العلاج المناعي قبل الجراحة لسرطان المريء وسرطان الموصل المعدي المريئي: نتائج تجربة من المرحلة الأولى ب

جدول المحتويات

• النقاط الرئيسية
• الخلفية: لماذا يهم هذا البحث
• كيف صُممت الدراسة
• من شارك في الدراسة
• نتائج السلامة والآثار الجانبية
• الجدوى: هل تمكن المرضى من الوصول إلى الجراحة؟
• ما مدى فعالية العلاجات؟
• نتائج الواسمات الحيوية: PD-L1 وLAG-3
• تحليل الحمض النووي الورمي الدائر (ctDNA)
• ما الذي تعنيه هذه النتائج للمرضى
• حدود الدراسة
• التوصيات والخطوات التالية
• الأسئلة الشائعة
• معلومات المصدر

النقاط الرئيسية

• في تجربة من المرحلة الأولى ب شملت 32 مريضًا، حقق nivolumab مع العلاج الكيميائي الإشعاعي هدف السلامة لسرطان المريء وسرطان الموصل المعدي المريئي في المرحلة الثانية أو الثالثة قابل للاستئصال.
• أدت إضافة relatlimab أثناء العلاج الكيميائي الإشعاعي إلى سمية غير مقبولة، لذا عُدلت التجربة لإعطائه فقط أثناء التحريض، وهو ما كان جيد التحمل.
• حدثت الاستجابة المرضية الكاملة لدى 40% من مجموعة نيفولوماب و21.4% من مجموعة العلاج المناعي المزدوج من بين 29 مريضًا خضعوا للجراحة.
• بلغ البقاء على قيد الحياة دون نكس لمدة عامين 72.5% وبلغ البقاء الكلي لمدة عامين 82.6% بشكل عام؛ وتحتاج هذه النتائج المبكرة إلى تأكيد في تجارب عشوائية أكبر.
• ارتبط عدم اكتشاف ctDNA في نقاط زمنية متعددة ببقاء أطول، لكن فحص ctDNA لا يزال استكشافيًا وليس بعد ضمن معيار الرعاية الطبية.

الخلفية: لماذا يهم هذا البحث

على مدى العقود القليلة الماضية، كانت التطورات العلاجية محدودة للمرضى المصابين بسرطانات معدية مريئية قابلة للاستئصال. يعاني غالبية المرضى من تطور المرض والوفاة خلال 5 سنوات من التشخيص. وهذا يجعل الحاجة إلى أساليب علاجية جديدة ملحة.

مؤخرًا، أدت دراسة المرحلة الثالثة المسماة CheckMate 577 إلى موافقة إدارة الغذاء والدواء (FDA) على نيفولوماب المساعد. الموافقة مخصصة للمرضى المصابين بسرطان المريء أو الموصل المعدي المريئي (E/GEJ) المستأصل بالكامل والذين كان لديهم مرض مرضي متبقٍ بعد العلاج الكيميائي الإشعاعي التمهيدي (CRT). مثلت هذه الموافقة تحولًا جذريًا في كيفية تعامل الأطباء مع المرض القابل للجراحة في المرحلة الثانية والمرحلة الثالثة.

قد تعبر أورام المعدة والمريء في المراحل المبكرة عن مستويات عالية من ربيطة الموت الخلوي المبرمج 1 (PD-L1). PD-L1 هو بروتين يساعد الخلايا السرطانية على الاختباء من الجهاز المناعي. عندما تكون مستويات PD-L1 مرتفعة في الأورام، يشير ذلك إلى آلية مقاومة مناعية تكيفية يمكن عكسها بواسطة الأجسام المضادة لـ PD-1. الأجسام المضادة لـ PD-1 هي أدوية تحجب آلية الاختباء هذه وتساعد الجهاز المناعي على مهاجمة الخلايا السرطانية.

أشارت الدراسات قبل السريرية والبشرية إلى أن العلاج الكيميائي الإشعاعي التمهيدي (العلاج الكيميائي والإشعاعي المعطى قبل الجراحة) قد يكون له تأثير تحضيري لـ PD-L1 في سرطان E/GEJ القابل للجراحة. وهذا يدعم الجمع بين العلاج الكيميائي الإشعاعي ومثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICI). مثبطات نقاط التفتيش المناعية هي أدوية تطلق مكابح الجهاز المناعي.

جين تنشيط الخلايا الليمفاوية 3 (LAG-3) هو مستقبل تثبيطي مشترك يتم التعبير عنه بمستويات عالية في السرطانات المعدية المريئية. المستقبل التثبيطي المشترك هو بروتين موجود على الخلايا المناعية يثبط نشاطها. العلاج المشترك المضاد لـ LAG-3 والمضاد لـ PD-1 لديه القدرة على تعديل مسارات نقاط التفتيش المناعية، وإعادة تنشيط الخلايا التائية المنهكة، وبالتالي تعزيز الاستجابات المناعية المضادة للأورام. الخلايا التائية هي نوع من الخلايا المناعية التي يمكنها قتل الخلايا السرطانية.

توجد بيانات محدودة لاستخدام مثبطات مسار PD-1 التمهيدية بالاشتراك مع العلاج الكيميائي الإشعاعي في سرطان E/GEJ القابل للجراحة، مع نتائج متضاربة حتى الآن. في حين أن دمج العلاج المناعي في النموذج العلاجي لسرطان المعدة والمريء له أهمية قصوى، فإن الفعالية الواسعة للعلاج المناعي في هذا المرض لا تزال بعيدة المنال.

كان هناك توسع في تطبيق العلاج المناعي التمهيدي المساعد للسرطان القابل للجراحة. ويستند هذا إلى الفكرة والأدلة على أن العلاج المناعي يستفيد من الورم الأولي كمصدر لمستضدات الورم التي يمكن أن "تحضر" الخلايا التائية الخاصة بالورم. ويمكن لهذه الخلايا التائية المحضرة بعد ذلك البحث عن المرض النقيلي الدقيق الذي يدفع في النهاية إلى النكس بعد الجراحة ذات النية العلاجية. يشير المرض النقيلي الدقيق إلى تجمعات صغيرة جدًا من الخلايا السرطانية التي انتشرت ولكنها أصغر من أن تُكتشف بالتصوير القياسي.

