Inmunoterapia antes de la cirugía para el cáncer de esófago y de la unión gastroesofágica: resultados de un ensayo de fase Ib

Índice

• Puntos clave
• Antecedentes: por qué esta investigación es importante
• Cómo se diseñó el estudio
• Quiénes participaron en el estudio
• Resultados de seguridad y efectos secundarios
• Viabilidad: ¿pudieron los pacientes llegar a la cirugía?
• ¿Qué tan bien funcionaron los tratamientos?
• Hallazgos de biomarcadores: PD-L1 y LAG-3
• Análisis del ADN tumoral circulante (ADNct)
• Qué significan estos hallazgos para los pacientes
• Limitaciones del estudio
• Recomendaciones y próximos pasos
• Preguntas frecuentes
• Información de la fuente

Puntos clave

• En un ensayo de fase Ib con 32 pacientes, nivolumab más quimiorradioterapia cumplió su objetivo de seguridad para el cáncer de esófago y de la unión gastroesofágica resecable en estadio II o III.
• La adición de relatlimab durante la quimiorradiación causó una toxicidad inaceptable, por lo que el ensayo se modificó para administrarlo solo durante la inducción, lo que fue bien tolerado.
• Se observó una respuesta patológica completa en el 40 % del grupo de nivolumab y en el 21,4 % del grupo de inmunoterapia dual entre los 29 pacientes que se sometieron a cirugía.
• La supervivencia libre de recidiva a dos años fue del 72,5 % y la supervivencia global a dos años fue del 82,6 % en general; estos resultados preliminares requieren confirmación en ensayos aleatorizados más amplios.
• La presencia de ADN tumoral circulante (ADNct) indetectable en múltiples momentos se asoció con una supervivencia más prolongada, pero la prueba de ADNct sigue siendo exploratoria y aún no forma parte del estándar de atención médica.

Antecedentes: por qué es importante esta investigación

En las últimas décadas, los avances terapéuticos para los pacientes con cánceres gastroesofágicos resecables han sido limitados. La mayoría de los pacientes experimentan progresión de la enfermedad y fallecen en un plazo de 5 años desde el diagnóstico. Por ello, se necesitan con urgencia nuevos enfoques de tratamiento.

Recientemente, un estudio de fase III denominado CheckMate 577 condujo a la aprobación por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) del nivolumab adyuvante. La aprobación está destinada a pacientes con cáncer de esófago o de la unión gastroesofágica (E/UGE) completamente resecado que presentaban enfermedad patológica residual tras la quimiorradioterapia (QRT) neoadyuvante. Esta aprobación representó un cambio de paradigma en el manejo de la enfermedad operable en estadio II y estadio III.

Los tumores gastroesofágicos en estadio temprano pueden expresar niveles elevados del ligando 1 de muerte celular programada (PD-L1). El PD-L1 es una proteína que ayuda a las células cancerosas a ocultarse del sistema inmunitario. Cuando los tumores presentan niveles elevados de PD-L1, esto indica un mecanismo de resistencia inmunitaria adaptativa que puede revertirse mediante anticuerpos anti-PD-1. Los anticuerpos anti-PD-1 son fármacos que bloquean este mecanismo de ocultación y ayudan al sistema inmunitario a atacar las células cancerosas.

Estudios preclínicos y en humanos han indicado que la QRT neoadyuvante (quimioterapia y radiación administradas antes de la cirugía) puede tener un efecto de sensibilización de PD-L1 en el cáncer E/UGE operable. Esto respalda la combinación de QRT con inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI). Los inhibidores de puntos de control inmunitario son fármacos que liberan los frenos del sistema inmunitario.

El gen 3 de activación de linfocitos (LAG-3) es un receptor coinhibidor que se expresa en gran medida en los cánceres gastroesofágicos. Un receptor coinhibidor es una proteína de las células inmunitarias que reduce su actividad. La terapia combinada anti-LAG-3 y anti-PD-1 tiene el potencial de modular las vías de los puntos de control inmunitario, revitalizar los linfocitos T agotados y, por tanto, potenciar las respuestas inmunitarias antitumorales. Los linfocitos T son un tipo de célula inmunitaria que puede destruir las células cancerosas.

Existen datos limitados sobre el uso de inhibidores de la vía PD-1 neoadyuvantes en combinación con QRT en el cáncer E/UGE operable, con resultados contradictorios hasta la fecha. Si bien la integración de la inmunoterapia en el paradigma de tratamiento del cáncer gastroesofágico es de suma importancia, la eficacia general de la inmunoterapia en esta enfermedad sigue siendo difícil de alcanzar.

Se ha producido una aplicación cada vez mayor de la inmunoterapia neoadyuvante para el cáncer operable. Esto se basa en la idea y la evidencia de que la inmunoterapia aprovecha el tumor primario como fuente de antígenos tumorales que podrían "sensibilizar" a los linfocitos T específicos del tumor. Estos linfocitos T sensibilizados podrían entonces buscar la enfermedad micrometastásica que, en última instancia, impulsa la recidiva tras la cirugía con intención curativa. La enfermedad micrometastásica se refiere a pequeños grupos de células cancerosas que se han diseminado pero que son demasiado pequeños para detectarse con las imágenes estándar.

