アテローム性動脈硬化症の理解：心筋梗塞と脳卒中を引き起こす疾患に関する完全ガイド

目次

• 主要ポイント
• アテローム性動脈硬化症とは？
• 世界的負担：この疾患はどれほど一般的か？
• アテローム性動脈硬化症の始まり：LDLコレステロールの役割
• 炎症とその他のリスク因子
• プラークの進行と危険性
• 患者にとっての意味
• まだわかっていないこと
• 患者への推奨事項
• よくある質問
• 情報源

主要ポイント

• アテローム性動脈硬化症は、動脈壁に脂肪物質が蓄積する慢性疾患であり、心筋梗塞や脳卒中を引き起こします。
• LDLコレステロールが主な原因であり、それを低下させることで心血管リスクを軽減できます。
• 炎症はアテローム性動脈硬化症に寄与し、高感度CRP（hsCRP）検査はリスク評価に役立ちます。
• 高い中性脂肪値はアテローム性動脈硬化症と因果関係があり、HDL値を上昇させる薬剤は転帰を改善していません。
• 急性のイベントで病院に搬送された患者の大多数は、現在の治療により生存しています。

アテローム性動脈硬化症とは？

アテローム性動脈硬化症は、動脈の最も内側の層である内膜に、脂肪質および線維性の物質が蓄積する状態です。この用語は、「粥」または「porridge」を意味するギリシャ語に由来し、典型的なアテローム性プラーク（atheromaとも呼ばれます）のコアにある脂肪状物質の外観を説明しています。時間が経つと、これらのプラークはより線維性を帯び、石灰沈着を蓄積して動脈を硬化させます。

進行したプラークは動脈を狭め、血流を制限して組織虚血（酸素供給の不足）を引き起こすことがあります。血流を完全に遮断しないプラークでも危険であり、破裂して血栓（thrombus）の形成を誘発し、動脈を突然閉塞させることがあります。この虚血への第2の経路は、しばしばより急性で致命的です。

アテローム性動脈硬化症が心臓自身の血管に影響を与えると、心筋梗塞（heart attack）などの急性冠症候群や、安定型狭心症（chest pain or discomfort caused by insufficient blood flow to the heart muscle）などの慢性状態を引き起こすことがあります。この疾患はまた、多くの虚血性脳卒中および一過性脳虚血発作（「mini-strokes」とも呼ばれます）の原因となります。腹部大動脈を含む動脈瘤の形成につながり、末梢動脈に影響を与えると、間欠性跛行（leg pain with walking）、潰瘍、さらには肢の生存を脅かす壊疽を引き起こすことがあります。

この疾患の深刻さにもかかわらず、朗報があります。著者らは、患者がアテローム性動脈硬化症の急性発症で医療システムに到達した場合、現在の介入および管理戦略により圧倒的に生存できると指摘しています。この進歩は、臨床実践に応用された科学的発見が患者にいかに大きな利益をもたらすことができるかの見事な例を表しています。

世界的な負担：この疾患はどれほど一般的か？

冠動脈性心疾患、高血圧、脳卒中を含む心血管疾患（CVDs）は、世界的に死亡原因の第1位を占めています。心臓病（主に冠状動脈のアテローム性動脈硬化症によるもの）と脳卒中は、世界中で死亡原因の上位2つです。米国では、心臓病が死亡原因の第1位、脳卒中が第5位です。

その数字は驚くべきものです。2015年には、CVDにより1,700万人以上が死亡し、これは世界の全死亡の31%を占めています。このうち、推定740万人の死亡が冠動脈性心疾患によるものであり、670万人が脳卒中によるものでした。米国では、20歳以上の個人において、男性の37.4%および女性の35.9%が何らかのCVDを持っており、男性はCVDによる死亡の50.6%を占めています。

この疾患はすべての人口集団に均等に影響を与えるわけではありません。米国のCVDを持つ男性のうち、37.7%が非ヒスパニック系白人、46.0%が黒人、31.3%がヒスパニック系です。女性では、これらの数値はそれぞれ35.1%、47.7%、33.3%です。

世界的に、CVDによる死亡の75%以上が低所得国および中所得国で発生しています。これらの国々では、CVDを持つ個人は効果的かつ公平な医療サービスへのアクセスが限られていることが多く、疾患の進行が晚期になるまで検出が遅れ、早死いのリスクが増加します。CVDは、高所得国で障害調整生存年数の18%、低所得国および中所得国で10%を占め、発展途上の経済に重い負担をかけています。