قد تحدد تقييمات العبء الورمي الجهازي عن طريق تحليلات الحمض النووي الورمي الدائر (ctDNA) بدقة وسرعة تراجع الورم مع العلاج المناعي التمهيدي المساعد بمثبطات نقاط التفتيش المناعية. يشير ctDNA إلى أجزاء صغيرة من الحمض النووي الورمي التي تدور في مجرى الدم. قد تحدد تقييمات ctDNA قبل الجراحة الأفراد الأكثر احتمالًا لتحقيق استجابات مرضية كاملة مع العلاج المناعي التمهيدي المساعد بمثبطات نقاط التفتيش المناعية. قد يحدد اكتشاف ctDNA بعد الجراحة المرضى المصابين بالمرض المتبقي الأدنى (MRD) وزيادة خطر انتكاس المرض والذين قد يستفيدون من العلاج المتتابع. يشير MRD إلى الخلايا السرطانية التي تبقى في الجسم بعد العلاج ولكن لا يمكن اكتشافها بالاختبارات القياسية.

ومع ذلك، لا يزال الدور التنبؤي مقابل الإنذاري لـ ctDNA غير واضح. لم تفحص أي دراسات حتى الآن ctDNA لدى مرضى سرطان المعدة والمريء المعالجين في سياق العلاج المناعي الكيميائي الإشعاعي التمهيدي. هدفت هذه الدراسة إلى سد هذه الفجوة.

كيف تم تصميم الدراسة

كانت هذه تجربة سريرية من المرحلة Ib أجريت في مراكز متعددة. تجربة المرحلة Ib هي دراسة في مرحلة مبكرة مصممة في المقام الأول لتقييم السلامة وإيجاد الجرعة المناسبة من العلاج.

كان المرضى الذين تبلغ أعمارهم 18 عامًا فأكثر والمصابون بسرطان غدي أو سرطان الخلايا الحرشفية (SCC) في المرحلة السريرية الثانية أو الثالثة من الجزء البعيد من المريء أو الموصل المعدي المريئي (E/GEJ) مؤهلين للتسجيل. السرطانة الغدية هي نوع من السرطان يبدأ في الخلايا الغدية. سرطان الخلايا الحرشفية هو نوع من السرطان يبدأ في الخلايا المسطحة الرقيقة المبطنة للمريء. كان يجب أن يكون لدى جميع المرضى مرض قابل للاستئصال جراحيًا وأن يكونوا مرشحين لمعيار الرعاية الطبية للعلاج الكيميائي الإشعاعي متبوعًا بالجراحة.

سجلت الدراسة المرضى في مجموعتين علاجيتين بالتتابع:

• المجموعة أ: نيفولوماب كل أسبوعين لدورتين تحريضيتين، ثم ثلاث جرعات إضافية تعطى بالتزامن مع العلاج الكيميائي الإشعاعي
• المجموعة ب: نيفولوماب وريلاتليماب كل أسبوعين وفقًا لنفس الجدول

تم تسجيل المرضى في المجموعة ب فقط بعد تحقيق أهداف السلامة والجدوى في المجموعة أ. كانت نقطة النهاية الأولية للتجربة هي السلامة. وكانت نقطة النهاية الثانوية هي الجدوى. وشملت نقاط النهاية الاستكشافية البقاء الكلي (OS)، والبقاء على قيد الحياة دون نكس (RFS)، والاستجابة المرضية الكبرى (MPR)، ومعدلات الاستجابة المرضية الكاملة (pCR).

تم الحصول على فحوصات التصوير المقطعي المحوسب الأساسية والتصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني/التصوير المقطعي المحوسب قبل الجرعة الأولى من العلاج التمهيدي المساعد. وتم الحصول على التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني/التصوير المقطعي المحوسب مرة أخرى بعد إكمال العلاج التمهيدي المساعد وقبل الجراحة. تم جمع عينات الورم في الأساس، وبعد دورتين من العلاج المناعي التحريضي، وفي وقت الجراحة.

تم جمع عينات دم متسلسلة في الأساس، وعند بداية الدورة 2، وبداية الدورة 3، وقبل الجراحة، وخلال 3 إلى 12 أسبوعًا بعد الجراحة. كما أجريت تحليلات استكشافية للحمض النووي الورمي الدائر المتسلسل وتقييم الخلايا التائية النوعية للمستضدات الجديدة في الدم المحيطي، إلى جانب تحليلات التعبير الجيني، على عينات حيوية متسلسلة في كل ذراع. الخلايا التائية النوعية للمستضدات الجديدة هي خلايا مناعية تتعرف على بروتينات شاذة محددة تنتجها الخلايا السرطانية.

تم تعديل الذراع B لتقتصر على نيفولوماب بالإضافة إلى ريلاتليماب فقط أثناء التحريض بسبب السمية. وهذا يعني أنه بعد أن عانى أول 9 مرضى في الذراع B من آثار جانبية ذات دلالة إحصائية، تلقى المرضى السبعة الباقون دورتين فقط من العلاج المناعي قبل العلاج الكيميائي الإشعاعي، دون مواصلة العلاج المناعي أثناء العلاج الكيميائي الإشعاعي.

من شارك في الدراسة

من أغسطس 2017 إلى يوليو 2021، تم فحص 42 مريضًا وتم تسجيل 32 مريضًا. من بين 42 مريضًا تم فحصهم، لم يستوف 8 معايير الاشتمال وانسحب 2 بالموافقة.

الخصائص السريرية والمرضية للمرضى الـ 32 المسجلين ملخصة أدناه:

• العمر: كان متوسط العمر 63 عامًا (الانحراف المعياري 7.95 عامًا). كان وسيط العمر 65 عامًا (المدى 39 إلى 73 عامًا). في الذراع A، كان متوسط العمر 60.25 عامًا. في الذراع B، كان متوسط العمر 65.75 عامًا.
• الجنس: كان 26 مريضًا (81.25%) من الذكور و6 مرضى (18.75%) من الإناث. كان لكلا الذراعين نفس التوزيع: 13 ذكرًا و3 إناث لكل منهما.
• تاريخ التدخين: 17 مريضًا (53.12%) لم يدخنوا أبدًا. 15 مريضًا (46.88%) كانوا مدخنين سابقين.
• المرحلة السريرية: 20 مريضًا (62.5%) كان لديهم سرطان في المرحلة الثانية. 12 مريضًا (37.5%) كان لديهم سرطان في المرحلة الثالثة.
• إصابة العقد اللمفاوية: 24 مريضًا (75.0%) كان لديهم سرطان انتشر إلى العقد اللمفاوية.
• الموقع التشريحي: 26 مريضًا (81.25%) كان لديهم أورام مريئية أولية. 6 مرضى (18.75%) كان لديهم أورام الموصل المعدي المريئي.
• علم الأنسجة: 28 مريضًا (87.5%) كان لديهم سرطانة غدية. 4 مرضى (12.5%) كان لديهم سرطانة حرشفية الخلايا.