Las evaluaciones de la carga tumoral sistémica mediante análisis del ADN tumoral circulante (ADNct) pueden determinar de forma precisa y rápida la regresión tumoral con ICI neoadyuvante. El ADNct se refiere a pequeños fragmentos de ADN tumoral que circulan en el torrente sanguíneo. Las evaluaciones preoperatorias del ADNct pueden identificar a las personas con más probabilidades de alcanzar respuestas patológicas completas con ICI neoadyuvante. La detección posoperatoria del ADNct puede identificar a los pacientes con enfermedad residual mínima (ERM) y un mayor riesgo de recaída de la enfermedad que podrían beneficiarse de la terapia secuencial. La ERM se refiere a las células cancerosas que permanecen en el cuerpo después del tratamiento pero que no son detectables mediante las pruebas estándar.

No obstante, el papel predictivo frente al pronóstico del ADNct sigue sin estar claro. Hasta la fecha, ningún estudio ha examinado el ADNct en pacientes con cáncer gastroesofágico tratados en el contexto de inmuno-QRT neoadyuvante. Este estudio tuvo como objetivo llenar ese vacío.

Cómo se diseñó el estudio

Se trató de un ensayo clínico de fase Ib realizado en múltiples centros. Un ensayo de fase Ib es un estudio en etapa temprana diseñado principalmente para evaluar la seguridad y encontrar la dosis adecuada de un tratamiento.

Fueron elegibles para inscribirse los pacientes de 18 años o más con adenocarcinoma o carcinoma de células escamosas (CCE) distal de E/UGE en estadio clínico II o estadio III. El adenocarcinoma es un tipo de cáncer que comienza en las células glandulares. El carcinoma de células escamosas es un tipo de cáncer que comienza en las células planas y delgadas que recubren el esófago. Todos los pacientes debían tener una enfermedad resecable quirúrgicamente y ser candidatos al estándar de atención médica de QRT seguida de cirugía.

El estudio inscribió a los pacientes en dos grupos de tratamiento de forma consecutiva:

• Grupo A: Nivolumab cada 2 semanas durante dos ciclos de inducción, seguido de tres dosis adicionales administradas de forma concomitante con QRT
• Grupo B: Nivolumab y relatlimab cada 2 semanas según el mismo esquema

Los pacientes se inscribieron en el Grupo B solo después de que se cumplieran los objetivos de seguridad y viabilidad en el Grupo A. La variable principal de valoración del ensayo fue la seguridad. La variable secundaria fue la viabilidad. Las variables exploratorias incluyeron las tasas de supervivencia global (SG), supervivencia libre de recidiva (SLR), respuesta patológica mayor (RPM) y respuesta patológica completa (RPC).

Se obtuvieron tomografías computarizadas (TC) y PET/TC basales antes de la primera dosis del tratamiento neoadyuvante. La PET/TC se obtuvo nuevamente después de completar el tratamiento neoadyuvante y antes de la cirugía. Se recolectaron muestras tumorales al inicio, después de dos ciclos de inmunoterapia de inducción y en el momento de la cirugía.

Se recolectaron muestras de sangre seriadas al inicio, al comienzo del ciclo 2, al comienzo del ciclo 3, antes de la cirugía y entre 3 y 12 semanas después de la cirugía. También se realizaron análisis exploratorios de ADNct seriado y evaluación de linfocitos T específicos de neoantígenos en sangre periférica, junto con análisis de expresión génica, en muestras biológicas seriadas de cada brazo. Los linfocitos T específicos de neoantígenos son células inmunitarias que reconocen proteínas anormales específicas producidas por las células cancerosas.

El brazo B se modificó para recibir nivolumab más relatlimab solo durante la inducción debido a toxicidades. Esto significa que después de que los primeros 9 pacientes del brazo B experimentaran efectos adversos significativos, los 7 pacientes restantes recibieron solo dos ciclos de inmunoterapia antes de la quimiorradioterapia, sin continuar la inmunoterapia durante la quimiorradioterapia.

Quiénes participaron en el estudio

Desde agosto de 2017 hasta julio de 2021, se evaluó a 42 pacientes y se inscribió a 32. De los 42 pacientes evaluados, 8 no cumplieron los criterios de inclusión y 2 retiraron su consentimiento.

Las características clínicas y patológicas de los 32 pacientes inscritos se resumen a continuación:

• Edad: La edad media fue de 63 años (desviación estándar de 7.95 años). La mediana de edad fue de 65 años (rango de 39 a 73 años). En el brazo A, la edad media fue de 60.25 años. En el brazo B, la edad media fue de 65.75 años.
• Sexo: 26 pacientes (81.25 %) eran hombres y 6 pacientes (18.75 %) eran mujeres. Ambos brazos tuvieron la misma distribución: 13 hombres y 3 mujeres en cada uno.
• Antecedentes de tabaquismo: 17 pacientes (53.12 %) nunca habían fumado. 15 pacientes (46.88 %) eran exfumadores.
• Estadio clínico: 20 pacientes (62.5 %) tenían enfermedad en estadio II. 12 pacientes (37.5 %) tenían enfermedad en estadio III.
• Afectación ganglionar: 24 pacientes (75.0 %) tenían cáncer que se había diseminado a los ganglios linfáticos.
• Ubicación anatómica: 26 pacientes (81.25 %) tenían tumores esofágicos primarios. 6 pacientes (18.75 %) tenían tumores de la unión gastroesofágica.
• Histología: 28 pacientes (87.5 %) tenían adenocarcinoma. 4 pacientes (12.5 %) tenían carcinoma de células escamosas.

