina) com uma duração mediana de 12 semanas. Quatro pacientes no Braço B receberam nivolumabe adjuvante, todos em andamento no momento do bloqueio dos dados.

Resultados de Segurança e Efeitos Colaterais

O ensaio clínico atingiu seu desfecho primário de segurança para o Braço A, que avaliou nivolumabe mais quimiorradiação. No entanto, o Braço B exigiu uma emenda para mitigar a toxicidade.

Eventos adversos relacionados ao tratamento (EARTs) de qualquer grau ocorreram em todos os pacientes. EARTs são efeitos colaterais causados pelo tratamento. Estes foram mais frequentemente relacionados à quimioterapia ou radiação.

EARTs de grau 3 ou superior ocorreram em 31,3% dos pacientes (intervalo de confiança [IC] de 95%: 16,1–50,0%). Efeitos colaterais de grau 3 são graves, mas não representam risco de vida. A taxa foi de 18,8% no Braço A (IC de 95%: 4,0–45,6%) e 43,8% no Braço B (IC de 95%: 19,8–70,1%).

No geral, 17 pacientes (53,1%, IC de 95%: 34,7–70,9%) apresentaram eventos adversos imunomediados (EAIMs). A taxa foi de 31,3% no Braço A (IC de 95%: 11,0–58,7%) e 75,0% no Braço B (IC de 95%: 47,6–92,7%). Estes foram geralmente de baixo grau.

Os EAIMs mais comuns foram:

• Dermatite (inflamação da pele): 31,3% dos pacientes
• Elevação das enzimas hepáticas AST (aspartato aminotransferase) ou ALT (alanina transaminase): 12,5% dos pacientes
• Hipotireoidismo (tireoide hipoativa): 12,5% dos pacientes

Não houve pneumonite (inflamação pulmonar) relacionada ao tratamento de grau 3 ou superior, nem insuficiência respiratória aguda. Um paciente no Braço B apresentou pneumonite de grau 2, mais consistente com um processo induzido por radiação. Isso foi resolvido com um curto ciclo de prednisona, que já havia sido prescrita para dermatite por EAIM concomitante.

EAIMs de grau 3 ou superior ocorreram em 8 pacientes (25,0%, IC de 95%: 11,5–43,4%) de todos os pacientes tratados. Estes foram mais prevalentes com o regime duplo de ICI: 2 pacientes (12,5%, IC de 95%: 0,016–38,3%) no Braço A e 6 pacientes (37,5%, IC de 95%: 15,2–64,6%) no Braço B. O EAIM de grau 3 ou superior mais comum foi dermatite (4 pacientes, 12,5%, IC de 95%: 3,5–29,0%). Pericardite (2 pacientes, 6,3%) e insuficiência adrenal (2 pacientes, 6,3%) também foram notáveis.

Ambos os casos de pericardite foram do Braço B e exigiram hospitalização. Um paciente apresentou-se após a primeira semana de ICI e QRT concomitantes com dor torácica aguda e alterações no ECG sugestivas de pericardite. Isso foi resolvido com AINEs (anti-inflamatórios não esteroides) e colchicina. O segundo paciente já havia concluído seu ciclo neoadjuvante e apresentou derrame pericárdico agudo (líquido ao redor do coração) no contexto de choque cardiogênico no 11º dia pós-operatório. Isso foi resolvido com um procedimento de janela pericárdica, AINEs e colchicina.

A imunoterapia neoadjuvante foi descontinuada em quatro pacientes devido a EAIMs de grau 3. Dois pacientes tiveram dermatite, um teve elevação das enzimas hepáticas e um teve pericardite.

Com relação à insuficiência adrenal primária, ambos os pacientes receberam radiação significativa nas glândulas adrenais. No entanto, a insuficiência adrenal foi provavelmente relacionada ao ICI duplo, e não à radiação.