كان لدى المرضى في الغالب سرطانة غدية من حيث علم الأنسجة (87.5%)، وأورام مريئية أولية (81.3%)، وإصابة العقد اللمفاوية (75.0%).

تلقى ستة عشر مريضًا نيفولوماب كعلاج تحريضي لدورتين، ثم بالاشتراك مع العلاج الكيميائي الإشعاعي لما مجموعه خمس جرعات (الذراع A). في الذراع B، تلقى أول 9 من 16 مريضًا نيفولوماب وريلاتليماب باتباع نفس الجدول الزمني كما في الذراع A. تلقى المرضى السبعة الباقون نيفولوماب وريلاتليماب فقط كعلاج تحريضي بسبب تعديل البروتوكول بسبب السمية.

بشكل عام، أكمل 28 مريضًا الدورة الكاملة من العلاج التمهيدي المساعد. احتاج أربعة مرضى (مريض واحد في الذراع A وثلاثة مرضى في الذراع B) إلى إيقاف مثبطات نقاط التفتيش المناعية بسبب الأحداث الضائرة المرتبطة بالعلاج المناعي.

أظهر نيفولوماب وريلاتليماب مع العلاج الكيميائي الإشعاعي سمية غير مقبولة، مما استلزم تعديل البروتوكول وفقًا لقواعد الإيقاف المبكر المحددة مسبقًا. أصيب ستة من أول تسعة مرضى (66%) عولجوا بمثبطات نقاط التفتيش المناعية المزدوجة بالإضافة إلى العلاج الكيميائي الإشعاعي بأحداث ضائرة مرتبطة بالمناعة من الدرجة 3 أو أعلى. وشملت هذه التهاب التامور (التهاب الكيس المحيط بالقلب) لدى 2 من 9 مرضى (22%) وقصور الغدة الكظرية (عندما لا تنتج الغدد الكظرية ما يكفي من الهرمونات) لدى 2 من 9 مرضى (22%).

وبالتالي تم تعديل ذراع نيفولوماب/ريلاتليماب لتشمل دورتين من نيفولوماب وريلاتليماب فقط كعلاج تحريضي قبل العلاج الكيميائي الإشعاعي. وقد تم تحمل هذا الجدول المعدل بشكل جيد بعد ذلك.

تلقى جميع المرضى دورتي العلاج التحريضي بمثبطات نقاط التفتيش المناعية. تم إعطاء 92.1% من دورات العلاج الجهازي المخطط لها.

بعد إكمال العلاج التمهيدي المساعد، كان مريضان غير مؤهلين للجراحة. كان لدى مريض واحد تطور المرض، وكان لدى مريض واحد انخفاض في الحالة الوظيفية مرتبط بالعلاج الكيميائي الإشعاعي. رفض مريض واحد الجراحة. خضع تسعة وعشرون مرشحًا للجراحة لاستئصال المريء بطريقة آيفور لويس خلال وسيط 8 أسابيع من إكمال العلاج الكيميائي الإشعاعي (المدى 3.6 إلى 11.4 أسبوعًا). استئصال المريء بطريقة آيفور لويس هو إجراء جراحي لإزالة جزء من المريء والجزء العلوي من المعدة.

تلقى ثمانية مرضى (28%) علاجًا مساعدًا وفقًا لمعيار الرعاية الطبية. العلاج المساعد هو علاج يُعطى بعد الجراحة لتقليل خطر عودة السرطان. تلقى ثلاثة مرضى في المجموعة أ علاجًا مساعدًا بنظام FOLFOX (حمض الفولينيك، و5-فلورويوراسيل، وأوكساليبلاتين) بمدة وسيطة بلغت 12 أسبوعًا. تلقى أربعة مرضى في المجموعة ب علاجًا مساعدًا بعقار nivolumab، وكانوا جميعًا مستمرين في العلاج وقت قفل البيانات.

نتائج السلامة والآثار الجانبية

حققت التجربة السريرية نقطة النهاية الأولية للسلامة للمجموعة أ، والتي قيّمت nivolumab مع العلاج الكيميائي الإشعاعي. ومع ذلك، تطلبت المجموعة ب تعديلًا للتخفيف من السمية.

حدثت الأحداث الضائرة المرتبطة بالعلاج (TRAEs) من أي درجة لدى جميع المرضى. الأحداث الضائرة المرتبطة بالعلاج هي آثار جانبية يسببها العلاج. وكانت في أغلب الأحيان مرتبطة بالعلاج الكيميائي أو الإشعاعي.

حدثت أحداث ضائرة مرتبطة بالعلاج من الدرجة 3 أو أعلى لدى 31.3% من المرضى (فاصل الثقة 95% [CI]: 16.1–50.0%). الآثار الجانبية من الدرجة 3 خطيرة ولكنها لا تهدد الحياة. كان المعدل 18.8% في المجموعة أ (95% CI: 4.0–45.6%) و43.8% في المجموعة ب (95% CI: 19.8–70.1%).

بشكل عام، عانى 17 مريضًا (53.1%، 95% CI: 34.7–70.9%) من أحداث ضائرة مرتبطة بالمناعة (irAEs). كان المعدل 31.3% في المجموعة أ (95% CI: 11.0–58.7%) و75.0% في المجموعة ب (95% CI: 47.6–92.7%). وكانت هذه الأحداث عمومًا منخفضة الدرجة.

كانت الأحداث الضائرة المرتبطة بالمناعة الأكثر شيوعًا هي:

• التهاب الجلد: 31.3% من المرضى
• ارتفاع إنزيمات الكبد AST (أسبارتات أمينوترانسفيراز) أو ALT (ألانين أمينوترانسفيراز): 12.5% من المرضى
• قصور الغدة الدرقية: 12.5% من المرضى

لم يكن هناك التهاب رئوي مرتبط بالعلاج من الدرجة 3 أو أعلى أو فشل تنفسي حاد. عانى مريض واحد في المجموعة ب من التهاب رئوي من الدرجة 2، وكان الأكثر اتساقًا مع عملية ناجمة عن الإشعاع. وقد تعافى المريض بعد دورة قصيرة من بريدنيزون، والذي كان موصوفًا بالفعل لعلاج التهاب الجلد المصاحب المرتبط بالمناعة.