データにはいくつかの励みになるニュースがあります。1950年代以来、心血管健康の進歩により、男性および女性の心臓病および脳卒中による死亡率が顕著に低下しました。例えば、英国では、35〜69歳の男性におけるCVD死亡率は1950年の22%から2010年には6%に減少しました。しかし、Global Burden of Disease 2010研究は、この減少が低所得国および中所得国で一貫して起こったわけではないと推定しています。脳卒中の死亡率は低下しましたが、心臓病による死亡はより一貫性なく減少しており、特に東欧およびアジアの一部の国々では死亡率の増加が報告されています。

米国国立健康栄養調査（US National Health and Nutrition Examination Survey）からのデータによると、高LDLコレステロール血症の全人口有病率は1999〜2002年（34.5%）から2005〜2008年（33.5%）にかけて大幅に変化しませんでした。しかし、高LDL-Cの治療は1999〜2002年の28.4%から2005〜2008年の48.1%へと大幅に増加しました。研究期間中、LDLの有意な低下を達成した個人の有病率は14.6%から33.2%へと2倍以上になりました。

2016年、WHOおよび米国疾病管理予防センター（US Centers for Disease Control and Prevention）は、Global Heartsを立ち上げ、特に発展途上国において2025年までにCVDの世界的脅威を軽減する新しいイニシアチブを開始しました。このプログラムは、たばこの使用削減や食事性ナトリウム摂取量の削減など、リスク因子を減少させるための集団レベルの介入と、一次保健におけるCVD管理の強化を促進しています。

アテローム性動脈硬化症の始まり：LDLコレステロールの役割

LDL粒子はアテローム性動脈硬化症の主要な原因です。これらのコレステロール豊富な脂質を含む球状のパケットは、リン脂質のコーティングに包まれ、アポリポタンパク質Bがその赤道領域を蛇行しています。これらは水不溶性のコレステロールを血液中で輸送します。

生理学的必要性を超えるLDLコレステロール濃度（約10〜20 mg/dLのオーダー）が存在しない場合、アテローム性動脈硬化症は起こらなかった可能性があります。系統発生学、比較人口研究、および薬理学的介入調査は、20〜30 mg/dLの範囲（約0.5〜0.8 mmol/L）のLDL-C濃度が健康のために十分であることを示唆しています。最近コレステロール値を低下させる傾向にもかかわらず、現代のほとんどの人間社会で一般的に存在する血中コレステロール濃度は、生物学的必要性を大幅に超えており、アテローム性動脈硬化症の発症を可能にしています。

動脈がLDL-Cに長年にわたって曝露される累積的曝露は、疾患の開始と進行の主要な決定因子です。これが、出生時から非常に高いコレステロール血症を引き起こす遺伝性状態である家族性高コレステロール血症を持つ患者が、早期にアテローム性動脈硬化症性心血管疾患を発症する理由を説明しています。彼らは若年層で累積的LDL-C負荷の閾値に達します。

逆に、プロホ르몬コンバーター subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) の機能喪失変異を持つ個人は、LDL受容体の分解減少により、生涯を通じて低いLDL-C濃度を維持します。これらの個人は、statin治療単独によって提供されるものよりも大きな心血管イベントの減少を示し、LDLがアテローム性動脈硬化症の原因であることを示す強力な遺伝的証拠を提供しています。

LDLは実際にどのように動脈壁を損傷するのか？

数十年にわたる研究は、酸化されたLDL粒子がアテローム形成を促進するという概念を支えてきました。LDL粒子が内膜に蓄積すると、それらは血漿の抗酸化物質から保護され、酸化および他の修飾を受けて、炎症性および免疫原性を帯びることがあります。LDL粒子の修導につながる経路には、金属イオン触媒（Fenton反応）による内膜での活性酸素種の形成など、他の源が含まれます。

以下にその過程を段階的に説明します。

1. LDL粒子が動脈壁の最も内側である内膜に蓄積します
2. それらは酸化され、あるいは他の方法で修飾されます
3. 炎症性プロファイルを示す古典的単球（白血球の一種）が内膜へ侵入します
4. 単球は活性化された内皮細胞によって発現される接着分子に結合します
5. 走化性サイトカイン（ケモカイン）が、結合した単球の動脈壁への移動を促進します
6. 内膜に入った後、単球はマクロファージに成熟します
7. これらの細胞は、リポタンパク質粒子と結合して泡沫細胞となることを可能にするスカベンジャー受容体を発現します

