目次
- 重要なポイント
- はじめに：LDLコレステロールが重要な理由
- LDLの代謝とアテローム性動脈硬化症：基本
- 一般的なLDL低下薬
- 低LDLに関する歴史的視点
- LDLの低値と超低値の定義とは
- なぜ今、超低LDLが可能になったのか
- 研究結果：超低LDLで有望な転帰
- 安全性に関する懸念への対応
- 今後の方向性と進行中の研究
- これが患者さんにとって意味すること
- 研究の限界
- 患者さんへの推奨
- よくあるご質問
- 出典情報
重要なポイント
- 極めて低いLDL値（15～20 mg/dL）は、PCSK9阻害薬とinclisiranによって達成可能です。
- 複数の大規模研究により、超低LDLでは心血管イベントが20～65%減少することが示されています。
- 10万人を超える患者からの安全性データでは、重篤な副作用の増加は認められていません。
- 脳のコレステロール調節は血中コレステロールとは別個のものであるため、LDLが低くても脳機能には影響しません。
- PCSK9阻害薬は、LDL受容体に対するスタチンの相殺作用を緩和します。
はじめに：LDLコレステロールが重要な理由
高コレステロール、特に上昇したLDL（低比重リポ蛋白）コレステロールは、長い間、心疾患の主要な危険因子として認識されてきました。冠動脈疾患は依然として米国における主要な死因であり、毎年約400,000人の死亡の原因となっており、高コレステロール値との強い関連があります。
約7,350万人の米国の成人がLDLコレステロール高値を有しています。現在のガイドラインでは、心血管リスクが最も高い人にはLDLの目標値を70 mg/dLとすることが推奨されています。しかし、高強度スタチン療法でこの目標を達成した患者でも、有意な心血管リスクが残ります。これは医師が「残余リスク」と呼ぶものです。
スタチン単剤療法でLDL値をさらに低下させようとする以前の試みは、高用量での副作用増加によって制限されていました。臨床医学の新たな進歩、特にPCSK9阻害薬により、現在ではLDL値を15 mg/dLという低値まで達成することが可能となり、心保護を最適化するためにどこまで下げるべきかという重要な疑問が生じています。
LDLの代謝とアテローム性動脈硬化症：基礎
LDLコレステロールは、アテローム性動脈硬化症（動脈におけるプラークの蓄積）の最も重要な指標です。LDL代謝の異常は、特に糖尿病の患者において、致死的となりうる冠動脈疾患を引き起こします。
アテローム性動脈硬化症の発症は複雑な過程であり、LDLが中心的な役割を果たします。LDLは内皮障害（血管の内壁の損傷）を引き起こし、これが脂肪線条の形成と進展を促します。アテローム性動脈硬化症は主に中型および大型の動脈に影響を及ぼし、変化した平滑筋、泡沫細胞、内皮細胞、白血球、および脂質の蓄積を特徴とします。
研究により、脂質関連の炎症がアテローム性動脈硬化症の根幹をなす仲介因子でありうることが明らかになっています。プラーク形成の最も起こりやすい部位は、高い内皮ストレスを受ける領域ではなく、低い内皮ストレスを受ける領域です。プラークが動脈内腔へと増大するにつれ、開口部が狭くなることでストレスがますます高まり、最終的にプラークの不安定化に寄与します。
一般的なLDL低下薬
LDLコレステロールの低下に役立つ薬剤クラスはいくつかあります：
- スタチン：これらの薬剤は、コレステロール生合成の律速酵素であるHMG-CoA還元酵素を阻害します。スタチンはLDL-Cとトリグリセリドを低下させ、HDLをわずかに上昇させます。脂質異常症管理の標準治療ですが、肝障害、筋肉痛、2型糖尿病のリスク増加を引き起こすことがあります。
- エゼチミブ：この薬剤は小腸における胆汁酸の吸収を妨げ、LDLを低下させ、HDLをわずかに増加させ、トリグリセリドを若干低下させます。エゼチミブは筋肉痛（筋の痛み）や腹痛を引き起こすことがあります。
- PCSK9阻害薬: Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 (PCSK9)は、肝臓におけるLDL受容体の分解を引き起こします。alirocumabおよびevolocumabは、PCSK9を標的とする2つのモノクローナル抗体であり、LDL受容体の分解を防ぎます。副作用には、鼻咽頭炎、注射部位の反応、インフルエンザ様症状、および筋肉痛が含まれる場合があります。
フィブラート、胆汁酸吸着レジン、ナイアシンなどの他の薬剤もLDLコレステロールの低下に用いられます。
低LDLに関する歴史的展望
低ベータリポ蛋白血症やPCSK9変異などの遺伝的状態を有する人は、生来低いLDL値と、その結果としてのアテローム性動脈硬化症の発症率の低さにより、冠動脈疾患に対する自然な防御を遺伝的に備えています。PCSK9が完全に欠損している患者では、有害事象を伴わずにLDL-C値が15 mg/dLの範囲にあることが報告されています。
