Progressi nelle malattie delle plasmacellule: come le terapie mirate stanno trasformando il trattamento del mieloma multiplo e delle malattie del sangue correlate

Indice

• Punti chiave
• Cosa sono le gammopatie monoclonali?
• Dalla chemioterapia alla terapia mirata: come è cambiato il trattamento
• Farmaci immunomodulanti (IMiD)
• Talidomide
• Lenalidomide
• Inibitori del proteasoma: Bortezomib
• Inibitori del proteasoma di nuova generazione: NPI-0052 e PR-171
• Inibitori delle vie di segnalazione
• Implicazioni cliniche: cosa significano questi risultati per i pazienti
• Limiti della ricerca
• Raccomandazioni per pazienti e familiari
• Domande frequenti
• Informazioni sulla fonte

Punti chiave

• Tre farmaci mirati — bortezomib, talidomide e lenalidomide — sono approvati dalla FDA per il mieloma multiplo, con tassi di risposta superiori al 90% in alcuni regimi di combinazione.
• La terapia di combinazione produce tassi di risposta più elevati rispetto ai singoli farmaci; gli esempi includono l'89% con bortezomib-melfalan-prednisone e il 91% con lenalidomide-desametasone nei pazienti di nuova diagnosi.
• Queste terapie mirate mostrano attività anche nella macroglobulinemia di Waldenström (bortezomib: risposte del 40%–80%) e nell'amiloidosi AL (bortezomib-desametasone: risposte ematologiche del 94%).
• La sopravvivenza è migliorata nei pazienti anziani con mieloma: MPT ha esteso la sopravvivenza globale a 54 mesi rispetto ai 32 mesi con MP, e VMP ha ridotto il rischio di morte di circa il 40%.
• I pazienti devono discutere gli effetti collaterali, i rischi di coaguli di sangue e gli studi clinici con il proprio team sanitario, poiché la neuropatia e la trombosi venosa profonda sono tossicità note della talidomide.

Cosa Sono le Gammopatie Monoclonali?

Le gammopatie monoclonali sono un gruppo di malattie clinicamente eterogenee che rientrano nella categoria più ampia delle discrasie plasmacellulari — disturbi in cui le plasmacellule (le cellule responsabili della produzione di anticorpi) diventano anomale e si moltiplicano senza controllo. Queste condizioni sono caratterizzate dalla produzione anomala di un'immunoglobulina monoclonale (M), chiamata anche proteina M o componente M, prodotta da un singolo clone di cellule che si è sviluppato da un progenitore comune nella linea dei linfociti B (cellule B).

La proteina M può essere rilevata tramite un test chiamato elettroforesi, dove appare come una banda a migrazione ristretta nel siero (la parte liquida del sangue) o nelle urine. Le malattie di questa famiglia includono:

• Gammopatia monoclonale di significato incerto (MGUS) — una condizione pre-maligna con proteina M elevata ma senza sintomi
• Mieloma multiplo (MM) — un tumore delle plasmacellule nel midollo osseo
• Macroglobulinemia di Waldenström (WM) — un tumore raro che coinvolge le cellule B che producono anticorpi IgM in eccesso
• Amiloidosi primaria (AL) — una condizione in cui catene leggere anticorpali anomale si depositano nei tessuti e causano danni agli organi
• Malattie delle catene pesanti, crioglobulinemia di tipo I e di tipo II e altri disturbi linfoproliferativi

Questa revisione si concentra sul ruolo delle nuove terapie mirate per tre di queste condizioni in particolare: il mieloma multiplo, la macroglobulinemia di Waldenström e l'amiloidosi AL.

Dalla Chemioterapia alla Terapia Mirata: Come È Cambiato il Trattamento

Dopo quasi quarant'anni, il paradigma per il trattamento delle gammopatie monoclonali è cambiato radicalmente. Per capire quanta strada ha fatto il trattamento, è utile osservare la cronologia della terapia del mieloma multiplo:

1. Gli anni '60: L'introduzione di melfalan e prednisone — farmaci chemioterapici tradizionali — è diventata lo standard di cura.
2. La fine degli anni '80 e gli anni '90: È stata introdotta la chemioterapia ad alte dosi seguita da trapianto di cellule staminali, offrendo tassi di risposta più elevati ma non una cura.
3. Gli ultimi sette anni (a partire da questa revisione del 2008): Piccole molecole innovative note come terapie mirate sono state rapidamente introdotte.