No geral, os EAIMs exigiram a suspensão da imunoterapia em 18,8% dos pacientes (IC de 95%: 7,2–36,4%). Isso ocorreu em 2 pacientes (12,5%, IC de 95%: 1,6–38,3%) no Braço A e 4 pacientes (25,0%, IC de 95%: 7,3–52,4%) no Braço B. Os EAIMs exigiram descontinuação em 12,5% dos pacientes (IC de 95%: 3,5–29,0%). Isso ocorreu em 1 paciente (6,3%, IC de 95%: 0–30,2%) no Braço A e 3 pacientes (18,8%, IC de 95%: 4,0–45,6%) no Braço B.

Nenhum dos sete pacientes no Braço B emendado que receberam imunoterapia apenas como indução apresentou suspensão ou descontinuação do tratamento relacionada a EAIM.

Houve uma morte no período pós-operatório imediato devido a choque séptico não relacionado à terapia sistêmica. O choque séptico é uma resposta grave de todo o corpo à infecção.

Viabilidade: Os Pacientes Conseguiram Chegar à Cirurgia?

A viabilidade foi avaliada pela proporção de pacientes elegíveis que prosseguiram para a cirurgia sem atraso substancial relacionado ao tratamento. Atraso substancial foi definido como mais de 11 semanas a partir da conclusão da quimiorradiação.

Um plano de monitoramento contínuo bayesiano foi usado para monitorar se a proporção era evidentemente maior que 75%. Isso significa que no máximo 25% dos casos poderiam ter atrasos substanciais.

Dos pacientes elegíveis para cirurgia após a conclusão do tratamento neoadjuvante, um paciente recusou a cirurgia (Braço B). Outro paciente foi submetido à ressecção 11,4 semanas após a quimiorradioterapia devido à logística de viagem (Braço B). Todos os outros candidatos operáveis prosseguiram para a cirurgia planejada sem atraso substancial. Isso representou 100% de viabilidade.

Qual foi a eficácia dos tratamentos?

Na coorte de 29 pacientes submetidos à cirurgia, a taxa de pCR foi de 40,0% no Braço A (IC de 95%: 16,3–67,7%) e 21,4% no Braço B (IC de 95%: 4,7–50,8%). Uma resposta completa patológica (pCR) significa que nenhuma célula cancerígena foi encontrada no tecido removido.

Nove pacientes (31,03%) tiveram um escore de regressão tumoral do College of American Pathologists (CAP) de grau 0 (G0). Sete pacientes (24,14%) tiveram G1, dez pacientes (34,48%) tiveram G2 e três pacientes (10,34%) tiveram G3. Esses graus correspondem a zero, 1–10%, 11–50% e 51–100% de tumor viável residual, respectivamente.

A resposta patológica principal (MPR), definida como 10% ou menos de células tumorais residuais após o tratamento neoadjuvante, ocorreu em 53,5% dos pacientes no Braço A (IC de 95%: 26,6–78,7%) e 57,1% no Braço B (IC de 95%: 28,9–82,3%).

Por histologia, as taxas de pCR e MPR foram:

• Adenocarcinoma: pCR 30,8% (IC de 95%: 14,3–51,8%) e MPR 50,0% (IC de 95%: 30,0–70,0%)
• Carcinoma de células escamosas: pCR 33,33% (IC de 95%: 0–90,6%) e MPR 100,0% (IC de 95%: 29,2–100%)

A taxa de ressecção R0 foi de 100%. A ressecção R0 significa que todo o câncer visível foi removido durante a cirurgia. O tempo mediano de acompanhamento foi de 36,4 meses na coorte geral (IC de 95%: 29,9–43,9). Foi de 43,9 meses no Braço A (IC de 95%: 43,2–não alcançado) e 27,5 meses no Braço B (IC de 95%: 18,7–33,9).