Los pacientes tenían predominantemente histología de adenocarcinoma (87.5 %), tumores esofágicos primarios (81.3 %) y afectación ganglionar (75.0 %).

Dieciséis pacientes recibieron nivolumab como inducción durante dos ciclos y luego en combinación con quimiorradioterapia para un total de cinco dosis (brazo A). En el brazo B, los primeros 9 de 16 pacientes recibieron nivolumab y relatlimab siguiendo el mismo esquema que en el brazo A. Los 7 pacientes restantes recibieron solo nivolumab y relatlimab como inducción debido a una enmienda del protocolo por toxicidad.

En general, 28 pacientes completaron el ciclo completo de terapia neoadyuvante. Cuatro pacientes (un paciente del brazo A y tres pacientes del brazo B) requirieron la suspensión de los inhibidores de puntos de control inmunitario debido a efectos adversos inmunomediados.

Nivolumab y relatlimab combinados con quimiorradioterapia demostraron una toxicidad inaceptable, lo que requirió una enmienda del protocolo según reglas predefinidas de interrupción temprana. Seis de los primeros nueve pacientes (66 %) tratados con inhibidores de puntos de control inmunitario duales más quimiorradioterapia desarrollaron efectos adversos inmunomediados de grado 3 o superior. Estos incluyeron pericarditis (inflamación del saco que rodea el corazón) en 2 de 9 pacientes (22 %) e insuficiencia suprarrenal (cuando las glándulas suprarrenales no producen suficientes hormonas) en 2 de 9 pacientes (22 %).

Por lo tanto, el brazo de nivolumab/relatlimab se modificó para incluir dos ciclos de nivolumab y relatlimab solo como inducción antes de la quimiorradioterapia. Este esquema modificado fue posteriormente bien tolerado.

Todos los pacientes recibieron ambos ciclos de inducción con inhibidores de puntos de control inmunitario. Se administró el 92.1 % de los ciclos planificados de tratamiento sistémico.

Después de completar la terapia neoadyuvante, dos pacientes no eran elegibles para cirugía. Un paciente tuvo progresión de la enfermedad y un paciente tuvo una disminución del estado funcional relacionada con la quimiorradioterapia. Un paciente rechazó la cirugía. Veintinueve candidatos quirúrgicos se sometieron a una esofagectomía de Ivor Lewis dentro de una mediana de 8 semanas desde la finalización de la quimiorradioterapia (rango de 3.6 a 11.4 semanas). La esofagectomía de Ivor Lewis es un procedimiento quirúrgico para extirpar parte del esófago y la parte superior del estómago.

Ocho pacientes (28 %) recibieron terapia adyuvante según el estándar de atención médica. La terapia adyuvante es el tratamiento administrado después de la cirugía para reducir el riesgo de que el cáncer regrese. Tres pacientes del Grupo A recibieron FOLFOX adyuvante (ácido folínico, 5-fluorouracilo y oxaliplatino) con una mediana de duración de 12 semanas. Cuatro pacientes del Grupo B recibieron nivolumab adyuvante, todos en curso en el momento del cierre de datos.

Resultados de seguridad y efectos adversos

El ensayo clínico cumplió su variable principal de valoración de seguridad para el Grupo A, que evaluó nivolumab más quimiorradioterapia. Sin embargo, el Grupo B requirió una enmienda para mitigar la toxicidad.

Se produjeron eventos adversos relacionados con el tratamiento (TRAE) de cualquier grado en todos los pacientes. Los TRAE son efectos adversos causados por el tratamiento. Estos se relacionaron con mayor frecuencia con la quimioterapia o la radiación.

Se produjeron TRAE de grado 3 o superior en el 31.3 % de los pacientes (intervalo de confianza [IC] del 95 %: 16.1–50.0 %). Los efectos adversos de grado 3 son graves pero no ponen en peligro la vida. La tasa fue del 18.8 % en el Grupo A (IC del 95 %: 4.0–45.6 %) y del 43.8 % en el Grupo B (IC del 95 %: 19.8–70.1 %).

En general, 17 pacientes (53.1 %, IC del 95 %: 34.7–70.9 %) experimentaron efectos adversos inmunomediados (irAE). La tasa fue del 31.3 % en el Grupo A (IC del 95 %: 11.0–58.7 %) y del 75.0 % en el Grupo B (IC del 95 %: 47.6–92.7 %). Estos fueron generalmente de bajo grado.

Los irAE más comunes fueron:

• Dermatitis (inflamación de la piel): 31.3 % de los pacientes
• Elevación de las enzimas hepáticas AST (aspartato aminotransferasa) o ALT (alanina transaminasa): 12.5 % de los pacientes
• Hipotiroidismo (tiroides hipoactiva): 12.5 % de los pacientes

No hubo neumonitis (inflamación pulmonar) relacionada con el tratamiento de grado 3 o superior ni insuficiencia respiratoria aguda. Un paciente del Grupo B experimentó neumonitis de grado 2, más consistente con un proceso inducido por radiación. Esto se resolvió con un ciclo corto de prednisona, que ya se había recetado para la dermatitis por irAE concomitante.