Questa trasformazione è stata resa possibile da una migliore comprensione delle complesse interazioni tra le cellule del mieloma e il microambiente del midollo osseo, insieme alle vie di segnalazione che diventano disregolate in questo processo. I ricercatori hanno capito che le cellule tumorali non agiscono da sole — comunicano con il tessuto circostante del midollo osseo, che supporta la loro crescita e sopravvivenza. Le terapie mirate agiscono interrompendo queste linee di comunicazione e attaccando vulnerabilità specifiche nelle cellule tumorali.

Nello specifico, tre nuovi agenti con attività anti-mieloma mirata hanno ricevuto l'approvazione della FDA per il trattamento di questa malattia: bortezomib, talidomide e lenalidomide, che ora svolgono tutti ruoli chiave nel trattamento del MM. È importante notare che il successo della terapia mirata nel mieloma multiplo ha da allora stimolato lo sviluppo e la sperimentazione di più di 30 nuovi composti per questa malattia e per altre discrasie plasmacellulari come la macroglobulinemia di Waldenström — sia in studi di laboratorio (preclinici) sia in studi clinici sull'uomo.

Farmaci Immunomodulanti (IMiDs)

I farmaci immunomodulanti (IMiD) sono una classe di farmaci che modificano la risposta immunitaria dell'organismo per combattere il cancro. La talidomide è stato il primo farmaco di questa classe e la lenalidomide è il suo successore più potente. Entrambi i farmaci agiscono attraverso molteplici meccanismi per attaccare le cellule del mieloma, potenziando al contempo la capacità del sistema immunitario di combattere la malattia.

Talidomide: da un ammonimento a una svolta nella lotta contro il cancro

La talidomide ha una delle storie più insolite della medicina moderna. Fu utilizzata per la prima volta come sedativo e ipnotico negli anni '50, ma fu ritirata dal mercato a causa dei suoi effetti teratogeni, ovvero causava gravi difetti alla nascita se assunta durante la gravidanza. Decenni dopo, i ricercatori scoprirono che possedeva potenti proprietà antitumorali.

Nel 1999, uno studio di fase II dimostrò che la talidomide, utilizzata come agente singolo in pazienti con mieloma multiplo recidivato (ricomparso), produceva un tasso di risposta globale (ORR) del 25% (Singhal et al 1999). Questa scoperta aprì la porta a una nuova era nella ricerca sul mieloma.

Come agisce la talidomide: Studi di laboratorio hanno dimostrato che la talidomide opera simultaneamente attraverso molteplici vie:

• Induce l'arresto della crescita (impedisce alle cellule tumorali di moltiplicarsi) in vitro
• Blocca l'aumentata secrezione del fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α), una sostanza che promuove l'infiammazione e la crescita tumorale
• Influenza l'interazione tra le cellule del mieloma e il microambiente del midollo osseo diminuendo l'espressione delle molecole di adesione (E-selectina, L-selectina, ICAM-1, VCAM-1), la "colla" che aiuta le cellule tumorali ad attaccarsi al tessuto del midollo osseo
• Inibisce i circuiti paracrini di secrezione delle citochine, inclusi il fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) e l'interleuchina-6 (IL-6), che sono segnali di crescita prodotti dal midollo osseo
• Inibisce l'angiogenesi, ovvero la formazione di nuovi vasi sanguigni che alimentano i tumori
• Potenziamento della risposta immunitaria dell'ospite contro le cellule del mieloma
• Interferisce con la segnalazione di crescita intracellulare inibendo l'attività costitutiva del fattore nucleare kappa B (NF-kB), un complesso proteico che controlla molti geni che promuovono il cancro

Risultati della terapia di combinazione: Diversi studi hanno testato la talidomide in combinazione con altri agenti come il desametasone (uno steroide) e farmaci chemioterapici in pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario (resistente). Queste combinazioni hanno raggiunto tassi di risposta fino al 65% (Rajkumar et al 2000, 2002; Weber et al 2003; Kumar et al 2006).