LDL粒子に対する高容量スカベンジャー受容体の発現は、高親和性LDL受容体の発現が細胞内コレステロール含量の上昇とともに低下するのとは異なり、減少しません。したがって、これらのスカベンジャー受容体はマクロファージのコレステロールエステルによる過負荷を可能にし、泡沫細胞を生成します—これは早期のアテローム性動脈硬化病変の特徴です。

しかし、著者たちは注意深く指摘しています。この一連の過程を支える実験データの豊富さにもかかわらず、酸化LDL粒子がヒトのアテローム性動脈硬化症を引き起こすという厳密な証明はまだ不足していること。適切な検出力を備えた臨床試験において、抗酸化ビタミンはいかなるアテローム性動脈硬化イベントも予防していません。LDL粒子の酸化を効果的にブロックする脂溶性抗酸化剤であるスクシノブコールは、大規模な臨床研究において心血管イベントを減少させませんでした。さらに、実験室研究では、生LDL粒子が酸化されたLDL粒子よりもアテローム形成に関与すると考えられるT細胞応答を刺激することが示唆されています。

正確なメカニズムに関するこれらの不確実性にもかかわらず、強力なヒト遺伝学的証拠、観察疫学研究の結果、および薬理学的介入により、LDL-Cがアテローム性動脈硬化症における疑いのない因果因子かつ治療標的であることが確立されています。

その他の脂質：HDL、トリグリセリド、およびリポタンパク質(a)

高密度リポタンパク質コレステロール（HDL-C）濃度は、観察疫学研究においてアテローム性動脈硬化イベントのリスクと一貫して逆相関します。しかし、現在のヒト遺伝学的証拠は、アテローム性動脈硬化症に対するHDL-Cの保護的役割をサポートしていません。さらに、HDL-Cを上昇させる多数の治療法が心血管予後の改善に失敗しています。この観察データとの不一致は、HDL-Cがトリグリセリド濃度と逆相関するためである可能性があります。

トリグリセリド豊富なリポタンパク質のアテローム形成における因果的役割を支持する強力なヒト遺伝学的証拠が現在あります。HDLとは対照的に、リポタンパク質(a)（Lp(a)）とアテローム性動脈硬化リスクとの間の強い観察関連性を支持する説得力のあるヒト遺伝学的証拠があります。

炎症およびその他の危険因子

アテローム形成に因果的に関与するとされる他の危険因子には、高血圧、タバコ使用、および代謝症候群クラスターの構成要素（高血圧、内臓脂肪（腹部の脂肪）、インスリン抵抗性、トリグリセリド豊富なリポタンパク質の血中濃度上昇—これらは最終的に完全な糖尿病を引き起こす可能性があります）が含まれます。

これらの危険因子の多く、あるいはすべてが炎症経路の活性化に関与しています。炎症は、アテローム性動脈硬化症を促進する形態で動脈壁の細胞の機能を変化させることができます。例えば：

• 高血圧の病態形成に関与するアンジオテンシンIIは、マスター転写調節因子である核因子-κB（NF-κB）経路によって支配される炎症経路を解き放つこともできます
• 最近の実験的研究では、適応性T細胞免疫が高血圧の病態形成に関与することが示唆されており、高血圧とアテローム性動脈硬化症の共通の病態経路を提供しています
• タバコ使用は気道および肺胞において炎症反応を引き起こす可能性があります
• 内臓脂肪（腹部の脂肪）は、インスリン抵抗性と2型糖尿病の一般的な併存症であり、炎症性細胞を含み、複数の炎症メディエーターを産生します

これらの血管外の炎症部位は、サイトカインなどの可溶性炎症メディエーターを放出して内膜の細胞を活性化するため、遠位の動脈壁に影響を与える可能性があります。炎症のマーカー、特にC反応性タンパク質（CRP；高感度アッセイで測定されるhsCRP）は、心血管リスクを前向きに予測し、確立された多くの心血管危険因子と並行して上昇します。