حدثت أحداث ضائرة مرتبطة بالمناعة من الدرجة 3 أو أعلى لدى 8 مرضى (25.0%، 95% CI: 11.5–43.4%) من جميع المرضى المعالجين. وكانت أكثر انتشارًا مع نظام مثبطات نقاط التفتيش المناعية المزدوج: مريضان (12.5%، 95% CI: 0.016–38.3%) في المجموعة أ و6 مرضى (37.5%، 95% CI: 15.2–64.6%) في المجموعة ب. كان الحدث الضائر المرتبط بالمناعة الأكثر شيوعًا من الدرجة 3 أو أعلى هو التهاب الجلد (4 مرضى، 12.5%، 95% CI: 3.5–29.0%). كما كان التهاب التامور (مريضان، 6.3%) وقصور الغدة الكظرية (مريضان، 6.3%) ملحوظين أيضًا.

كانت كلتا حالتي التهاب التامور من المجموعة ب وتطلبتا دخول المستشفى. ظهرت الأعراض على مريض واحد بعد الأسبوع الأول من العلاج المتزامن بمثبطات نقاط التفتيش المناعية والعلاج الكيميائي الإشعاعي بألم حاد في الصدر وتغيرات في تخطيط القلب توحي بالتهاب التامور. وقد تعافى المريض باستخدام مضادات الالتهاب غير الستيرويدية (NSAIDs) والكولشيسين. أما المريض الثاني فقد كان قد أكمل بالفعل دورة العلاج التمهيدي المساعد وظهرت عليه أعراض انصباب تاموري حاد (سائل حول القلب) في سياق صدمة قلبية المنشأ في اليوم 11 بعد الجراحة. وقد تعافى المريض بعد إجراء نافذة التامور، واستخدام مضادات الالتهاب غير الستيرويدية، والكولشيسين.

تم إيقاف العلاج المناعي التمهيدي المساعد لدى أربعة مرضى بسبب أحداث ضائرة مرتبطة بالمناعة من الدرجة 3. كان لدى مريضين التهاب جلد، ومريض واحد ارتفاع في إنزيمات الكبد، ومريض واحد التهاب التامور.

فيما يتعلق بقصور الغدة الكظرية الأولي، تلقى كلا المريضين إشعاعًا كبيرًا على الغدد الكظرية. ومع ذلك، كان قصور الغدة الكظرية على الأرجح مرتبطًا بمثبطات نقاط التفتيش المناعية المزدوجة وليس بالإشعاع.

بشكل عام، استلزمت الأحداث الضائرة المرتبطة بالمناعة إيقاف العلاج المناعي مؤقتًا لدى 18.8% من المرضى (95% CI: 7.2–36.4%). وكان ذلك لدى مريضين (12.5%، 95% CI: 1.6–38.3%) في الذراع أ و4 مرضى (25.0%، 95% CI: 7.3–52.4%) في الذراع ب. واستلزمت الأحداث الضائرة المرتبطة بالمناعة التوقف عن العلاج لدى 12.5% من المرضى (95% CI: 3.5–29.0%). وكان ذلك لدى مريض واحد (6.3%، 95% CI: 0–30.2%) في الذراع أ و3 مرضى (18.8%، 95% CI: 4.0–45.6%) في الذراع ب.

لم يعانِ أي من المرضى السبعة في المجموعة ب المعدلة الذين تلقوا العلاج المناعي كعلاج تحريضي فقط من إيقاف مؤقت أو نهائي للعلاج مرتبط بحدث ضائر مرتبط بالمناعة.

كانت هناك حالة وفاة واحدة في فترة ما بعد الجراحة مباشرة بسبب صدمة إنتانية غير مرتبطة بالعلاج الجهازي. الصدمة الإنتانية هي استجابة حادة وشاملة للجسم تجاه العدوى.

الجدوى: هل تمكن المرضى من الخضوع للجراحة؟

تم تقييم الجدوى من خلال نسبة المرضى المؤهلين الذين خضعوا للجراحة دون تأخير كبير مرتبط بالعلاج. تم تعريف التأخير الكبير بأنه أكثر من 11 أسبوعًا من إكمال العلاج الكيميائي الإشعاعي.

تم استخدام خطة مراقبة بايزية مستمرة لمراقبة ما إذا كانت النسبة أكبر بشكل واضح من 75%. وهذا يعني أن 25% من الحالات على الأكثر يمكن أن تشهد تأخيرات كبيرة.

من بين المرضى المؤهلين للجراحة بعد إتمام العلاج التمهيدي المساعد، رفض مريض واحد الجراحة (الذراع ب). وخضع مريض آخر للاستئصال بعد 11.4 أسبوعًا من العلاج الكيميائي الإشعاعي بسبب لوجستيات السفر (الذراع ب). أما جميع المرشحين الآخرين للجراحة فقد خضعوا للجراحة المخطط لها دون تأخير كبير. وقد مثّل هذا قابلية تنفيذ بنسبة 100%.

ما مدى فعالية العلاجات؟

في مجموعة الـ 29 مريضًا الذين خضعوا للجراحة، كان معدل الاستجابة المرضية الكاملة 40.0% في الذراع أ (95% CI: 16.3–67.7%) و21.4% في الذراع ب (95% CI: 4.7–50.8%). الاستجابة المرضية الكاملة تعني عدم العثور على أي خلايا سرطانية في النسيج المستأصل.

كان لدى تسعة مرضى (31.03%) درجة تراجع ورم وفق كلية علماء الأمراض الأمريكية (CAP) من الدرجة 0 (G0). وكان لدى سبعة مرضى (24.14%) درجة G1، ولدى عشرة مرضى (34.48%) درجة G2، ولدى ثلاثة مرضى (10.34%) درجة G3. وتقابل هذه الدرجات وجود ورم حيوي متبقٍ بنسب صفر، و1–10%، و11–50%، و51–100% على الترتيب.

الاستجابة المرضية الكبرى (MPR)، التي تُعرف بأنها وجود 10% أو أقل من الخلايا السرطانية المتبقية بعد العلاج التمهيدي المساعد، حدثت لدى 53.5% من المرضى في الذراع أ (95% CI: 26.6–78.7%) و57.1% في الذراع ب (95% CI: 28.9–82.3%).