Incoraggiati da questi risultati, la talidomide in combinazione con desametasone è entrata in studi clinici di fase II in pazienti con MM di nuova diagnosi, dimostrando un tasso di risposta di circa il 65%. Un ampio studio clinico di fase III ha poi confrontato talidomide più desametasone rispetto a desametasone ad alte dosi da solo in pazienti di nuova diagnosi. I risultati hanno mostrato un tasso di risposta del 63% nel braccio talidomide/desametasone rispetto al 41% nel braccio con solo desametasone, sebbene, in particolare, non sia stato osservato alcun vantaggio di sopravvivenza tra i due gruppi (Rajkumar et al 2006).

Risultati nei pazienti anziani: Altri studi di fase III si sono concentrati su pazienti anziani che non erano candidati al trapianto autologo di cellule staminali (una procedura in cui le cellule staminali del paziente vengono raccolte e reinfuse dopo chemioterapia ad alte dosi). Uno studio randomizzato ha confrontato melfalan, prednisone e talidomide (MPT) rispetto a melfalan e prednisone (MP). I pazienti trattati con MPT hanno mostrato:

• Tassi di risposta più elevati: 76% rispetto al 48%
• Sopravvivenza libera da eventi (EFS) più lunga: 54% rispetto al 27% (Palumbo et al 2006)

Facon e colleghi (2006) hanno condotto un ampio studio di fase III confrontando MPT con MP o chemioterapia ad alte dosi più trapianto di cellule staminali in pazienti anziani di età compresa tra 65 e 75 anni. I pazienti trattati con MPT hanno avuto una sopravvivenza globale più lunga di 54 mesi, rispetto a 32 mesi per MP e 39 mesi per il trapianto.

Uno studio randomizzato ha anche studiato la talidomide in combinazione con VAD (vincristina, doxorubicina, desametasone) e doxil (doxorubicina liposomiale), rispetto a VAD-doxil da solo. Il braccio con talidomide ha raggiunto un tasso di risposta più elevato dell'81% rispetto al 66% (Zervas et al 2006).

Effetti collaterali: Le tossicità della talidomide sono correlate sia alla dose sia alla durata del trattamento. Gli effetti collaterali principali includono:

• Neuropatia (danno ai nervi che causa dolore, formicolio o intorpidimento)
• Trombosi venosa profonda (TVP — coaguli di sangue nelle vene profonde)
• Affaticamento
• Sonnolenza (eccessiva sonnolenza)
• Stitichezza
• Eruzione cutanea (inclusa la grave condizione cutanea sindrome di Stevens-Johnson)
• Disfunzione epatica (problemi al fegato) (Ghobrial e Rajkumar 2003)

Talidomide nella macroglobulinemia di Waldenström (WM): Dato il suo successo nel mieloma multiplo, la talidomide è stata testata da sola in pazienti con WM, dimostrando una risposta parziale nel 25% dei pazienti. Tuttavia, gli effetti avversi erano comuni e hanno impedito l'aumento della dose di talidomide nel 75% dei pazienti. In uno studio separato, la talidomide combinata con desametasone e claritromicina ha indotto una risposta parziale in 10 pazienti su 12 (83%) precedentemente trattati (Dimopoulos et al 2003). Tuttavia, uno studio di follow-up su 10 pazienti che utilizzavano dosi più elevate di talidomide (200 mg al giorno) ha mostrato solo un tasso di risposta globale del 20% (Treon et al 2006a).

Terapia di mantenimento dopo il trapianto: La chemioterapia ad alte dosi ha aumentato i tassi di risposta nei pazienti con mieloma multiplo, ma non è curativa. Diversi studi hanno valutato la talidomide come terapia di mantenimento dopo il trapianto autologo di cellule staminali (utilizzando le cellule staminali del paziente stesso). Questi studi mostrano che la talidomide migliora la sopravvivenza e rappresenta una strategia di mantenimento valida ed efficace (Attal et al 2006; Abdelkefi et al 2007; Spencer et al 2007).