豊富な実験的根拠により、適応免疫がアテローム性動脈硬化症の形成にも関与していることが示されています。ヒトのアテローム性動脈硬化病変にはTリンパ球が含まれ、適応免疫の活性化のマーカーを示します。一部のT細胞サブセット（例えば、1型ヘルパーT細胞（T_H1）細胞）は実験的なアテローム性動脈硬化症を促進する一方、他のサブセット（例えば、制御性T（T_reg）細胞）はアテローム性動脈硬化症の形成を軽減するようです。

内皮の役割

血液と動脈内膜の間に界面を提供する細胞の単層である内皮は、アテローマの開始が起こる部位です。アテローム性危険因子への曝露は、内皮細胞による一酸化窒素などの内生性血管拡張物質の産生を妨げます。コレステロールを含む食事の摂取は、血液白血球を内皮表面に結合させる血管細胞接着タンパク質1などの接着分子の発現を活性化し、結合した白血球が内膜への侵入を促進するケモアトラクタントを誘導します。

局所の血流力学環境も内皮機能に影響を与えます。血流の変化は、インテグリンファミリーのトランス膜タンパク質などのメンバーである血流依存性イオンチャネルや表面構造によって検出されます。血流の影響を変化させた遺伝子発現に伝達する下流の転写機構には、Krüppel-like factor 2が含まれます。

異常な血流パターンは、内皮の生理学的恒常性およびアテローム保護機能を乱し、 tonic血管拡張、抗血栓性、抗炎症性特性、および血栓形成と持続に抵抗する機構を逆転させます。これが、アテローム性動脈硬化症のプラークが血流の乱れが生じる部位（動脈が分岐または曲がる場所）で形成されやすい理由であり、層流せん断応力が支配的な動脈樹内の部位は一般的にアテローマの形成に抵抗するためです。

プラークの進行と危険性

一度確立されると、アテローム性動脈硬化症のプラークは脂質および脂質で満たされた細胞の継続的な蓄積によって進行します。長年にわたり、多くの研究者は血液中の単球由来のマクロファージをアテローマ内の脂質豊富な泡沫細胞の前駆体と考えていました。最近の実験的データは、平滑筋細胞の化生もマクロファージに似た泡沫細胞を引き起こす可能性を示唆しています。

ヒトの内膜には、特にアテローマが発達しやすい部位に常在する平滑筋細胞が含まれています。中膜から内膜への平滑筋細胞の移動は、増大するプラーク内の平滑筋細胞の蓄積に寄与します。これらの細胞は何年にもわたって増殖し、確立されたアテローム性動脈硬化症のプラークの大部分を構成する細胞外マトリックスの高分子を産生します。

細胞外マトリックス

アテローム性動脈硬化症のプラークの細胞外マトリックスには、間質コラーゲン、エラスチン、プロテオグリカン、およびムコ多糖が含まれます。これらの細胞外マトリックス高分子の多くはリポタンパク質を捕捉し、内膜内での脂質蓄積を促進します。炎症性白血球は浸透によってのみ内膜に到達するだけでなく、病変内で増殖することもできます。セマフォリンなどのさまざまな保持因子は、これらの白血球の流出を遅らせ、その蓄積に寄与します。

プラークが危険とされる理由

最も危険なプラークは、線維性被膜が薄いものです。線維性被膜の薄化には、いくつかのプロセスが寄与します：

• マトリックスメタロプロテイナーゼ（MMP）によるコラーゲン分解の増加
• IFNγ（平滑筋細胞が間質コラーゲンを合成する能力を阻害するT細胞メディエーター）によるコラーゲン合成の減少
• 平滑筋細胞の死
• エフェロサイトーシスの欠陥（死んだ細胞の除去不全により、壊死核の拡大を引き起こす）

これらのプロセスはプラークを不安定にし、破裂しやすくなって動脈を閉塞する血栓を引き起こし、心筋梗塞や脳卒中をもたらします。

これが患者さんに与える影響

この研究には患者さんにとっての直接的な意義がいくつかあります。まず、LDLコレステロールがアテローム性動脈硬化症を引き起こすという証拠は疑う余地がありません。これは、生活習慣の改善、statin、またはPCSK9阻害薬のような新しい薬剤を用いてLDLコレステロールを低下させることが、心血管リスクを減らす実証済みの戦略であることを意味します。

第二に、炎症がアテローム性動脈硬化症において重要な役割を果たしているという認識は、治療の新たな道を開きます。hsCRPのような炎症マーカーが高い患者さんは、コレステロール値が適切に管理されていても、より高いリスクを負っている可能性があります。