人類学的な証拠によると、およそ10,000年前、主に木の実、果物、野菜、野生動物の肉を食べていた狩猟採集民の祖先は、アテローム性動脈硬化症とは無縁で、平均コレステロール値は50～75 mg/dLでした。現代人は農業革命を経て初めて、加工食品、精製糖、炭水化物に依存するようになりました。
今日私たちが消費する肉でさえ、加工穀物やトウモロコシを与えられた動物から得られたものであり、その肉はオメガ3脂肪酸が不足している。この比較的短い期間に、遺伝的適応が過剰なコレステロールに対処するための十分な時間を得られないまま大規模な食生活の変化が起こり、平均血清コレステロール値は約220～230 mg/dLまで上昇した。
LDLの「低値」と「極めて低値」を定義するもの
LDL-C値が50 mg/dL未満は低値とみなされ、20 mg/dL未満は極めて低値とみなされる。強力な脂質低下治療は、中等度の脂質低下治療と比較してアテローム性動脈硬化症の進行を阻止することが判明している。
研究によると、アテローム性動脈硬化性プラークの退縮はLDL値が2.5 mmol/l未満（約97 mg/dL）で起こる。GLAGOV試験は、ベースラインのstatin治療に加えてevolocumabを投与された患者では、76週間の治療後に64.3%でプラーク退縮が認められたのに対し、プラセボでは47.3%であったと報告した。
懸念にもかかわらず、極めて低いLDL値は脳機能に影響を与えない。なぜなら、脳内のコレステロール調節は末梢のコレステロールとは別であるからだ。血液脳関門は循環しているコレステロールを通さないため、脳は血中のコレステロールではなく、自らが産生するコレステロールに依存している。
なぜ今、極めて低いLDLが可能なのか
ほとんどのstatin試験では平均31%の相対リスク減少が示されており、これは相対リスクの69%が残っていることを意味する。statinが広く使用されているにもかかわらず、心血管疾患と脳卒中は世界中の死亡の25%を占めており、残存リスクに対処する必要性を示している。
Cholesterol Treatment Trialists（CTT）の寄稿者によるメタアナリシスは、LDLコレステロール値が1リットルあたり1 mmol低下すると、主要な心血管イベントのリスクが一貫して20%～25%減少し、総死亡率が12%減少すると報告した。
PROVE IT-TIMI試験は、LDL-Cを62 mg/dLまで低下させたにもかかわらず、22.4%の残存心血管リスクがあると指摘した。近年、PCSK9阻害薬が、現在の目標値未満のLDL値を達成するための有望な選択肢として登場している。statin単剤療法は、肝細胞のLDL受容体とともにPCSK9を平均25～35%上方制御し、これがstatinの有益な効果を相殺する。PCSK9阻害薬は、statinと併用することでこの相殺効果を軽減する。
研究結果：極めて低いLDLで得られた有望な転帰
複数の試験が、推奨値よりも低いLDL値での転帰を調査し、有望な結果を得ている：
- TNT試験：LDL値の低下に伴い主要な心血管イベントが極めて有意に減少することを示し、LDL値が低いほど複合心血管エンドポイントが22%減少し、心臓死が20%減少した。
- IMPROVE-IT試験：急性冠症候群の参加者18,144人を、simvastatin（40mg）＋ezetimibe（10mg）またはsimvastatin（40mg）＋プラセボのいずれかに割り付けた。7年時点で、複合心血管イベント率はsimvastatin＋ezetimibe群で有意に低かった（32.7%対34.7%）。
- JUPITER試験：rosuvastatinで治療され、LDL-Cが50 mg/dL未満に到達した患者とそうでなかった患者の臨床転帰を比較した。この研究では、LDL-C <50 mg/dLを達成した患者では主要な心血管イベントが65%減少し、コホートの残りの患者では44%減少したことが明らかになった。
2007年の研究では、statinはベースライン時点で服用している患者だけでなく、LDL-Cが40 mg/dL未満の患者でも生存率を改善し、肝酵素上昇、悪性腫瘍、横紋筋融解症のリスク増加は認められなかった。
安全性の懸念への対処
以前の臨床試験では、極めて低いLDL-Cで有害事象の発生率増加が報告されており、出血性脳卒中、認知症、うつ病、血尿（尿中の血液）、およびがんが含まれていた。しかし、より最近の研究は安心できるデータを提供している：
15年間の集団ベース研究であるDallas Heart Study（n = 12,887）は、PCSK9変異が有意に低いLDL値と関連していることを見出した。PCSK9変異を持つ人々は冠動脈疾患（CAD）の発症率が低く（黒人患者で88%減少、白人患者で47%減少）、出血性脳卒中やがんの増加は認められなかった。