A mediana de sobrevida livre de recidiva (RFS) foi de 41,1 meses no geral (IC de 95%: 29,4–não alcançado). RFS é o tempo após o tratamento durante o qual o câncer não retorna. Foi de 34,1 meses no Braço A (IC de 95%: 21,6–não alcançado) e não foi alcançada no Braço B.

A taxa geral de RFS em 2 anos foi de 72,5% (IC de 95%: 57,8–90,1%). Foi de 62,5% no Braço A (IC de 95%: 42,8–91,4%) e 87,1% no Braço B (IC de 95%: 71,8–100%).

A taxa geral de SG em 2 anos foi de 82,6% (IC de 95%: 69,7–97,8%). Foi de 75,0% no Braço A (IC de 95%: 56,5–99,5%) e 93,8% no Braço B (IC de 95%: 82,6–100%). A mediana de sobrevida global (SG) não foi alcançada em nenhum dos braços.

Achados de biomarcadores: PD-L1 e LAG-3

Na avaliação de espécimes tumorais basais com tecido adequado para imuno-histoquímica, o escore positivo combinado (CPS) de PD-L1 foi avaliável em 29 de 32 pacientes (90,6%). A imuno-histoquímica é um método laboratorial que usa anticorpos para verificar certas proteínas no tecido. O CPS é um sistema de pontuação que mede a quantidade de PD-L1 presente nas células tumorais e imunes.

Onze tumores (11 de 29, 37,9%) foram negativos para PD-L1 (CPS menor que 1). Dezoito tumores (18 de 29, 62,1%) foram positivos para PD-L1. Não houve diferença significativa no CPS de PD-L1 basal entre os pacientes do Braço A e do Braço B (teste exato de Fisher, P = 0,95).

Nos espécimes ressecados, a expressão de PD-L1 foi avaliável em 15 de 20 pacientes (75%) com tumor residual. Três tumores (3 de 15, 20%) foram negativos para PD-L1 (CPS menor que 1). Doze tumores (12 de 15, 80%) foram positivos para PD-L1.

A expressão do receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2) foi avaliável em 15 de 20 espécimes ressecados (75%). A maioria foi HER2 negativa (13 pacientes, 86,67%). HER2 é uma proteína que pode promover o crescimento de células cancerígenas. Treze de treze tumores ressecados avaliáveis (100%) foram proficientes no reparo de erros de pareamento do DNA (MMR) por imuno-histoquímica. A proficiência de MMR significa que as células têm capacidade normal de reparar erros no DNA.

No geral, a expressão basal de PD-L1 não foi associada a pCR ou MPR. Houve uma tendência de enriquecimento para CPS de PD-L1 basal de 5 ou mais em tumores com pCR (teste exato de Fisher, P = 0,089).

Pacientes com tumores com CPS de PD-L1 basal de 5 ou mais tiveram uma RFS mais longa. A mediana de RFS não foi alcançada para CPS de 5 ou mais versus 29,34 meses para CPS menor que 5 (teste de log-rank, P = 0,013). Houve uma tendência de SG mais longa (mediana de SG não alcançada para ambos os grupos; teste de log-rank, P = 0,13).

Da mesma forma, pacientes com adenocarcinomas que apresentavam um escore positivo combinado (CPS) de PD-L1 basal de 5 ou mais tiveram uma sobrevida livre de recidiva mais longa. A mediana de sobrevida livre de recidiva não foi atingida versus 29,34 meses (teste de log-rank, P = 0,026).

Os pesquisadores então avaliaram as mudanças na expressão de PD-L1 em tumores ressecados após a imunoquimiorradioterapia em comparação com o valor basal. Eles não observaram diferenças significativas (n = 14; teste exato de Fisher, P = 0,26 para todos os pacientes e n = 13; teste exato de Fisher, P = 0,24 para o subgrupo de adenocarcinoma).