Se produjeron irAE de grado 3 o superior en 8 pacientes (25.0 %, IC del 95 %: 11.5–43.4 %) de todos los pacientes tratados. Estos fueron más prevalentes con el régimen dual de ICI: 2 pacientes (12.5 %, IC del 95 %: 0.016–38.3 %) en el Grupo A y 6 pacientes (37.5 %, IC del 95 %: 15.2–64.6 %) en el Grupo B. El irAE de grado 3 o superior más común fue la dermatitis (4 pacientes, 12.5 %, IC del 95 %: 3.5–29.0 %). La pericarditis (2 pacientes, 6.3 %) y la insuficiencia suprarrenal (2 pacientes, 6.3 %) también fueron notables.

Ambos casos de pericarditis fueron del Grupo B y requirieron hospitalización. Un paciente se presentó después de la primera semana de ICI y QRT concomitantes con dolor torácico agudo y cambios en el electrocardiograma sugestivos de pericarditis. Esto se resolvió con AINE (antiinflamatorios no esteroideos) y colchicina. El segundo paciente ya había completado su ciclo neoadyuvante y se presentó con derrame pericárdico agudo (líquido alrededor del corazón) en el contexto de shock cardiogénico en el día 11 posoperatorio. Esto se resolvió con un procedimiento de ventana pericárdica, AINE y colchicina.

La inmunoterapia neoadyuvante se suspendió en cuatro pacientes debido a irAE de grado 3. Dos pacientes tuvieron dermatitis, uno tuvo enzimas hepáticas elevadas y uno tuvo pericarditis.

Con respecto a la insuficiencia suprarrenal primaria, ambos pacientes recibieron radiación significativa en las glándulas suprarrenales. Sin embargo, la insuficiencia suprarrenal probablemente se relacionó con el ICI dual en lugar de la radiación.

En general, los irAE requirieron la suspensión temporal de la inmunoterapia en el 18.8 % de los pacientes (IC del 95 %: 7.2–36.4 %). Esto fue 2 pacientes (12.5 %, IC del 95 %: 1.6–38.3 %) en el Grupo A y 4 pacientes (25.0 %, IC del 95 %: 7.3–52.4 %) en el Grupo B. Los irAE requirieron la suspensión definitiva en el 12.5 % de los pacientes (IC del 95 %: 3.5–29.0 %). Esto fue 1 paciente (6.3 %, IC del 95 %: 0–30.2 %) en el Grupo A y 3 pacientes (18.8 %, IC del 95 %: 4.0–45.6 %) en el Grupo B.

Ninguno de los siete pacientes del Grupo B enmendado que recibieron inmunoterapia solo como inducción experimentó una suspensión temporal o definitiva relacionada con irAE.

Hubo una muerte en el período posoperatorio inmediato debido a shock séptico no relacionado con el tratamiento sistémico. El shock séptico es una respuesta grave de todo el cuerpo a una infección.

Viabilidad: ¿Pudieron los pacientes llegar a la cirugía?

La viabilidad se evaluó mediante la proporción de pacientes elegibles que procedieron a la cirugía sin un retraso sustancial relacionado con el tratamiento. El retraso sustancial se definió como más de 11 semanas desde la finalización de la quimiorradioterapia.

Se utilizó un plan de monitoreo continuo bayesiano para vigilar si la proporción era evidentemente mayor al 75 %. Esto significa que, como máximo, el 25 % de los casos podía presentar retrasos sustanciales.

De los pacientes elegibles para cirugía tras completar la terapia neoadyuvante, un paciente rechazó la cirugía (Grupo B). Otro paciente se sometió a resección a las 11.4 semanas después de la quimiorradioterapia debido a la logística del viaje (Grupo B). Todos los demás candidatos a cirugía procedieron a la cirugía planificada sin retrasos sustanciales. Esto representó una viabilidad del 100 %.

¿Qué tan bien funcionaron los tratamientos?

En la cohorte de 29 pacientes que se sometieron a cirugía, la tasa de respuesta patológica completa (pCR) fue del 40.0 % en el Grupo A (IC del 95 %: 16.3–67.7 %) y del 21.4 % en el Grupo B (IC del 95 %: 4.7–50.8 %). Una respuesta patológica completa (pCR) significa que no se encontraron células cancerosas en el tejido extirpado.

Nueve pacientes (31.03 %) tuvieron una puntuación de regresión tumoral del College of American Pathologists (CAP) de grado 0 (G0). Siete pacientes (24.14 %) tuvieron G1, diez pacientes (34.48 %) tuvieron G2 y tres pacientes (10.34 %) tuvieron G3. Estos grados corresponden a cero, 1–10 %, 11–50 % y 51–100 % de tumor viable residual, respectivamente.

La respuesta patológica mayor (MPR), definida como 10 % o menos de células tumorales residuales después de la terapia neoadyuvante, ocurrió en el 53.5 % de los pacientes del Grupo A (IC del 95 %: 26.6–78.7 %) y en el 57.1 % del Grupo B (IC del 95 %: 28.9–82.3 %).