Boekholdtらによるメタアナリシスは、中等度に低いLDL値と比較して、極めて低いLDL値の人では出血性脳卒中のリスク増加を報告した。しかし、絶対数は少なく、明確な結論を導くには統計的検出力が不十分であった。脳血管イベントのリスクが有意に低いことが、出血性脳卒中の可能性を上回っていた。
evolocumabの第3相試験では、12週間にわたりLDL値の中央値が26～36 mg/dLであったにもかかわらず、有害事象の増加は認められませんでした。FOURIER試験では、evolocumabによりLDLがベースライン値92 mg/dLから30 mg/dLへと有意に低下し、主要心血管イベントが有意に減少するとともに、有害事象の大きな増加は認められませんでした。
今後の方向性と進行中の研究
LDL-Cの低値および極めて低い値は広く支持されていますが、その長期影響については依然として懸念があり、さらなる検討が必要です。薬理学的に誘導された低LDL値への長期曝露の利点と欠点の謎を解明する必要があります。
LDL低下試験に共通してみられた所見は、LDL低下開始からリスク減少に関する完全な臨床的利益が現れるまでの時間差であり、LDL-C低下と心血管リスク減少との関連を理解する上でのさらなるギャップを示しています。
statin単剤療法でLDLを極めて低い値まで下げることは、一部の患者で安全性への懸念を生じます。PCSK9阻害薬が解決策として登場しましたが、その費用対効果には依然として疑問が残ります。軽度の注射部位反応からアナフィラキシー、薬効の消失に至るまで様々なPCSK9阻害薬の免疫原性効果については、さらなる精査が必要です。
PCSK9を標的とする低分子干渉RNA（siRNA）を含む治療戦略が注目を集めています。RNA干渉を介してPCSK9を阻害する新規治療薬であるinclisiranは、ORION-1第2相試験において、9か月間にわたりわずか2回投与するレジメンでLDLを平均51%減少させるという有望な結果を示しました。
これが患者にとって意味すること
この研究は、心血管リスクが高い患者では、現在の目標値を大幅に下回るLDL値を達成することが、心臓発作、脳卒中、心血管死に対する実質的な追加の保護をもたらす可能性があることを示しています。15～30 mg/dLという低いLDL値を安全に達成できることは、コレステロール管理におけるパラダイムシフトを表しています。
家族性高コレステロール血症、確立された心血管疾患、または複数の危険因子を有する患者は、より積極的なLDL目標について医療提供者と話し合うことで利益を得られる可能性があります。PCSK9阻害薬のような新薬やinclisiranのような今後登場する治療法の開発により、高用量のstatinを耐容できない患者や、追加のLDL低下を必要とする患者に新たな選択肢が提供されます。
複数の大規模研究からの安全性データは、非常に低いLDL値を達成しても、極めて低いコレステロールに関する以前の懸念に反して、重大な副作用や健康リスクを引き起こすようには思われないことを患者に安心させるはずです。
研究の限界
極めて低いLDL値を支持するエビデンスは説得力がありますが、いくつかの限界を認識する必要があります。ほとんどの研究の追跡期間は比較的短く（通常1～5年）であるため、LDL値を20 mg/dL未満に数十年間維持した場合の超長期的な影響は依然として不明です。
多くの研究は、PCSK9阻害薬を製造する製薬会社によって資金提供されており、バイアスが生じる可能性があります。新しい薬剤の費用は多くの患者にとって依然として法外に高く、実臨床での適用を制限しています。
さらに、ほとんどの研究は高リスク集団に焦点を当てているため、より低リスクの個人における極めて低いLDLの利益はあまり明らかではありません。リスク減少を維持するためのPCSK9阻害薬による治療の最適な期間は確立されていません。
患者への推奨事項
このエビデンスの包括的レビューに基づき、患者は次のことを検討すべきです：
- より積極的なLDL目標がご自身に適しているかどうかを判断するために、ご自身の心血管リスクについて医療提供者と話し合ってください
- 確立された心疾患または非常に高いリスクがある場合は、statinおよびより新しい薬剤を含む併用療法について尋ねてください
- コレステロール治療薬の副作用について遠慮なく話し合ってください—従来のstatinを耐容できない場合には、新たな選択肢が利用できる可能性があります
- 食事、運動、禁煙を含む生活習慣の改善は、薬剤の使用にかかわらず、心血管の健康の基盤であり続けることを忘れないでください
- コレステロール管理における新しい進展について常に情報を入手してください。これは急速に進化している分野です。
患者は、自身の特定のリスクプロファイル、薬剤への忍容性、個人的な希望に基づいて治療を個別化するために、医療チームと緊密に連携する必要があります。
よくある質問
極めて低いLDLコレステロール値は安全ですか？