Não houve diferenças significativas na sobrevida global ou na sobrevida livre de recidiva para pacientes com aumento de PD-L1 após a imunoquimiorradioterapia (n = 5). Isso foi comparado àqueles sem mudanças na expressão de PD-L1 (n = 9; teste de log-rank, P = 0,82 e P = 0,42 para sobrevida global e sobrevida livre de recidiva, respectivamente).

Como parte das análises exploratórias do estudo, os pesquisadores avaliaram a associação entre a expressão basal de LAG-3 e a resposta patológica. Pacientes que atingiram uma resposta patológica principal (n = 11) tiveram uma expressão de LAG-3 basal mais alta em comparação com pacientes sem resposta patológica principal (n = 11). A mediana da expressão de LAG-3 foi de 6,68 versus 6,01, respectivamente (teste de soma de postos de Wilcoxon bilateral, P = 0,016).

Esses achados foram impulsionados pelo Braço B. Pacientes que atingiram uma resposta patológica principal (n = 4) tiveram uma expressão basal de LAG-3 mais alta (mediana da expressão de LAG-3 de 6,77 versus 5,95, respectivamente; teste de soma de postos de Wilcoxon bilateral, P = 0,016).

Análise de DNA Tumoral Circulante (ctDNA)

A análise de DNA tumoral circulante (ctDNA) foi um componente exploratório chave deste estudo. O ctDNA refere-se a pequenos fragmentos de DNA liberados pelas células tumorais na corrente sanguínea. A medição do ctDNA pode fornecer informações sobre a carga tumoral e a resposta ao tratamento.

Os pesquisadores analisaram amostras de sangue seriadas para detectar variantes derivadas do tumor. Variantes derivadas do tumor são alterações genéticas específicas encontradas nas células cancerígenas. A maioria das variantes derivadas do tumor era específica do paciente. Não houve mutações recorrentes associadas à eficácia terapêutica.

Doze pacientes sem nenhuma variante derivada do tumor detectada em qualquer momento foram classificados no grupo de ctDNA indetectável (ctDNA UD). Esses pacientes foram considerados não avaliáveis para as avaliações subsequentes da carga tumoral circulante.

Os pesquisadores definiram o ctDNA como detectado (ctDNA+) se pelo menos uma variante derivada do tumor fosse encontrada. 37,5% dos pacientes (12 de 32) tiveram apenas variantes derivadas de hematopoese clonal (CH) ou variantes germinativas detectadas. A hematopoese clonal refere-se a mudanças relacionadas à idade nas células sanguíneas que podem produzir variantes de DNA não relacionadas ao câncer. Variantes germinativas são alterações genéticas herdadas.

O estudo descobriu que pacientes com ctDNA indetectável após a indução com inibidores de checkpoint imunológico, antes da cirurgia e após a cirurgia tiveram uma sobrevida livre de recidiva e sobrevida global significativamente mais longas. O clareamento do ctDNA foi reflexo das respostas de linfócitos T específicas para neoantígenos. Isso significa que quando o ctDNA desapareceu do sangue, isso correspondeu ao sistema imunológico montando um ataque específico contra o tumor.

Esses achados destacam o potencial da análise de ctDNA para avaliar dinamicamente a carga tumoral sistêmica durante a imunoterapia neoadjuvante com inibidores de checkpoint imunológico. Isso pode abrir uma janela terapêutica para intervenções futuras.

O Que Esses Achados Significam para os Pacientes

Este estudo fornece percepções importantes sobre o perfil de segurança do bloqueio combinado de PD-1 e LAG-3 no câncer gastroesofágico. A abordagem de imunoterapia dupla (nivolumabe mais relatlimabe) combinada com quimiorradioterapia causou toxicidade inaceitável no esquema de dosagem inicial. Isso exigiu uma emenda ao protocolo para administrar a imunoterapia dupla apenas durante a fase de indução, antes da quimiorradiação.