Talidomide nell'amiloidosi AL: La talidomide è stata valutata anche in pazienti con amiloidosi AL, dove ha indotto tassi di risposta fino al 50% quando combinata con desametasone. Sfortunatamente, il regime è scarsamente tollerato, con il 50%–65% dei pazienti che manifestano tossicità di grado 3 o 4 (effetti collaterali gravi o potenzialmente letali) (Palladini et al 2005).

Lenalidomide: un successore più potente

Sulla base del successo della talidomide, i ricercatori hanno sviluppato la lenalidomide (CC-5013; IMiD-3, Celgene Corp), un derivato immunomodulatore più potente. La lenalidomide supera il vantaggio di crescita e sopravvivenza conferito dal microambiente del midollo osseo, riduce l'espressione del VEGF (un fattore chiave per la crescita dei vasi sanguigni) ed esercita attività antiangiogeniche. Inoltre, la lenalidomide co-stimola i linfociti T (cellule immunitarie che combattono il cancro), potenzia l'immunità antitumorale mediata dall'interferone (IFN)-gamma e dall'IL-2, e aumenta la citotossicità delle cellule natural killer (NK) — il che significa che aiuta le "cellule killer" del sistema immunitario a distruggere le cellule tumorali in modo più efficace (Hideshima et al 2001; Mitsiades et al 2002; Dredge et al 2002).

Sperimentazioni cliniche e approvazione FDA: Le sperimentazioni cliniche di fase I della lenalidomide in pazienti con mieloma multiplo recidivato e refrattario hanno stabilito una dose di 25 mg e hanno dimostrato un promettente tasso di risposta del 35% (Richardson et al 2006a). Gli studi di fase II hanno poi stabilito lo schema ottimale di 3 settimane di trattamento e 1 settimana di pausa con somministrazione una volta al giorno (Richardson et al 2001, 2006b).

Due ampi studi randomizzati di fase III (MM-009 e MM-010) hanno confrontato lenalidomide più desametasone con desametasone più placebo in pazienti con mieloma multiplo recidivato o recidivato/refrattario. Entrambi gli studi hanno mostrato risultati favorevoli comparabili, con tassi di risposta e tempo alla progressione significativamente maggiori — più del doppio del tasso di risposta osservato con il solo desametasone (Dimopoulos 2005; Weber et al 2006). Sulla base del successo di questi studi, la lenalidomide ha ricevuto l'approvazione della FDA per il trattamento del mieloma multiplo recidivato nel giugno 2006.

Risultati nei pazienti di nuova diagnosi: Uno studio di fase II sulla lenalidomide combinata con desametasone è stato condotto su 32 pazienti con MM di nuova diagnosi e ha mostrato un tasso di risposta globale del 91% (Rajkumar et al 2005). Uno studio successivo ha dimostrato l'efficacia della lenalidomide in combinazione con melfalan e prednisone, ottenendo un tasso di risposta dell'86% (Palumbo et al 2006). Analogamente, la combinazione di lenalidomide con altri farmaci come l'adriamicina (doxorubicina) e il desametasone ha mostrato un tasso di risposta dell'84% (Knop et al 2006).

Una sperimentazione clinica di fase III con lenalidomide e desametasone in pazienti con MM di nuova diagnosi è stata recentemente completata e ha mostrato che la lenalidomide più desametasone a bassa dose è associata a una sopravvivenza globale superiore rispetto alla lenalidomide più desametasone ad alta dose (Rajkumar et al 2007). Questo risultato è stato importante perché ha dimostrato che una maggiore quantità di steroidi non è sempre migliore — lo steroide a dose più bassa non solo era più tollerabile per i pazienti, ma anche più efficace.

Effetti collaterali: I principali effetti collaterali della lenalidomide includono:

• Mielosoppressione — in particolare neutropenia (basso numero di globuli bianchi, che aumenta il rischio di infezioni) e trombocitopenia (basso numero di piastrine, che aumenta il rischio di sanguinamento)
• Trombosi venosa profonda (coaguli di sangue), specialmente quando combinata con desametasone (Rajkumar e Blood 2006)

Lenalidomide in altre malattie: Poiché la lenalidomide è potente e in particolare non causa la neuropatia (danno ai nervi) osservata con la talidomide, uno studio di fase II sulla lenalidomide 25 mg al giorno in combinazione con rituximab (un anticorpo monoclonale che ha come bersaglio le cellule B) è in corso in pazienti con macroglobulinemia di Waldenström recidivata o recidivata/refrattaria.