はい、100,000人を超える患者を対象とした複数の大規模研究から、15-20 mg/dLという極めて低いLDLコレステロール値に到達することは安全であることが示されています。これらの研究では、出血性脳卒中、認知症、がんなどの重篤な副作用の増加は認められませんでした。脳は独自にコレステロールを産生しており、血中のLDL値が低くても影響を受けません。
LDLを極めて低い値まで下げることの利点は何ですか？
LDLを極めて低い値まで下げると、現在の目標値を超えて心血管リスクが有意に低下します。研究では、心筋梗塞、脳卒中、心血管死が20-65%減少することが示されています。例えば、JUPITER試験では、LDLを50 mg/dL未満に達成した人々において、主要心血管イベントが65%減少することが判明しました。また、LDL値が97 mg/dL未満でプラーク退縮も起こります。
極めて低いLDL値はどのようにして達成できますか？
極めて低いLDL値は、通常はstatinとalirocumabやevolocumabなどのPCSK9阻害薬を併用する併用療法を用いて達成できます。siRNA療法であるinclisiranなどの新しい薬剤も、平均51%のLDL低下を示し、有望です。これらの治療は、高用量のstatinを忍容できない心血管リスクの高い患者にとって特に有益です。
現在のLDL目標値に到達した後でも、なぜ心血管リスクが残るのですか？
患者が高強度のstatinで現在のLDL目標値である70 mg/dLを達成した場合でも、有意な残余心血管リスクが残ります。例えば、PROVE IT-TIMI研究では、LDLを62 mg/dLまで低下させたにもかかわらず、22.4%の残余リスクが認められました。これは、statin単剤療法がPCSK9をアップレギュレートし、statinの利益の一部を相殺するためです。PCSK9阻害薬などの新しい薬剤は、この限界を克服するのに役立ちます。
極めて低いLDLコレステロール値とはどの程度ですか？
LDLコレステロール値が20 mg/dL未満は極めて低いと見なされ、50 mg/dL未満は低いと見なされます。そのような値に到達すると心血管リスクが有意に低下することが示されており、一部の患者では副作用の増加なしに15 mg/dLという低値に到達しています。
極めて低いLDL値を目指すことで恩恵を受ける可能性があるのは誰ですか？
家族性高コレステロール血症、確立された心血管疾患、または複数の危険因子を有する患者など、心血管リスクが高い患者は、より積極的なLDL目標から恩恵を受ける可能性があります。極めて低いLDL値が適切かどうかを判断するために、医療提供者とこれらの選択肢について話し合うことが推奨されます。
極めて低いLDLコレステロールに関連するリスクはありますか？
最近の研究では、20 mg/dL未満であっても極めて低いLDL値は重篤な副作用を増加させないことが示されています。出血性脳卒中、認知症、またはがんに関する以前の懸念は、大規模研究では確認されていません。心筋梗塞や脳卒中の減少という利益は、潜在的なリスクを上回ります。
心血管リスクが高い患者は、極めて低いLDLコレステロール値を目指すことについて、いつセカンドオピニオンを検討すべきですか？
心血管リスクが高い患者—例えば、家族性高コレステロール血症、確立された心血管疾患、または複数の危険因子を有する患者—は、現在の目標値を下回るLDL値を目指すかどうかを決定する際に、セカンドオピニオンを検討すべきです。研究では、極めて低いLDL（15-20 mg/dL）を達成すると、重篤な副作用を増加させることなく、心筋梗塞、脳卒中、心血管死を20-65%減少させることが示されています。しかし、そのような値を何十年も維持した場合の長期的な影響は依然として不明であり、PCSK9阻害薬などの新しい薬剤は高価です。セカンドオピニオンは、より積極的なLDL目標があなたの特定のリスクプロファイルに適切かどうかを明確にするのに役立ちます。Diagnostic Detectives Networkは、独立した専門家によるセカンドオピニオンを提供しています。
出典情報
Original Article Title: Safety and Efficacy of Extremely Low LDL-Cholesterol Levels and Its Prospects in Hyperlipidemia Management
Authors: Dhrubajyoti Bandyopadhyay, Arshna Qureshi, Sudeshna Ghosh, Kumar Ashish, Lyndsey R. Heise, Adrija Hajra, and Raktim K. Ghosh
Publication: Journal of Lipids, Volume 2018, Article ID 8598054, 8 pages
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