Por histología, las tasas de pCR y MPR fueron:

• Adenocarcinoma: pCR 30.8 % (IC del 95 %: 14.3–51.8 %) y MPR 50.0 % (IC del 95 %: 30.0–70.0 %)
• Carcinoma de células escamosas: pCR 33.33 % (IC del 95 %: 0–90.6 %) y MPR 100.0 % (IC del 95 %: 29.2–100 %)

La tasa de resección R0 fue del 100 %. La resección R0 significa que todo el cáncer visible fue extirpado durante la cirugía. La mediana del tiempo de seguimiento fue de 36.4 meses en la cohorte general (IC del 95 %: 29.9–43.9). Fue de 43.9 meses en el Grupo A (IC del 95 %: 43.2–no alcanzado) y de 27.5 meses en el Grupo B (IC del 95 %: 18.7–33.9).

La mediana de supervivencia libre de recidiva (SLR) fue de 41.1 meses en general (IC del 95 %: 29.4–no alcanzado). La SLR es el tiempo después del tratamiento durante el cual el cáncer no regresa. Fue de 34.1 meses en el Grupo A (IC del 95 %: 21.6–no alcanzado) y no se alcanzó en el Grupo B.

La tasa global de SLR a 2 años fue del 72.5 % (IC del 95 %: 57.8–90.1 %). Fue del 62.5 % en el Grupo A (IC del 95 %: 42.8–91.4 %) y del 87.1 % en el Grupo B (IC del 95 %: 71.8–100 %).

La tasa global de supervivencia global (SG) a 2 años fue del 82.6 % (IC del 95 %: 69.7–97.8 %). Fue del 75.0 % en el Grupo A (IC del 95 %: 56.5–99.5 %) y del 93.8 % en el Grupo B (IC del 95 %: 82.6–100 %). La mediana de supervivencia global (SG) no se alcanzó en ninguno de los dos grupos.

Hallazgos de biomarcadores: PD-L1 y LAG-3

Al evaluar las muestras tumorales basales con tejido adecuado para inmunohistoquímica, la puntuación positiva combinada (CPS) de PD-L1 fue evaluable en 29 de 32 pacientes (90.6 %). La inmunohistoquímica es un método de laboratorio que utiliza anticuerpos para detectar ciertas proteínas en el tejido. La CPS es un sistema de puntuación que mide la cantidad de PD-L1 presente en las células tumorales e inmunitarias.

Once tumores (11 de 29, 37.9 %) fueron negativos para PD-L1 (CPS menor a 1). Dieciocho tumores (18 de 29, 62.1 %) fueron positivos para PD-L1. No hubo una diferencia significativa en la CPS de PD-L1 basal entre los pacientes del Grupo A y del Grupo B (prueba exacta de Fisher, P = 0.95).

En las muestras resecadas, la expresión de PD-L1 fue evaluable en 15 de 20 pacientes (75 %) con enfermedad residual. Tres tumores (3 de 15, 20 %) fueron negativos para PD-L1 (CPS menor a 1). Doce tumores (12 de 15, 80 %) fueron positivos para PD-L1.

La expresión del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) fue evaluable en 15 de 20 muestras resecadas (75 %). La mayoría fueron HER2 negativos (13 pacientes, 86.67 %). HER2 es una proteína que puede promover el crecimiento de las células cancerosas. Trece de trece tumores resecados evaluables (100 %) fueron competentes en la reparación de errores de emparejamiento del ADN (MMR) por inmunohistoquímica. La competencia en MMR significa que las células tienen una capacidad normal para reparar errores del ADN.

En general, la expresión basal de PD-L1 no se asoció con pCR ni con MPR. Hubo una tendencia hacia el enriquecimiento de CPS de PD-L1 basal de 5 o más en tumores con pCR (prueba exacta de Fisher, P = 0.089).

Los pacientes con tumores con CPS de PD-L1 basal de 5 o más tuvieron una SLR más prolongada. La mediana de SLR no se alcanzó para CPS de 5 o más versus 29.34 meses para CPS menor a 5 (prueba de log-rank, P = 0.013). Hubo una tendencia hacia una SG más prolongada (mediana de SG no alcanzada para ambos grupos; prueba de log-rank, P = 0.13).

De manera similar, los pacientes con adenocarcinomas que presentaban una puntuación CPS de PD-L1 basal de 5 o más tuvieron una SLE más prolongada. La mediana de SLE no se alcanzó frente a 29,34 meses (prueba de log-rank, P = 0,026).

Luego, los investigadores evaluaron los cambios en la expresión de PD-L1 en los tumores resecados después de la inmuno-QRT en comparación con el valor basal. No observaron diferencias significativas (n = 14; prueba exacta de Fisher, P = 0,26 para todos los pacientes y n = 13; prueba exacta de Fisher, P = 0,24 para el subconjunto de adenocarcinomas).

No hubo diferencias significativas en la SG ni en la SLE para los pacientes con aumento de PD-L1 después de la inmuno-QRT (n = 5). Esto se comparó con aquellos sin cambios en la expresión de PD-L1 (n = 9; prueba de log-rank, P = 0,82 y P = 0,42 para SG y SLE, respectivamente).