La lenalidomide è entrata anche in studi clinici di fase II per i pazienti con amiloidosi AL. Quando combinata con desametasone, la lenalidomide ha indotto tassi di risposta di quasi il 67%, con il 29% che ha ottenuto una risposta completa ematologica, ovvero la scomparsa totale della proteina anomala nel sangue (Sanchorawala et al 2007).

Sono attualmente in corso più di quaranta studi clinici che utilizzano la lenalidomide in combinazione con diversi altri composti per i pazienti con mieloma multiplo e macroglobulinemia di Waldenström, testando combinazioni con farmaci come bortezomib, ciclofosfamide, perifosina e SGN-40.

Inibitori del proteasoma: Bortezomib

Il bortezomib (PS-341, Millennium Pharmaceuticals, Inc) rappresenta il primo inibitore del proteasoma della sua classe a entrare nell'uso clinico diffuso per i pazienti con mieloma multiplo. Il proteasoma è il "centro di riciclaggio" della cellula: scompone le proteine danneggiate o non necessarie. Bloccando questo sistema, il bortezomib provoca l'accumulo di proteine dannose all'interno delle cellule tumorali, innescandone la morte.

I dati preclinici hanno mostrato che il bortezomib ha attività antitumorale nelle cellule di mieloma multiplo sia in vitro (in laboratorio) sia in vivo (negli organismi viventi), mediante:

• Inibizione della proliferazione (divisione cellulare)
• Induzione dell'apoptosi (morte cellulare programmata)
• Bersaglio del microambiente del midollo osseo attraverso attività antiangiogenica
• Inibizione del legame delle cellule di mieloma multiplo alle cellule stromali del midollo osseo (le cellule di supporto nel midollo osseo)

Studi clinici chiave: Il bortezomib come agente singolo è stato valutato in pazienti con mieloma multiplo avanzato e pesantemente pretrattato nello studio SUMMIT (Study of Uncontrolled Multiple Myeloma managed with proteasome Inhibition Therapy), che ha mostrato un tasso di risposta globale del 35% in 202 pazienti con malattia recidivata e refrattaria (Richardson et al 2003).

Lo studio CREST (Clinical Response and Efficacy Study of Bortezomib in the Treatment of myeloma), uno studio di fase II, ha randomizzato i pazienti a dosi più elevate (1,3 mg/m²) o più basse (1,0 mg/m²) di bortezomib in combinazione con desametasone. I tassi di risposta sono stati:

• 33% con bortezomib a basso dosaggio da solo
• 44% con bortezomib a basso dosaggio/desametasone
• 50% con bortezomib ad alto dosaggio da solo
• 62% con bortezomib ad alto dosaggio/desametasone (Jagannath et al 2004)

Lo studio fondamentale APEX (Assessment of Proteasome Inhibition for Extending Remissions) ha confrontato il bortezomib con desametasone ad alto dosaggio in pazienti con mieloma multiplo recidivato/refrattario. I risultati hanno mostrato un tasso di risposta globale del 38% nel braccio con bortezomib rispetto al 18% nel braccio con desametasone ad alto dosaggio. Il bortezomib ha inoltre dimostrato superiorità rispetto al desametasone in termini di tempo alla progressione (quanto tempo prima che la malattia avanzasse) e sopravvivenza globale (Richardson et al 2005a). Sulla base di questi dati incoraggianti, il bortezomib è stato approvato dalla FDA nel 2003, con approvazione completa nel 2005, e sono stati avviati numerosi studi che utilizzano il bortezomib in combinazione con altri agenti.

Regimi di combinazione: La combinazione di bortezomib, talidomide e desametasone (VTD) in pazienti con mieloma multiplo recidivato ha mostrato un tasso di risposta globale del 70%, incluse risposte quasi complete nel 16% dei pazienti. Tassi di risposta elevati sono stati osservati anche nei pazienti non precedentemente trattati:

• Bortezomib come agente singolo: tasso di risposta globale del 40% con 10% di risposte complete in uno studio di fase II su 66 pazienti.
• Bortezomib più desametasone: tasso di risposta globale dal 66% all'88% in uno studio di fase II sul mieloma multiplo di nuova diagnosi (Jagannath et al 2006; Harousseau et al 2006).
• Bortezomib (V) + melfalan (M) + prednisone (P), denominato MPV, nei candidati non idonei al trapianto: tasso di risposta globale dell'89% (Mateos et al 2007).