第三に、トリグリセリド豊富なリポタンパク質がアテローム性動脈硬化症の原因として因果関係があるという発見は、トリグリセリド値が高い患者さんがこれを軽視せず、「重要度の低い」脂質異常としてあしらわないよう、真剣に取り組むべきであることを意味します。

第四に、HDLコレステロールが実際には保護的に働かない可能性を示す観察結果は、「善玉コレステロール」が常に有益であるという古い概念に疑問を投げかけます。薬剤によるHDL上昇は予後を改善しなかったため、患者さんは未検証のHDL上昇アプローチではなく、実証済みの治療法に焦点を当てるべきです。

最後に、急性心血管イベントで病院に到着した患者さんの生存率が劇的に向上していることは、患者さんに希望をもたらすものです。著者らは、現在の介入と管理戦略により、アテローム性動脈硬化症の急性症状を呈する患者さんは圧倒的に生存すると指摘しています。

まだわからないこと

著者らは現在の知識の限界について率直に述べています。数十年の研究にもかかわらず、酸化LDL粒子がヒトのアテローム性動脈硬化症を引き起こすという厳密な証拠はまだ不足しています。「酸化LDL粒子仮説」は確固たる実験的証拠に基づいていますが、それがヒトのアテローム性動脈硬化症に関連するかは推測の域を出ず、臨床的な観点からは実用的な治療法を生み出していません。

同様に、多くのリスク因子（高血圧、喫煙、糖尿病）をアテローム形成と結びつけるメカニズムは完全に解明されていません。炎症が共通の経路であるように見えますが、その詳細はまだ研究中です。

著者らはまた、ほとんどの患者さんが急性冠症候群から生存しますが、心不全の基盤となる心機能障害が残る場合があることも指摘しています。これは増加しつつある流行病です。すでに知られていることを実践でより効果的かつ公平に適用すること、および残存リスクの不寛容な負担に対処することにおいて、まだ多くの課題が残されています。

患者さんへの推奨事項

この包括的なレビューに基づき、患者さんへの実践的な推奨事項を以下に示します：

1. LDLコレステロール値を知りましょう。 LDLがアテローム性動脈硬化症を引き起こすという証拠は明確です。目標値を理解し、それを達成する方法について、医療提供者と連携して取り組みましょう。
2. 処方されたコレステロール低下薬を指示通りに服用しましょう。 statin治療は予後を劇的に改善しており、服薬遵守が重要です。副作用や懸念がある場合は、薬剤を中止するのではなく、医師と相談してください。
3. 喫煙をやめましょう。 喫煙は主要なリスク因子であり、全身の炎症を促進します。
4. 血圧を管理しましょう。 高血圧は心血管疾患および脳卒中の主要な寄与因子であり、治療することでリスクが軽減されます。
5. 糖尿病とインスリン抵抗性を管理しましょう。 これらの状態は炎症を促進し、アテローム性動脈硬化症を加速させます。
6. トリグリセリドに注意しましょう。 新しい証拠は、トリグリセリド豊富なリポタンパク質がアテローム性動脈硬化症において因果的な役割を果たすことを支持しており、高いトリグリセリド値は注目に値します。
7. 健康的な体重を維持し、特に腹部の脂肪過多を避けましょう。 内臓脂肪組織は炎症性であり、心血管リスクに寄与します。
8. 症状に対して速やかに医療を受けてください。 胸痛、息切れ、またはその他の警告徴候を経験した場合は、直ちに医療機関を受診してください。急性心血管イベントに対する生存率は、患者さんが病院に到着することで劇的に改善します。
9. 炎症検査について相談しましょう。 中間リスクの場合、hsCRPの検査により心血管リスクに関する追加情報が得られる可能性があります。

著者らは、リスク因子への曝露が生涯を通じて蓄積的な影響を持つことを強調しています。心血管リスク因子に対処するのは、早すぎることも遅すぎることもありません。1950年代以降、死亡率が劇的に減少した国々においても、これらの改善がすべての集団に均等に適用されるようにするためには、継続的な取り組みが必要です。