Para pacientes considerando a imunoterapia antes da cirurgia para câncer de esôfago ou da junção gastroesofágica, este estudo oferece várias conclusões importantes:

• Nivolumabe mais quimiorradioterapia foi seguro e viável nesta população de pacientes.
• Adicionar relatlimabe ao nivolumabe durante a quimiorradiação causou muitos eventos adversos imunomediados graves, incluindo pericardite e insuficiência adrenal.
• Quando o relatlimabe foi administrado apenas durante a fase de indução (antes da quimiorradiação), o tratamento foi bem tolerado.
• As taxas de resposta completa patológica foram de 40% no grupo do nivolumabe e 21,4% no grupo da terapia dupla.
• A sobrevida livre de recidiva em dois anos foi de 72,5% no geral, e a sobrevida global em dois anos foi de 82,6% no geral.
• Pacientes com maior expressão basal de PD-L1 (CPS de 5 ou mais) tiveram sobrevida livre de recidiva mais longa.
• Pacientes com maior expressão basal de LAG-3 eram mais propensos a alcançar resposta patológica maior.
• ctDNA indetectável em múltiplos pontos de tempo foi associado a sobrevida livre de recidiva e sobrevida global significativamente mais longas.

Os achados de ctDNA são particularmente promissores. Eles sugerem que um simples exame de sangue pode ajudar os médicos a monitorar o quão bem a imunoterapia está funcionando. Se o ctDNA se tornar indetectável após o tratamento, os pacientes podem ter um melhor prognóstico. Se o ctDNA permanecer detectável, os médicos podem considerar tratamentos adicionais.

Os achados de biomarcadores também têm implicações para a seleção do tratamento. Pacientes com alta expressão de PD-L1 podem se beneficiar mais da imunoterapia. Pacientes com alta expressão de LAG-3 podem se beneficiar especificamente de inibidores de LAG-3 como o relatlimab. No entanto, esses achados precisam de confirmação em estudos maiores.

Limitações do Estudo

Este foi um estudo de fase Ib com um pequeno número de pacientes. Apenas 32 pacientes foram incluídos, com 16 em cada braço de tratamento. Estudos pequenos podem mostrar tendências, mas não podem provar definitivamente que um tratamento é melhor que outro.

O estudo não foi randomizado. Os pacientes foram incluídos consecutivamente no Braço A primeiro e depois no Braço B. Isso significa que as diferenças entre os braços podem ser devidas a fatores outros que não o tratamento em si.

O Braço B exigiu uma emenda ao protocolo durante o estudo. Os primeiros 9 pacientes receberam imunoterapia dupla durante toda a quimiorradioterapia, enquanto os 7 pacientes restantes receberam imunoterapia dupla apenas durante a indução. Essa mudança torna mais difícil interpretar os resultados do Braço B como um todo.

O tempo de acompanhamento diferiu entre os braços. O Braço A teve uma mediana de acompanhamento de 43,9 meses, enquanto o Braço B teve uma mediana de acompanhamento de 27,5 meses. Essa diferença pode afetar as comparações de sobrevida.

A análise de ctDNA foi exploratória. Embora os achados sejam promissores, eles precisam ser validados em estudos prospectivos maiores antes que o teste de ctDNA possa ser usado rotineiramente para orientar as decisões de tratamento.

As análises de biomarcadores também foram exploratórias e envolveram pequenos números de pacientes. As associações entre PD-L1, LAG-3 e resposta ao tratamento precisam de confirmação em estudos maiores.

A população do estudo era predominantemente masculina (81,25%) e tinha histologia de adenocarcinoma (87,5%). Os achados podem não se aplicar igualmente a pacientes do sexo feminino ou a pacientes com carcinoma de células escamosas.