Risultati di fase III: Uno studio di fase III che randomizzava pazienti con MM di nuova diagnosi a VMP o MP è stato recentemente completato e ha dimostrato che VMP prolunga significativamente la sopravvivenza ed è superiore per tutti gli endpoint di efficacia. Nello specifico, VMP ha indotto risposte rapide e durature con un tasso di risposta completa senza precedenti del 35%; ha prolungato il tempo alla progressione (riduzione del rischio di progressione di circa il 52%); ha prolungato il tempo alla terapia successiva/intervallo libero da trattamento; e ha migliorato la sopravvivenza globale (riduzione del rischio di morte di circa il 40%) (San Miguel et al 2007).

La combinazione di bortezomib, desametasone e ciclofosfamide si è anche dimostrata più efficace del bortezomib sia come agente singolo sia con desametasone (Davies et al 2006). Questi risultati sono stati successivamente confermati da uno studio multicentrico, randomizzato di fase 3 che confrontava la combinazione di doxil (doxorubicina liposomiale) e bortezomib rispetto al solo bortezomib (Orlowski et al 2006). È stato recentemente dimostrato che doxorubicina liposomiale più bortezomib migliora significativamente il tempo alla progressione rispetto al solo bortezomib, indipendentemente dal numero di linee di terapia precedenti o dalla precedente esposizione ad antracicline (Bladé et al 2007).

Bortezomib nella macroglobulinemia di Waldenström: Sulla base della sua attività nel mieloma multiplo, il bortezomib come agente singolo è stato testato nella MW in studi di fase II e ha ottenuto risposte del 40%–80% (Dimopoulos et al 2005b). La combinazione di bortezomib, desametasone e rituximab è stata recentemente valutata in pazienti con MW non trattata. Ogni ciclo consisteva in bortezomib EV a 1,3 mg/m² e desametasone EV 40 mg nei giorni 1, 4, 8 e 11, più rituximab a 375 mg/m² nel giorno 11. I pazienti hanno ricevuto quattro cicli consecutivi, seguiti da una pausa di tre mesi, poi altri quattro cicli somministrati a distanza di tre mesi. L'analisi ad interim dei primi 10 pazienti che hanno ricevuto i primi 4 cicli ha mostrato:

• Risposta parziale nel 50% dei pazienti
• Risposta minore nell'altro 50%
• 2 pazienti (20%) che hanno ottenuto una risposta completa non confermata (Treon et al 2006b)

Bortezomib nell'amiloidosi AL: L'amiloidosi AL è caratterizzata dalla sovrapproduzione di una catena leggera destabilizzata (un componente degli anticorpi) che tende ad aggregarsi e depositarsi in diversi tessuti (Sitia et al 2007; Kastritis et al 2007). Questo deposito di amiloide causa danno tissutale e insufficienza d'organo, portando a un'elevata mortalità. La combinazione di bortezomib e desametasone è stata valutata con successo in pazienti con amiloidosi AL che erano recidivati o progrediti dopo precedenti trattamenti a base di talidomide e che non erano eleggibili per melfalan ad alte dosi supportato da trapianto autologo di cellule staminali. I risultati sono stati sorprendenti: 94% di risposte ematologiche, incluso 44% di risposte complete.

Inibitori del proteasoma di nuova generazione: NPI-0052 e PR-171

Sulla base della significativa attività anti-mieloma del bortezomib, i ricercatori hanno sviluppato nuovi inibitori del proteasoma con strutture e meccanismi d'azione diversi, sperando di aiutare i pazienti che diventano resistenti al bortezomib o che ne sperimentano gli effetti collaterali.