Como parte de los análisis exploratorios del estudio, los investigadores evaluaron la asociación entre la expresión basal de LAG-3 y la respuesta patológica. Los pacientes que lograron una RMP (n = 11) tuvieron una mayor expresión de LAG-3 al inicio en comparación con los pacientes con una no-RMP (n = 11). La mediana de expresión de LAG-3 fue de 6,68 frente a 6,01, respectivamente (prueba de suma de rangos de Wilcoxon bilateral, P = 0,016).

Estos hallazgos fueron impulsados por el Grupo B. Los pacientes que lograron una RMP (n = 4) tuvieron una mayor expresión basal de LAG-3 (mediana de expresión de LAG-3 6,77 frente a 5,95, respectivamente; prueba de suma de rangos de Wilcoxon bilateral, P = 0,016).

Análisis del ADN tumoral circulante (ADNct)

El análisis del ADN tumoral circulante (ADNct) fue un componente exploratorio clave de este estudio. El ADNct se refiere a pequeños fragmentos de ADN liberados por las células tumorales al torrente sanguíneo. La medición del ADNct puede proporcionar información sobre la carga tumoral y la respuesta al tratamiento.

Los investigadores analizaron muestras de sangre seriadas para detectar variantes derivadas del tumor. Las variantes derivadas del tumor son cambios genéticos específicos que se encuentran en las células cancerosas. La mayoría de las variantes derivadas del tumor fueron específicas de cada paciente. No hubo mutaciones recurrentes asociadas con la eficacia terapéutica.

Doce pacientes sin ninguna variante derivada del tumor detectada en ningún momento se clasificaron en el grupo de ADNct indetectable (ADNct ID). Estos pacientes se consideraron no evaluables para las evaluaciones posteriores de la carga tumoral circulante.

Los investigadores definieron el ADNct como detectado (ADNct+) si se encontraba al menos una variante derivada del tumor. El 37,5 % de los pacientes (12 de 32) solo tenían variantes derivadas de hematopoyesis clonal (HC) o de línea germinal detectadas. La hematopoyesis clonal se refiere a cambios relacionados con la edad en las células sanguíneas que pueden producir variantes de ADN no relacionadas con el cáncer. Las variantes de línea germinal son cambios genéticos heredados.

El estudio encontró que los pacientes con ADNct indetectable después de la inducción con ICI, antes de la cirugía y después de la cirugía tuvieron una SLE y una SG significativamente más prolongadas. La eliminación del ADNct fue un reflejo de las respuestas de linfocitos T específicas de neoantígenos. Esto significa que cuando el ADNct desapareció de la sangre, correspondió a que el sistema inmunitario montó un ataque específico contra el tumor.

Estos hallazgos resaltan el potencial del análisis de ADNct para evaluar dinámicamente la carga tumoral sistémica durante la ICI neoadyuvante. Esto puede abrir una ventana terapéutica para una intervención futura.

Qué significan estos hallazgos para los pacientes

Este estudio proporciona información importante sobre el perfil de seguridad del bloqueo combinado de PD-1 y LAG-3 en el cáncer gastroesofágico. El enfoque de inmunoterapia dual (nivolumab más relatlimab) combinado con quimiorradioterapia causó una toxicidad inaceptable en el esquema de dosificación inicial. Esto requirió una enmienda al protocolo para administrar la inmunoterapia dual solo durante la fase de inducción antes de la quimiorradiación.

Para los pacientes que están considerando la inmunoterapia antes de la cirugía para el cáncer de esófago o de la unión gastroesofágica, este estudio ofrece varias conclusiones clave:

• Nivolumab más quimiorradioterapia fue seguro y factible en esta población de pacientes.
• Agregar relatlimab a nivolumab durante la quimiorradiación causó demasiados efectos adversos inmunomediados graves, incluyendo pericarditis e insuficiencia suprarrenal.
• Cuando relatlimab se administró solo durante la fase de inducción (antes de la quimiorradiación), el tratamiento fue bien tolerado.
• Las tasas de respuesta patológica completa fueron del 40 % en el grupo de nivolumab y del 21,4 % en el grupo de terapia dual.
• La supervivencia libre de recidiva a dos años fue del 72,5 % en general, y la supervivencia global a dos años fue del 82,6 % en general.
• Los pacientes con una mayor expresión inicial de PD-L1 (CPS de 5 o más) tuvieron una supervivencia libre de recidiva más prolongada.
• Los pacientes con una mayor expresión inicial de LAG-3 tuvieron más probabilidades de lograr una respuesta patológica mayor.
• La presencia de ADNct indetectable en múltiples momentos se asoció con una supervivencia libre de recidiva y global significativamente más prolongadas.

Los hallazgos sobre el ADNct son especialmente prometedores. Sugieren que un simple análisis de sangre puede ayudar a los médicos a controlar la eficacia de la inmunoterapia. Si el ADNct se vuelve indetectable después del tratamiento, los pacientes pueden tener un mejor pronóstico. Si el ADNct sigue siendo detectable, los médicos pueden considerar tratamientos adicionales.