وفقًا لعلم الأنسجة، كانت معدلات الاستجابة المرضية الكاملة والاستجابة المرضية الكبرى كما يلي:

• السرطانة الغدية: الاستجابة المرضية الكاملة 30.8% (95% CI: 14.3–51.8%) والاستجابة المرضية الكبرى 50.0% (95% CI: 30.0–70.0%)
• سرطان الخلايا الحرشفية: الاستجابة المرضية الكاملة 33.33% (95% CI: 0–90.6%) والاستجابة المرضية الكبرى 100.0% (95% CI: 29.2–100%)

كان معدل الاستئصال R0 بنسبة 100%. استئصال R0 يعني إزالة جميع السرطان المرئي أثناء الجراحة. كان وسيط مدة المتابعة 36.4 شهرًا في المجموعة الكلية (95% CI: 29.9–43.9). وكان 43.9 شهرًا في الذراع أ (95% CI: 43.2–لم يُبلغ) و27.5 شهرًا في الذراع ب (95% CI: 18.7–33.9).

كان وسيط مدة البقاء على قيد الحياة دون نكس 41.1 شهرًا بشكل عام (95% CI: 29.4–لم يُبلغ). البقاء على قيد الحياة دون نكس هو الفترة الزمنية بعد العلاج التي لا يعود فيها السرطان. وكان 34.1 شهرًا في الذراع أ (95% CI: 21.6–لم يُبلغ) ولم يُبلغ في الذراع ب.

كان معدل البقاء على قيد الحياة دون نكس لمدة عامين بشكل عام 72.5% (95% CI: 57.8–90.1%). وكان 62.5% في الذراع أ (95% CI: 42.8–91.4%) و87.1% في الذراع ب (95% CI: 71.8–100%).

كان معدل البقاء الكلي لمدة عامين بشكل عام 82.6% (95% CI: 69.7–97.8%). وكان 75.0% في الذراع أ (95% CI: 56.5–99.5%) و93.8% في الذراع ب (95% CI: 82.6–100%). لم يُبلغ عن وسيط مدة البقاء الكلي في أي من الذراعين.

نتائج الواسمات الحيوية: PD-L1 و LAG-3

عند تقييم عينات الورم الأساسية التي تحتوي على أنسجة كافية للكيمياء النسيجية المناعية، كانت الدرجة الإيجابية المركبة (CPS) لـ PD-L1 قابلة للتقييم لدى 29 من أصل 32 مريضًا (90.6%). الكيمياء النسيجية المناعية هي طريقة مخبرية تستخدم الأجسام المضادة للكشف عن بروتينات معينة في الأنسجة. الدرجة الإيجابية المركبة (CPS) هي نظام تسجيل يقيس كمية PD-L1 الموجودة على الخلايا السرطانية والخلايا المناعية.

كانت أحد عشر ورمًا (11 من 29، 37.9%) سلبية لـ PD-L1 (الدرجة الإيجابية المركبة أقل من 1). وكانت ثمانية عشر ورمًا (18 من 29، 62.1%) إيجابية لـ PD-L1. لم يكن هناك فرق ذو دلالة إحصائية في الدرجة الإيجابية المركبة (CPS) لـ PD-L1 الأساسية بين المرضى في الذراع أ والذراع ب (اختبار فيشر الدقيق، P = 0.95).

في العينات المستأصلة، كان التعبير عن PD-L1 قابلاً للتقييم لدى 15 من أصل 20 مريضًا (75%) لديهم ورم متبقٍ. كانت ثلاثة أورام (3 من 15، 20%) سلبية لـ PD-L1 (الدرجة الإيجابية المركبة أقل من 1). وكانت اثنا عشر ورمًا (12 من 15، 80%) إيجابية لـ PD-L1.

كان التعبير عن مستقبل عامل نمو البشرة البشري 2 (HER2) قابلاً للتقييم في 15 من أصل 20 عينة مستأصلة (75%). كانت الأغلبية سلبية لـ HER2 (13 مريضًا، 86.67%). HER2 هو بروتين يمكن أن يعزز نمو الخلايا السرطانية. كانت ثلاثة عشر من أصل ثلاثة عشر ورمًا مستأصلاً قابلاً للتقييم (100%) ذات كفاءة في إصلاح عدم التطابق (MMR) وفقًا للكيمياء النسيجية المناعية. كفاءة إصلاح عدم التطابق (MMR) تعني أن الخلايا لديها قدرة طبيعية على إصلاح أخطاء الحمض النووي.

بشكل عام، لم يكن التعبير الأساسي عن PD-L1 مرتبطًا بالاستجابة المرضية الكاملة أو الاستجابة المرضية الكبرى. كان هناك اتجاه نحو إثراء الدرجة الإيجابية المركبة (CPS) لـ PD-L1 الأساسية البالغة 5 أو أعلى في الأورام ذات الاستجابة المرضية الكاملة (اختبار فيشر الدقيق، P = 0.089).

كان لدى المرضى الذين لديهم أورام ذات درجة إيجابية مركبة (CPS) لـ PD-L1 أساسية تبلغ 5 أو أعلى مدة بقاء على قيد الحياة دون نكس أطول. لم يُبلغ عن وسيط مدة البقاء على قيد الحياة دون نكس لـ CPS البالغة 5 أو أعلى مقابل 29.34 شهرًا لـ CPS الأقل من 5 (اختبار الرتبة اللوغاريتمية، P = 0.013). كان هناك اتجاه نحو مدة بقاء كلي أطول (وسيط مدة البقاء الكلي لم يُبلغ لكلا المجموعتين؛ اختبار الرتبة اللوغاريتمية، P = 0.13).

وبالمثل، كان لدى المرضى المصابين بسرطانات غدية تحمل درجة إيجابية مركبة (CPS) لـ PD-L1 عند خط الأساس تبلغ 5 أو أعلى فترة بقاء أطول دون نكس. لم يتم بلوغ وسيط مدة البقاء دون نكس مقابل 29.34 شهرًا (اختبار الرتبة اللوغاريتمية، P = 0.026).

ثم قيّم الباحثون التغيرات في التعبير عن PD-L1 في الأورام المستأصلة بعد العلاج الكيميائي الإشعاعي المناعي مقارنة بخط الأساس. لم يلاحظوا فروقًا ذات دلالة إحصائية (العدد = 14؛ اختبار فيشر الدقيق، P = 0.26 لجميع المرضى والعدد = 13؛ اختبار فيشر الدقيق، P = 0.24 للمجموعة الفرعية المصابة بالسرطانة الغدية).

لم تكن هناك فروق ذات دلالة إحصائية في مدة البقاء الكلي أو البقاء دون نكس للمرضى الذين لديهم زيادة في PD-L1 بعد العلاج الكيميائي الإشعاعي المناعي (العدد = 5). تمت مقارنة ذلك مع أولئك الذين ليس لديهم تغيرات في التعبير عن PD-L1 (العدد = 9؛ اختبار الرتبة اللوغاريتمية، P = 0.82 و P = 0.42 لمدة البقاء الكلي والبقاء دون نكس، على التوالي).