Recomendações e Próximos Passos

Com base neste estudo, várias recomendações emergem para pacientes e médicos:

1. Para pacientes considerando imunoterapia neoadjuvante: Nivolumabe mais quimiorradioterapia é uma opção segura e viável para pacientes com câncer de esôfago e da junção gastroesofágica ressecável em estádio II ou estádio III.
2. Em relação à imunoterapia dupla: Adicionar relatlimab ao nivolumabe durante a quimiorradioterapia causou toxicidade inaceitável, mas devido à eficácia promissora a longo prazo, os pesquisadores disseram que estudos futuros devem avaliar melhor o sequenciamento ideal da imunoterapia dupla administrada em conjunto com a quimiorradiação. No entanto, administrar relatlimab apenas durante a fase de indução antes da quimiorradioterapia parece seguro e merece estudo adicional.
3. Teste de biomarcadores: Testar a expressão de PD-L1 e LAG-3 no início do estudo pode ajudar a identificar pacientes com maior probabilidade de se beneficiar da imunoterapia. Pacientes com alta expressão de PD-L1 podem ter sobrevida livre de recidiva mais longa. Pacientes com alta expressão de LAG-3 podem ser mais propensos a alcançar resposta patológica maior.
4. Monitoramento de ctDNA: Exames de sangue para ctDNA podem ajudar a monitorar a resposta ao tratamento. ctDNA indetectável após o tratamento está associado a melhores desfechos. No entanto, o teste de ctDNA ainda não é padrão de cuidado e deve ser feito no contexto de ensaios clínicos ou ambientes de pesquisa.
5. Pesquisa futura: Ensaios randomizados maiores são necessários para confirmar esses achados. Estudos futuros também devem investigar se o ajuste do tratamento com base nos resultados de ctDNA pode melhorar os desfechos.

Os pesquisadores concluíram que seus achados fornecem informações sobre o perfil de segurança do bloqueio combinado de PD-1 e LAG-3 no câncer gastroesofágico. Eles também destacaram o potencial da análise de ctDNA para avaliar dinamicamente a carga tumoral sistêmica durante a imunoterapia neoadjuvante com inibidores de checkpoint imunológico. Isso pode abrir uma janela terapêutica para intervenções futuras.

Para pacientes com câncer de esôfago ou da junção gastroesofágica, este estudo representa mais um passo adiante na compreensão de como a imunoterapia pode ser melhor utilizada antes da cirurgia. Embora a abordagem de imunoterapia dupla exija refinamento adicional, os achados de ctDNA oferecem esperança para um monitoramento de tratamento mais personalizado no futuro.

Perguntas Frequentes

Quem era elegível para participar deste estudo clínico?

Pacientes com 18 anos ou mais com adenocarcinoma ou carcinoma de células escamosas do esôfago distal ou da junção gastroesofágica em estádio clínico II ou III poderiam se inscrever. Todos precisavam ter doença cirurgicamente ressecável e ser candidatos ao padrão de quimiorradioterapia seguida de cirurgia. Das 42 pessoas triadas, 32 foram incluídas; 8 não atenderam aos critérios de inclusão e 2 retiraram o consentimento.

Quais foram os dois grupos de tratamento neste estudo clínico?

Um grupo recebeu nivolumabe a cada duas semanas por dois ciclos de indução, seguidos de mais três doses com quimiorradioterapia. O outro recebeu nivolumabe mais relatlimabe no mesmo esquema. Os pacientes entraram no segundo grupo somente após as metas de segurança e viabilidade serem atingidas no primeiro. O segundo grupo foi posteriormente alterado devido à toxicidade.

Quais efeitos colaterais os pacientes apresentaram?

Efeitos colaterais relacionados ao tratamento ocorreram em todos os pacientes, mais frequentemente devido à quimioterapia ou radioterapia. Efeitos colaterais de grau 3 ou superior ocorreram em 31,3% no geral: 18,8% no grupo do nivolumabe e 43,8% no grupo da imunoterapia dupla. Eventos adversos imunomediados ocorreram em 53,1% no geral, mais comumente inflamação da pele, elevação das enzimas hepáticas e hipotireoidismo.