Los hallazgos sobre los biomarcadores también tienen implicaciones para la selección del tratamiento. Los pacientes con una alta expresión de PD-L1 pueden beneficiarse más de la inmunoterapia. Los pacientes con una alta expresión de LAG-3 pueden beneficiarse específicamente de los inhibidores de LAG-3 como relatlimab. Sin embargo, estos hallazgos necesitan confirmación en estudios más amplios.

Limitaciones del estudio

Este fue un ensayo de fase Ib con un número reducido de pacientes. Solo se inscribieron 32 pacientes, con 16 en cada grupo de tratamiento. Los estudios pequeños pueden mostrar tendencias, pero no pueden demostrar de forma definitiva que un tratamiento sea mejor que otro.

El estudio no fue aleatorizado. Los pacientes se inscribieron de forma consecutiva primero en el Grupo A y luego en el Grupo B. Esto significa que las diferencias entre los grupos podrían deberse a factores distintos del tratamiento en sí.

El Grupo B requirió una modificación del protocolo durante el estudio. Los primeros 9 pacientes recibieron inmunoterapia dual durante toda la quimiorradioterapia, mientras que los 7 pacientes restantes recibieron inmunoterapia dual solo durante la inducción. Este cambio dificulta la interpretación de los resultados del Grupo B en su conjunto.

El tiempo de seguimiento difirió entre los grupos. El Grupo A tuvo una mediana de seguimiento de 43.9 meses, mientras que el Grupo B tuvo una mediana de seguimiento de 27.5 meses. Esta diferencia podría afectar las comparaciones de supervivencia.

El análisis del ADNct fue exploratorio. Si bien los hallazgos son prometedores, deben validarse en estudios prospectivos más amplios antes de que la prueba de ADNct pueda utilizarse de forma rutinaria para guiar las decisiones de tratamiento.

Los análisis de biomarcadores también fueron exploratorios e incluyeron un número reducido de pacientes. Las asociaciones entre PD-L1, LAG-3 y la respuesta al tratamiento necesitan confirmación en estudios más amplios.

La población del estudio era predominantemente masculina (81.25 %) y tenía histología de adenocarcinoma (87.5 %). Es posible que los hallazgos no se apliquen por igual a las pacientes de sexo femenino o a los pacientes con carcinoma de células escamosas.

Recomendaciones y próximos pasos

Sobre la base de este estudio, surgen varias recomendaciones para pacientes y médicos:

1. Para pacientes que consideran la inmunoterapia neoadyuvante: Nivolumab más quimiorradioterapia es una opción segura y factible para pacientes con cáncer de esófago o de la unión gastroesofágica resecable en estadio II o estadio III.
2. En cuanto a la inmunoterapia dual: la adición de relatlimab a nivolumab durante la quimiorradioterapia causó una toxicidad inaceptable, pero debido a la prometedora eficacia a largo plazo, los investigadores señalaron que los estudios futuros deberían evaluar más a fondo la secuenciación óptima de la inmunoterapia dual administrada junto con la quimiorradioterapia. Sin embargo, la administración de relatlimab solo durante la fase de inducción antes de la quimiorradioterapia parece segura y merece más estudios.
3. Pruebas de biomarcadores: La evaluación de la expresión de PD-L1 y LAG-3 al inicio puede ayudar a identificar a los pacientes con más probabilidades de beneficiarse de la inmunoterapia. Los pacientes con una alta expresión de PD-L1 pueden tener una supervivencia libre de recidiva más prolongada. Los pacientes con una alta expresión de LAG-3 pueden tener más probabilidades de lograr una respuesta patológica mayor.
4. Monitoreo del ADNct: Los análisis de sangre para detectar ADNct pueden ayudar a controlar la respuesta al tratamiento. El ADNct indetectable después del tratamiento se asocia con mejores resultados. Sin embargo, la prueba de ADNct aún no es un estándar de atención médica y debe realizarse en el contexto de ensayos clínicos o entornos de investigación.
5. Investigación futura: Se necesitan ensayos aleatorizados más amplios para confirmar estos hallazgos. Los estudios futuros también deberían investigar si el ajuste del tratamiento en función de los resultados del ADNct puede mejorar los resultados.

Los investigadores concluyeron que sus hallazgos proporcionan información sobre el perfil de seguridad del bloqueo combinado de PD-1 y LAG-3 en el cáncer gastroesofágico. También destacaron el potencial del análisis de ADNct para evaluar dinámicamente la carga tumoral sistémica durante la inmunoterapia neoadyuvante con inhibidores de puntos de control inmunitario. Esto podría abrir una ventana terapéutica para una intervención futura.

Para los pacientes con cáncer de esófago o de la unión gastroesofágica, este estudio representa otro paso adelante en la comprensión de cómo se puede utilizar mejor la inmunoterapia antes de la cirugía. Si bien el enfoque de inmunoterapia dual requiere un mayor perfeccionamiento, los hallazgos sobre el ADNct ofrecen esperanza para un seguimiento del tratamiento más personalizado en el futuro.

Preguntas frecuentes

¿Quién era elegible para participar en este ensayo?

Podían inscribirse pacientes de 18 años o más con adenocarcinoma o carcinoma de células escamosas de esófago distal o de la unión gastroesofágica en estadio clínico II o III. Todos necesitaban tener enfermedad resecable quirúrgicamente y debían ser candidatos para quimiorradioterapia estándar seguida de cirugía. De 42 personas evaluadas, 32 se inscribieron; 8 no cumplieron los criterios de inclusión y 2 retiraron su consentimiento.