كجزء من التحليلات الاستكشافية للدراسة، قيّم الباحثون العلاقة بين التعبير عن LAG-3 عند خط الأساس والاستجابة المرضية. كان لدى المرضى الذين حققوا استجابة مرضية كبرى (العدد = 11) تعبير أعلى عن LAG-3 عند خط الأساس مقارنة بالمرضى الذين لم يحققوا استجابة مرضية كبرى (العدد = 11). كان وسيط التعبير عن LAG-3 هو 6.68 مقابل 6.01، على التوالي (اختبار مجموع رتب ويلكوكسون ثنائي الجانب، P = 0.016).

كانت هذه النتائج مدفوعة بالمجموعة ب. كان لدى المرضى الذين حققوا استجابة مرضية كبرى (العدد = 4) تعبير أعلى عن LAG-3 عند خط الأساس (وسيط التعبير عن LAG-3 هو 6.77 مقابل 5.95، على التوالي؛ اختبار مجموع رتب ويلكوكسون ثنائي الجانب، P = 0.016).

تحليل الحمض النووي الورمي الدائر (ctDNA)

كان تحليل الحمض النووي الورمي الدائر (ctDNA) مكونًا استكشافيًا رئيسيًا في هذه الدراسة. يشير ctDNA إلى أجزاء صغيرة من الحمض النووي تطلقها الخلايا السرطانية في مجرى الدم. يمكن أن يوفر قياس ctDNA معلومات حول عبء الورم والاستجابة للعلاج.

حلل الباحثون عينات دم متسلسلة للكشف عن المتغيرات المشتقة من الورم. المتغيرات المشتقة من الورم هي تغيرات جينية محددة توجد في الخلايا السرطانية. كانت معظم المتغيرات المشتقة من الورم خاصة بكل مريض. لم تكن هناك طفرات متكررة مرتبطة بالفعالية العلاجية.

تم تصنيف اثني عشر مريضًا لم يتم اكتشاف أي متغيرات مشتقة من الورم لديهم في أي نقطة زمنية ضمن مجموعة ctDNA غير القابل للكشف (ctDNA UD). اعتُبر هؤلاء المرضى غير قابلين للتقييم لتقييمات عبء الورم الدائر اللاحقة.

عرّف الباحثون ctDNA على أنه تم اكتشافه (ctDNA+) إذا تم العثور على متغير واحد مشتق من الورم على الأقل. كان لدى 37.5% من المرضى (12 من 32) متغيرات مشتقة من تكوّن الدم النسيلي (CH) أو متغيرات جينية موروثة فقط تم اكتشافها. يشير تكوّن الدم النسيلي إلى تغيرات مرتبطة بالعمر في خلايا الدم يمكن أن تنتج متغيرات في الحمض النووي غير مرتبطة بالسرطان. المتغيرات الجينية الموروثة هي تغيرات جينية موروثة.

وجدت الدراسة أن المرضى الذين لديهم ctDNA غير قابل للكشف بعد التحريض بمثبطات نقاط التفتيش المناعية، وقبل الجراحة، وبعد الجراحة كان لديهم فترة بقاء دون نكس ومدة بقاء كلي أطول بشكل ذي دلالة إحصائية. كان اختفاء ctDNA انعكاسًا لاستجابات الخلايا التائية الخاصة بالمستضدات الجديدة. هذا يعني أنه عندما اختفى ctDNA من الدم، فإن ذلك يتوافق مع قيام الجهاز المناعي بشن هجوم محدد ضد الورم.

تسلط هذه النتائج الضوء على إمكانات تحليل ctDNA في التقييم الديناميكي لعبء الورم الجهازي أثناء العلاج المناعي التمهيدي المساعد بمثبطات نقاط التفتيش المناعية. قد يفتح هذا نافذة علاجية للتدخل المستقبلي.

ما الذي تعنيه هذه النتائج للمرضى

تقدم هذه الدراسة رؤى مهمة حول ملف السلامة للحصار المشترك لـ PD-1 و LAG-3 في سرطان المريء والمعدة. تسبب نهج العلاج المناعي المزدوج (نيفولوماب بالإضافة إلى ريلاتليماب) مع العلاج الكيميائي الإشعاعي في سمية غير مقبولة في جدول الجرعات الأولي. تطلب هذا تعديلًا في البروتوكول لإعطاء العلاج المناعي المزدوج فقط خلال مرحلة التحريض قبل العلاج الكيميائي الإشعاعي.

بالنسبة للمرضى الذين يفكرون في العلاج المناعي قبل الجراحة لسرطان المريء أو سرطان الموصل المعدي المريئي، تقدم هذه الدراسة عدة نقاط رئيسية:

• كان نيفولوماب بالإضافة إلى العلاج الكيميائي الإشعاعي آمنًا وممكنًا في هذه الفئة من المرضى.
• تسببت إضافة ريلاتليماب إلى نيفولوماب أثناء العلاج الكيميائي الإشعاعي في حدوث عدد كبير جدًا من الآثار الجانبية المرتبطة بالمناعة الخطيرة، بما في ذلك التهاب التامور وقصور الغدة الكظرية.
• عندما تم إعطاء ريلاتليماب فقط خلال مرحلة التحريض (قبل العلاج الكيميائي الإشعاعي)، كان العلاج جيد التحمل.
• كانت معدلات الاستجابة الكاملة المرضية 40% في مجموعة نيفولوماب و 21.4% في مجموعة العلاج المزدوج.
• كان البقاء على قيد الحياة دون نكس لمدة عامين 72.5% بشكل عام، وكان البقاء الكلي لمدة عامين 82.6% بشكل عام.
• كان لدى المرضى الذين لديهم تعبير أساسي أعلى عن PD-L1 (درجة إيجابية مركبة (CPS) تبلغ 5 أو أعلى) فترة بقاء أطول دون نكس.
• كان المرضى الذين لديهم تعبير أساسي أعلى عن LAG-3 أكثر عرضة لتحقيق استجابة مرضية كبيرة.
• ارتبط عدم اكتشاف ctDNA في نقاط زمنية متعددة بفترة بقاء أطول بشكل ذي دلالة إحصائية دون نكس وبقاء كلي أطول.

تعتبر نتائج ctDNA واعدة بشكل خاص. فهي تشير إلى أن اختبار الدم البسيط قد يساعد الأطباء على مراقبة مدى فعالية العلاج المناعي. إذا أصبح ctDNA غير قابل للاكتشاف بعد العلاج، فقد يكون لدى المرضى إنذار أفضل. إذا ظل ctDNA قابلاً للاكتشاف، فقد يفكر الأطباء في علاجات إضافية.