よくある質問

アテローム性動脈硬化症とは何ですか？また、なぜ危険なのでしょうか？

アテローム性動脈硬化症は、脂肪質および線維性の物質が動脈の内膜に蓄積する慢性疾患です。これらのプラーク（粥状斑）は動脈を狭くして血流を制限したり、破裂して血栓を引き起こし、動脈を突然閉塞させたりします。これにより、心筋梗塞、脳卒中、末梢動脈疾患を引き起こすことがあります。

アテローム性動脈硬化症の原因は何ですか？

LDLコレステロール粒子がアテローム性動脈硬化症の主な原因です。LDL粒子は動脈壁に蓄積し、酸化されて炎症反応を引き起こします。その他のリスク因子には、高血圧、喫煙、糖尿病、高トリグリセリド血症があります。これらの因子は疾患を進行させる炎症経路を活性化します。

LDLコレステロールは動脈をどのように損傷させるのですか？

LDL粒子は動脈壁の内膜に入り込み、酸化されて単球と呼ばれる白血球を引き寄せます。これらの単球はマクロファージに成熟し、LDLを取り込んで泡沫細胞となります。この過程により脂肪線条やプラークが形成され、これは早期のアテローム性動脈硬化症の特徴です。

どのようなプラークが危険なのでしょうか？

線維性被膜が薄いプラークが最も危険です。被膜の薄化は、コラーゲンの分解増加、コラーゲン合成の減少、平滑筋細胞の死、および死細胞の除去不全により生じます。これらの過程によりプラークが不安定化し、破裂して動脈を閉塞させる血栓を引き起こしやすくなり、心筋梗塞や脳卒中の原因となります。

アテローム性動脈硬化症のリスクを減らすために何ができますか？

自分のLDLコレステロール値を知り、目標値達成のために医師と連携してください。処方されたコレステロール低下薬を服用し、喫煙をやめ、血圧を管理し、糖尿病をコントロールし、トリグリセリドに注意を払い、健康的な体重を維持し、胸痛や息切れなどの症状が出た場合は速やかに医療機関を受診してください。

アテローム性動脈硬化症における炎症の役割は何ですか？

炎症はアテローム性動脈硬化症において重要な役割を果たしています。高血圧、喫煙、糖尿病などの多くのリスク因子が炎症経路を活性化します。C反応性タンパク質（hsCRP）などのバイオマーカーは心血管リスクを予測します。コレステロール値が適切に管理されていても、hsCRPが高い患者さんは高いリスクにある可能性があります。

アテローム性動脈硬化症の診断と治療計画についてセカンドオピニオン（別の専門医の見解）を得るべきですか？

セカンドオピニオンは、診断の確認や治療計画が最適であることを確保するのに役立ちます。本記事では、LDLコレステロールが主な原因であり、それを低下させることでリスクが減少することが強調されています。医師が積極的なLDL低下を推奨する場合、そのアプローチを検証するためにセカンドオピニオンを得ることができます。また、炎症、トリグリセリド、その他のリスク因子の役割を明確にするかもしれません。治療選択肢には生活習慣の変更、statin、および新しい薬剤が含まれるため、セカンドオピニオンはすべてのエビデンスに基づく選択肢を理解するのに役立ちます。Diagnostic Detectives Networkは独立した専門家のセカンドオピニオンを提供しています。

情報源

Original Article: "Atherosclerosis" by Peter Libby, Julie E. Buring, Lina Badimon, Göran K. Hansson, John Deanfield, Márcio Sommer Bittencourt, Lale Tokgözoğlu, and Eldrin F. Lewis

Publication: Nature Reviews Disease Primers, 2019, Volume 5, Article citation ID: (2019) 5:56

DOI: https://doi.org/10.1038/s41572-019-0106-z

Author Affiliations: Department of Cardiovascular Medicine, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA; Division of Preventive Medicine, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA, USA; Centre d'Investigació Cardiovascular CSIC-ICCC, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, Spain; Center for Molecular Medicine, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm, Sweden; Institute of Cardiovascular Sciences, University College London, London, UK; Center for Clinical and Epidemiological Research, University Hospital, University of São Paulo, São Paulo, Brazil; Faculdade Israelita de Ciencias da Saude Albert Einstein, São Paulo, Brazil; DASA, São Paulo, Brazil; Hacettepe University, Ankara, Turkey.

この患者向け記事は、Nature Reviews Disease Primersに掲載された査読付きの研究に基づいています。科学的内容を一般の読者にアクセスしやすくすると同時に、原著からすべての主要なデータ、知見、結論を保持するように作成されています。