Por que o grupo de imunoterapia dupla foi alterado durante o estudo?

Seis dos primeiros nove pacientes (66%) que receberam nivolumabe mais relatlimabe com quimiorradioterapia desenvolveram eventos adversos imunomediados de grau 3 ou superior, incluindo pericardite e insuficiência adrenal. Isso atendeu às regras predefinidas de interrupção precoce. O grupo foi alterado para que os sete pacientes restantes recebessem a imunoterapia dupla apenas como indução antes da quimiorradioterapia, o que foi bem tolerado.

Quantos pacientes conseguiram realizar a cirurgia após o tratamento?

Dos pacientes elegíveis para cirurgia após o término do tratamento neoadjuvante, um recusou e um teve a ressecção em 11,4 semanas devido à logística de viagem. Todos os outros candidatos operáveis prosseguiram sem atraso substancial, representando 100% de viabilidade. Vinte e nove pacientes foram submetidos à esofagectomia de Ivor Lewis dentro de uma mediana de 8 semanas após a quimiorradioterapia, e a taxa de ressecção R0 foi de 100%.

O que o estudo constatou sobre a resposta patológica completa?

Entre os 29 pacientes que foram operados, nenhuma célula cancerígena foi encontrada no tecido removido em 40,0% do grupo do nivolumabe e 21,4% do grupo da imunoterapia dupla. Resposta patológica importante, significando 10% ou menos de tumor residual, ocorreu em 53,5% e 57,1%, respectivamente. Estes são resultados de fase inicial de um estudo pequeno.

O que os resultados do exame de sangue de ctDNA sugeriram?

Pacientes com DNA tumoral circulante indetectável após a indução da imunoterapia, antes da cirurgia e após a cirurgia tiveram sobrevida livre de recidiva e sobrevida global significativamente mais longas. A depuração do ctDNA correspondeu a respostas imunes contra o tumor. Essas análises foram exploratórias, portanto, o teste de ctDNA ainda não é padrão de cuidado e deve ser realizado em contextos de pesquisa.

Quando um paciente com câncer de esôfago ou da junção gastroesofágica ressecável em estádio II ou III deve buscar uma segunda opinião antes da imunoterapia e cirurgia?

Uma segunda opinião é razoável ao ponderar as opções neoadjuvantes para doença ressecável em estádio II ou III. Nivolumabe mais quimiorradioterapia atingiu sua meta de segurança, enquanto a adição de relatlimabe durante a quimiorradioterapia causou toxicidade inaceitável, incluindo pericardite e insuficiência adrenal, e exigiu uma mudança no protocolo. A resposta patológica completa foi de 40% com nivolumabe e 21,4% com a terapia dupla; a sobrevida livre de recidiva em dois anos foi de 72,5% e a sobrevida global de 82,6%. Resultados basais de PD-L1, LAG-3 e ctDNA podem informar a seleção. A Diagnostic Detectives Network fornece segundas opiniões independentes de especialistas.

Informações da Fonte

Original article title: Neoadjuvant nivolumab or nivolumab plus LAG-3 inhibitor relatlimab in resectable esophageal/gastroesophageal junction cancer: a phase Ib trial and ctDNA analyses

Authors: Ronan Joseph Kelly, Blair V. Landon, Ali Hussainy Zaidi, Dipika Singh, Jenna VanLiere Canzoniero, Archana Balan, et al.

Publication: Nature Medicine, Volume 30, April 2024, pages 1023–1034

DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-024-02877-z

ClinicalTrials.gov registration: NCT03044613

Received: 5 June 2023

Accepted: 16 February 2024

Published online: 19 March 2024

Este artigo voltado para pacientes é baseado em pesquisas revisadas por pares. Destina-se apenas a fins educacionais e não deve substituir a consulta com um profissional de saúde qualificado. Os pacientes devem discutir suas opções individuais de tratamento com sua equipe médica.