إن نتائج الواسمات الحيوية لها أيضاً آثار على اختيار العلاج. قد يستفيد المرضى الذين لديهم تعبير مرتفع عن PD-L1 بشكل أكبر من العلاج المناعي. قد يستفيد المرضى الذين لديهم تعبير مرتفع عن LAG-3 بشكل خاص من مثبطات LAG-3 مثل relatlimab. ومع ذلك، تحتاج هذه النتائج إلى تأكيد في دراسات أكبر.

قيود الدراسة

كانت هذه تجربة من المرحلة Ib مع عدد صغير من المرضى. تم تسجيل 32 مريضاً فقط، بواقع 16 في كل ذراع علاج. يمكن للدراسات الصغيرة أن تُظهر اتجاهات ولكنها لا تستطيع أن تثبت بشكل قاطع أن أحد العلاجات أفضل من الآخر.

لم تكن الدراسة عشوائية. تم تسجيل المرضى بشكل متتابع في الذراع A أولاً، ثم الذراع B. هذا يعني أن الاختلافات بين الذراعين قد تكون ناتجة عن عوامل أخرى غير العلاج نفسه.

تطلبت الذراع B تعديلاً على البروتوكول أثناء الدراسة. تلقى أول 9 مرضى علاجاً مناعياً مزدوجاً طوال فترة العلاج الكيميائي الإشعاعي، بينما تلقى المرضى السبعة الباقون العلاج المناعي المزدوج فقط أثناء مرحلة التحريض. هذا التغيير يجعل تفسير نتائج الذراع B ككل أكثر صعوبة.

اختلفت مدة المتابعة بين الذراعين. كان وسيط مدة المتابعة للذراع A هو 43.9 شهراً، بينما كان وسيط مدة المتابعة للذراع B هو 27.5 شهراً. هذا الاختلاف يمكن أن يؤثر على مقارنات البقاء على قيد الحياة.

كان تحليل ctDNA استكشافياً. في حين أن النتائج واعدة، إلا أنها تحتاج إلى التحقق من صحتها في دراسات مستقبلية أكبر قبل أن يتم استخدام اختبار ctDNA بشكل روتيني لتوجيه قرارات العلاج.

كانت تحليلات الواسمات الحيوية استكشافية أيضاً وشملت أعداداً صغيرة من المرضى. تحتاج الارتباطات بين PD-L1 و LAG-3 والاستجابة للعلاج إلى تأكيد في دراسات أكبر.

كان مجتمع الدراسة في الغالب من الذكور (81.25%) وكان لديه علم أنسجة سرطانة غدية (87.5%). قد لا تنطبق النتائج بالتساوي على المريضات الإناث أو على المرضى المصابين بسرطان الخلايا الحرشفية.

التوصيات والخطوات التالية

بناءً على هذه الدراسة، تظهر عدة توصيات للمرضى والأطباء:

1. للمرضى الذين يفكرون في العلاج المناعي التمهيدي المساعد: يعتبر nivolumab مع العلاج الكيميائي الإشعاعي خياراً آمناً وممكناً للمرضى المصابين بسرطان المريء وسرطان الموصل المعدي المريئي في المرحلة الثانية القابل للاستئصال أو المرحلة الثالثة.
2. بخصوص العلاج المناعي المزدوج: تسببت إضافة relatlimab إلى nivolumab أثناء العلاج الكيميائي الإشعاعي في سمية غير مقبولة، ولكن بسبب الفعالية الواعدة على المدى الطويل، قال الباحثون إن الدراسات المستقبلية يجب أن تقيم بشكل أكبر التسلسل الأمثل للعلاج المناعي المزدوج المعطى مع العلاج الكيميائي الإشعاعي. ومع ذلك، يبدو أن إعطاء relatlimab فقط أثناء مرحلة التحريض قبل العلاج الكيميائي الإشعاعي آمن ويستدعي مزيداً من الدراسة.
3. اختبار الواسمات الحيوية: قد يساعد اختبار تعبير PD-L1 و LAG-3 في البداية على تحديد المرضى الأكثر عرضة للاستفادة من العلاج المناعي. قد يكون لدى المرضى الذين لديهم تعبير مرتفع عن PD-L1 فترة بقاء أطول دون نكس. قد يكون المرضى الذين لديهم تعبير مرتفع عن LAG-3 أكثر عرضة لتحقيق استجابة مرضية كبيرة.
4. مراقبة ctDNA: قد تساعد اختبارات الدم للكشف عن ctDNA في مراقبة الاستجابة للعلاج. يرتبط عدم اكتشاف ctDNA بعد العلاج بنتائج أفضل. ومع ذلك، فإن اختبار ctDNA ليس بعد معيار الرعاية الطبية ويجب إجراؤه في سياق التجارب السريرية أو البيئات البحثية.
5. البحوث المستقبلية: هناك حاجة إلى تجارب عشوائية أكبر لتأكيد هذه النتائج. يجب أن تبحث الدراسات المستقبلية أيضاً فيما إذا كان تعديل العلاج بناءً على نتائج ctDNA يمكن أن يحسن النتائج.

خلص الباحثون إلى أن النتائج التي توصلوا إليها توفر رؤى حول ملف السلامة للحصار المشترك لـ PD-1 و LAG-3 في سرطان المعدي المريئي. كما سلطوا الضوء على إمكانات تحليل ctDNA لتقييم عبء الورم الجهازي ديناميكيًا أثناء العلاج المناعي التمهيدي المساعد بمثبطات نقاط التفتيش المناعية. قد يفتح هذا نافذة علاجية للتدخل المستقبلي.

بالنسبة للمرضى المصابين بسرطان المريء أو سرطان الموصل المعدي المريئي، تمثل هذه الدراسة خطوة أخرى إلى الأمام في فهم أفضل السبل لاستخدام العلاج المناعي قبل الجراحة. بينما يتطلب نهج العلاج المناعي المزدوج مزيدًا من التحسين، فإن نتائج ctDNA تبعث الأمل في مراقبة علاجية أكثر تخصيصًا في المستقبل.