¿Cuáles fueron los dos grupos de tratamiento en este ensayo?

Un grupo recibió nivolumab cada dos semanas durante dos ciclos de inducción, y luego tres dosis más con quimiorradioterapia. El otro recibió nivolumab más relatlimab con el mismo esquema. Los pacientes se unieron al segundo grupo solo después de que se cumplieran los objetivos de seguridad y viabilidad en el primero. El segundo grupo fue modificado posteriormente debido a la toxicidad.

¿Qué efectos secundarios experimentaron los pacientes?

Se produjeron efectos secundarios relacionados con el tratamiento en todos los pacientes, con mayor frecuencia debidos a la quimioterapia o la radiación. Se produjeron efectos secundarios de grado 3 o superior en el 31,3 % en general: 18,8 % en el grupo de nivolumab y 43,8 % en el grupo de inmunoterapia dual. Se produjeron efectos adversos inmunomediados en el 53,1 % en general, más comúnmente inflamación de la piel, enzimas hepáticas elevadas y tiroides hipoactiva.

¿Por qué se modificó el grupo de inmunoterapia dual durante el ensayo?

Seis de los primeros nueve pacientes (66 %) que recibieron nivolumab más relatlimab con quimiorradioterapia desarrollaron efectos adversos inmunomediados de grado 3 o superior, incluyendo pericarditis e insuficiencia suprarrenal. Esto cumplió con las reglas de interrupción temprana predefinidas. El grupo fue modificado para que los siete pacientes restantes recibieran la inmunoterapia dual solo como inducción antes de la quimiorradiación, lo cual fue bien tolerado.

¿Cuántos pacientes pudieron someterse a cirugía después del tratamiento?

De los pacientes elegibles para cirugía después de terminar la terapia neoadyuvante, uno la rechazó y uno se sometió a la resección a las 11,4 semanas debido a la logística del viaje. Todos los demás candidatos operables procedieron sin demora sustancial, lo que representa una viabilidad del 100 %. Veintinueve pacientes se sometieron a una esofagectomía de Ivor Lewis dentro de una mediana de 8 semanas después de la quimiorradiación, y la tasa de resección R0 fue del 100 %.

¿Qué encontró el ensayo sobre la respuesta patológica completa?

Entre los 29 pacientes que se sometieron a cirugía, no se encontraron células cancerosas en el tejido extirpado en el 40,0 % del grupo de nivolumab y el 21,4 % del grupo de inmunoterapia dual. La respuesta patológica mayor, es decir, un 10 % o menos de tumor residual, se produjo en el 53,5 % y el 57,1 % respectivamente. Estos son resultados de fase temprana de un ensayo pequeño.

¿Qué sugirieron los resultados del análisis de sangre de ADNct?

Los pacientes con ADN tumoral circulante indetectable después de la inducción de inmunoterapia, antes de la cirugía y después de la cirugía tuvieron una supervivencia libre de recidiva y global significativamente más largas. La eliminación del ADNct se correspondió con respuestas inmunitarias contra el tumor. Estos análisis fueron exploratorios, por lo que la prueba de ADNct aún no es un estándar de atención médica y debe realizarse en entornos de investigación.

¿Cuándo debería un paciente con cáncer de esófago o de la unión gastroesofágica resecable en estadio II o III buscar una segunda opinión antes de la inmunoterapia y la cirugía?

Una segunda opinión es razonable al sopesar las opciones neoadyuvantes para la enfermedad resecable en estadio II o III. Nivolumab más quimiorradioterapia cumplió su objetivo de seguridad, mientras que la adición de relatlimab durante la quimiorradiación causó una toxicidad inaceptable, incluyendo pericarditis e insuficiencia suprarrenal, y requirió un cambio de protocolo. La respuesta patológica completa fue del 40 % con nivolumab y del 21,4 % con la terapia dual; la supervivencia libre de recidiva a dos años fue del 72,5 % y la supervivencia global del 82,6 %. Los resultados iniciales de PD-L1, LAG-3 y ADNct pueden informar la selección. Diagnostic Detectives Network proporciona segundas opiniones expertas independientes.

Información de la fuente

Original article title: Neoadjuvant nivolumab or nivolumab plus LAG-3 inhibitor relatlimab in resectable esophageal/gastroesophageal junction cancer: a phase Ib trial and ctDNA analyses

Authors: Ronan Joseph Kelly, Blair V. Landon, Ali Hussainy Zaidi, Dipika Singh, Jenna VanLiere Canzoniero, Archana Balan, et al.

Publication: Nature Medicine, Volume 30, April 2024, pages 1023–1034

DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-024-02877-z

ClinicalTrials.gov registration: NCT03044613

Received: 5 June 2023

Accepted: 16 February 2024

Published online: 19 March 2024

Este artículo orientado al paciente se basa en investigaciones revisadas por pares. Su finalidad es únicamente educativa y no debe sustituir la consulta con un profesional sanitario cualificado. Los pacientes deben comentar sus opciones de tratamiento individuales con su equipo médico.