الأسئلة الشائعة

من كان مؤهلاً للانضمام إلى هذه التجربة؟

يمكن للمرضى الذين تبلغ أعمارهم 18 عامًا أو أكثر والذين يعانون من سرطانة غدية أو سرطانة حرشفية الخلايا في المريء السفلي أو الموصل المعدي المريئي في المرحلة السريرية الثانية أو الثالثة التسجيل. احتاج جميعهم إلى مرض قابل للاستئصال جراحيًا وكان يجب أن يكونوا مرشحين لمعيار الرعاية الطبية للعلاج الكيميائي الإشعاعي متبوعًا بالجراحة. من بين 42 شخصًا خضعوا للفحص، تم تسجيل 32؛ 8 لم يستوفوا معايير الاشتمال و2 سحبوا الموافقة.

ما مجموعتا العلاج في هذه التجربة؟

تلقت مجموعة واحدة nivolumab كل أسبوعين لدورتين تحريضيتين، ثم ثلاث جرعات إضافية مع العلاج الكيميائي الإشعاعي. تلقت المجموعة الأخرى nivolumab بالإضافة إلى relatlimab وفقًا للجدول الزمني نفسه. انضم المرضى إلى المجموعة الثانية فقط بعد تحقيق أهداف السلامة والجدوى في المجموعة الأولى. تم تعديل المجموعة الثانية لاحقًا بسبب السمية.

ما الآثار الجانبية التي عانى منها المرضى؟

حدثت آثار جانبية مرتبطة بالعلاج لدى جميع المرضى، وغالبًا ما كانت ناجمة عن العلاج الكيميائي أو الإشعاعي. حدثت آثار جانبية من الدرجة 3 أو أعلى لدى 31.3% بشكل عام: 18.8% في مجموعة nivolumab و43.8% في مجموعة العلاج المناعي المزدوج. حدثت الآثار الجانبية المرتبطة بالمناعة لدى 53.1% بشكل عام، وكان أكثرها شيوعًا التهاب الجلد وارتفاع إنزيمات الكبد وقصور الغدة الدرقية.

لماذا تم تغيير مجموعة العلاج المناعي المزدوج أثناء التجربة؟

أصيب ستة من أول تسعة مرضى (66%) تلقوا nivolumab بالإضافة إلى relatlimab مع العلاج الكيميائي الإشعاعي بآثار جانبية مرتبطة بالمناعة من الدرجة 3 أو أعلى، بما في ذلك التهاب التامور وقصور الغدة الكظرية. استوفى هذا قواعد الإيقاف المبكر المحددة مسبقًا. تم تعديل المجموعة بحيث تلقى المرضى السبعة المتبقون العلاج المناعي المزدوج فقط كعلاج تحريضي قبل العلاج الكيميائي الإشعاعي، والذي كان جيد التحمل.

كم عدد المرضى الذين تمكنوا من إجراء الجراحة بعد العلاج؟

من بين المرضى المؤهلين للجراحة بعد إنهاء العلاج التمهيدي المساعد، رفض واحد وأجرى واحد الاستئصال في 11.4 أسبوعًا بسبب لوجستيات السفر. تابع جميع المرشحين الجراحيين الآخرين دون تأخير كبير، مما يمثل جدوى بنسبة 100%. خضع تسعة وعشرون مريضًا لاستئصال المريء بطريقة آيفور لويس خلال وسيط 8 أسابيع بعد العلاج الكيميائي الإشعاعي، وكان معدل الاستئصال R0 بنسبة 100%.

ماذا وجدت التجربة بشأن الاستجابة المرضية الكاملة؟

من بين 29 مريضًا خضعوا للجراحة، لم يتم العثور على خلايا سرطانية في الأنسجة المستأصلة لدى 40.0% من مجموعة nivolumab و21.4% من مجموعة العلاج المناعي المزدوج. حدثت الاستجابة المرضية الكبرى، أي 10% أو أقل من الورم المتبقي، لدى 53.5% و57.1% على التوالي. هذه نتائج مرحلة مبكرة من تجربة صغيرة.

ماذا اقترحت نتائج اختبار الدم ctDNA؟

كان لدى المرضى الذين لديهم حمض نووي ورمي دوار غير قابل للكشف بعد التحريض بالعلاج المناعي وقبل الجراحة وبعدها بقاء على قيد الحياة دون نكس وبقاء كلي أطول بشكل ذي دلالة إحصائية. توافق تصفية ctDNA مع الاستجابات المناعية ضد الورم. كانت هذه التحليلات استكشافية، لذا فإن اختبار ctDNA ليس بعد معيار الرعاية الطبية ويجب إجراؤه في بيئات بحثية.

متى يجب على مريض مصاب بسرطان المريء أو سرطان الموصل المعدي المريئي في المرحلة الثانية أو الثالثة قابل للاستئصال طلب رأي ثانٍ قبل العلاج المناعي والجراحة؟

يكون الرأي الثاني معقولاً عند تقييم خيارات العلاج التمهيدي المساعد لسرطان في المرحلة الثانية أو الثالثة قابل للاستئصال. حقق nivolumab بالإضافة إلى العلاج الكيميائي الإشعاعي هدف السلامة، بينما تسببت إضافة relatlimab أثناء العلاج الكيميائي الإشعاعي في سمية غير مقبولة، بما في ذلك التهاب التامور وقصور الغدة الكظرية، وتطلبت تغيير البروتوكول. كانت الاستجابة المرضية الكاملة 40% مع nivolumab و21.4% مع العلاج المزدوج؛ وكان البقاء على قيد الحياة دون نكس لمدة عامين 72.5% والبقاء الكلي 82.6%. قد تفيد نتائج PD-L1 و LAG-3 و ctDNA الأساسية في الاختيار. توفر Diagnostic Detectives Network آراء خبيرة ثانية مستقلة.

معلومات المصدر

Original article title: Neoadjuvant nivolumab or nivolumab plus LAG-3 inhibitor relatlimab in resectable esophageal/gastroesophageal junction cancer: a phase Ib trial and ctDNA analyses

Authors: Ronan Joseph Kelly, Blair V. Landon, Ali Hussainy Zaidi, Dipika Singh, Jenna VanLiere Canzoniero, Archana Balan, et al.

Publication: Nature Medicine, Volume 30, April 2024, pages 1023–1034

DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-024-02877-z

ClinicalTrials.gov registration: NCT03044613

Received: 5 June 2023

Accepted: 16 February 2024

Published online: 19 March 2024

هذه المقالة الموجّهة للمرضى مبنية على أبحاث خاضعة لمراجعة الأقران. وهي مخصصة لأغراض تعليمية فقط ولا ينبغي أن تحل محل استشارة مقدم رعاية صحية مؤهل. يجب على المرضى مناقشة خيارات علاجهم الفردية مع فريقهم الطبي.