NPI-0052

NPI-0052 (Nereus Pharmaceuticals, CA) è un nuovo inibitore del proteasoma con una struttura chimica diversa e un meccanismo d'azione diverso rispetto al bortezomib. Viene somministrato per via orale (per bocca) e ha mostrato una significativa attività anti-neoplastica (anti-cancro) sia nel mieloma multiplo sia nella macroglobulinemia di Waldenström (Chauhan et al 2005). È importante notare che la combinazione di NPI-0052 e bortezomib ha indotto una significativa inibizione della proliferazione delle cellule tumorali rispetto a ciascun agente usato da solo (Chauhan et al 2007; Roccaro et al 2008). È stato recentemente avviato uno studio clinico di fase I su NPI-0052 nel mieloma multiplo recidivato.

PR-171

PR-171 è un nuovo inibitore irreversibile del proteasoma in fase di studio per il trattamento delle neoplasie ematologiche (del sangue). A differenza del bortezomib, che inibisce il proteasoma in modo reversibile, PR-171 disattiva permanentemente il proteasoma, il che potrebbe offrire effetti anti-cancro più sostenuti. Sono stati avviati due studi di fase I con incremento della dose per determinare la sicurezza, la tollerabilità e la risposta clinica a PR-171 (O'Connor et al 2006).

I pazienti eleggibili includevano quelli con mieloma multiplo, linfoma non-Hodgkin, malattia di Hodgkin o macroglobulinemia di Waldenström che avevano ricevuto due o più trattamenti precedenti. Sono stati impiegati due diversi schemi dose-intensivi. PR-171 è stato ben tollerato e diversi pazienti hanno ottenuto malattia stabile di lunga durata, riduzioni dei livelli di paraproteina (gli anticorpi anomali prodotti dalle cellule tumorali) o miglioramento sintomatico (O'Connor et al 2006).

Inibitori delle vie di segnalazione

Oltre ai farmaci sopra descritti, una frontiera completamente nuova della terapia mirata coinvolge gli inibitori delle vie di segnalazione. I dati preclinici hanno dimostrato che le gammopatie monoclonali sono caratterizzate dalla disregolazione di diverse vie di segnalazione — i complessi sistemi di comunicazione molecolare all'interno delle cellule — rispetto alle plasmacellule normali (Hideshima et al 2004a; Hatjiharissi et al 2007; Leleu et al 2007).

Esistono forti evidenze che il microambiente del midollo osseo supporti la crescita della popolazione cellulare clonale. Questa comprensione ha portato allo sviluppo di agenti che colpiscono specificamente il clone neoplastico agendo attraverso queste vie di segnalazione sovraregolate e il microambiente del midollo osseo. Questi agenti sono progettati per influenzare sia le cellule clonali sia l'ambiente del midollo osseo che le supporta (Hideshima et al 2006). Gli esempi includono inibitori che colpiscono isoforme specifiche della protein chinasi C (PKC) e bloccano l'attivazione di Akt (un segnale di sopravvivenza chiave nelle cellule tumorali), insieme ad agenti che inducono citotossicità (uccisione cellulare) e apoptosi nelle cellule di MM e MW sia in vitro sia in vivo.

Implicazioni cliniche: cosa significano questi risultati per i pazienti

I risultati di questa revisione portano diversi messaggi importanti per i pazienti e le loro famiglie:

• Il panorama terapeutico è completamente cambiato. Una malattia che un tempo veniva trattata con soli due farmaci chemioterapici per quasi quarant'anni ora dispone di tre agenti mirati approvati dalla FDA — bortezomib, talidomide e lenalidomide — con più di 30 composti aggiuntivi in sviluppo. Questo significa più opzioni, risposte migliori e speranza dove prima ce n'era davvero poca.
• La terapia di combinazione è fondamentale. I risultati più impressionanti derivano dalla combinazione di agenti mirati tra loro o con farmaci tradizionali. Sono stati osservati tassi di risposta dell'89% (regime VMP), del 91% (lenalidomide più desametasone nei pazienti di nuova diagnosi) e del 94% (bortezomib più desametasone nell'amiloidosi AL). Per contestualizzare, la talidomide come agente singolo produceva solo un tasso di risposta del 25% nei pazienti recidivati nel 1999.
• La terapia mirata funziona in molteplici malattie correlate. Gli stessi farmaci che hanno rivoluzionato il trattamento del mieloma multiplo — bortezomib, talidomide e lenalidomide — stanno mostrando un'attività significativa anche nella macroglobulinemia di Waldenström (risposte del 40%–80% con bortezomib) e nell'amiloidosi AL (risposte ematologiche del 94% con bortezomib/desametasone).
• La sopravvivenza sta migliorando. Nei pazienti anziani con mieloma multiplo, il regime MPT ha esteso la sopravvivenza globale a 54 mesi rispetto ai 32 mesi del vecchio regime standard MP. Il regime VMP ha ridotto il rischio di morte di circa il 40% rispetto a MP.
• Gli effetti collaterali sono importanti e possono essere gestiti. Questi potenti farmaci comportano effetti collaterali significativi — neuropatia e coaguli di sangue con la talidomide, soppressione del midollo osseo e coaguli di sangue con la lenalidomide, e neuropatia, affaticamento e problemi gastrointestinali con il bortezomib. Tuttavia, la ricerca ha dimostrato che dosi più basse di steroidi possono essere altrettanto efficaci con minori effetti collaterali (come dimostrato dalla superiorità del desametasone a basso dosaggio rispetto a quello ad alto dosaggio con lenalidomide). I pazienti dovrebbero discutere le strategie di gestione degli effetti collaterali con il proprio team sanitario.
• Sta emergendo un trattamento personalizzato. La comprensione delle vie di segnalazione e del microambiente del midollo osseo ha aperto la strada a una medicina più personalizzata, in cui le specifiche caratteristiche molecolari della malattia di un paziente possono guidare le scelte terapeutiche.

Limiti della ricerca

Sebbene i progressi descritti in questa revisione siano notevoli, è importante che i pazienti comprendano i limiti della ricerca:

• Non curativa. Nonostante i notevoli miglioramenti nei tassi di risposta e nella sopravvivenza, la chemioterapia ad alte dosi con trapianto di cellule staminali — e persino le più recenti terapie mirate — non sono curative per la maggior parte dei pazienti con mieloma multiplo. L'obiettivo del trattamento è il controllo della malattia e il prolungamento della sopravvivenza, e la maggior parte dei pazienti alla fine andrà incontro a recidiva.
• Si sviluppa resistenza. I pazienti che inizialmente rispondono alle terapie mirate possono alla fine diventare resistenti, motivo per cui lo sviluppo di nuovi agenti come NPI-0052 e PR-171 — con diversi meccanismi d'azione — è così importante.
• La tossicità può essere significativa. Alcuni regimi, in particolare le combinazioni con talidomide nell'amiloidosi AL, sono stati associati a tossicità di grado 3 o 4 nel 50%–65% dei pazienti, il che significa effetti collaterali gravi o potenzialmente letali.
• Molti studi sono in fase iniziale. Molti dei risultati, in particolare per gli agenti più recenti come NPI-0052 e PR-171, provengono da studi di fase I o II con un numero limitato di pazienti. Saranno necessari studi di fase III più ampi per confermare questi risultati.
• Il campo si sta evolvendo rapidamente. Questa revisione riflette lo stato delle conoscenze al 2008. Da allora, sono stati sviluppati molti altri agenti e combinazioni e il panorama terapeutico ha continuato a evolversi. I pazienti dovrebbero consultare i propri medici per le informazioni più aggiornate.
• Non tutti gli studi hanno mostrato un beneficio in termini di sopravvivenza. Ad esempio, mentre la talidomide più desametasone ha prodotto un tasso di risposta più elevato rispetto al solo desametasone (63% contro 41%), in quello specifico studio non è stato osservato alcun vantaggio di sopravvivenza tra i due gruppi.

Raccomandazioni per i pazienti e le famiglie

Sulla base dei risultati di questa revisione, ecco raccomandazioni pratiche per i pazienti e le loro reti di supporto:

1. Conoscete la vostra malattia. Comprendete quale discrasia plasmacellulare avete (MGUS, mieloma multiplo, macroglobulinemia di Waldenström o amiloidosi AL), poiché gli approcci terapeutici differiscono per ciascuna.
2. Informatevi sulle sperimentazioni cliniche. La revisione evidenzia più di 70 sperimentazioni cliniche in corso su nuovi agenti e combinazioni per il mieloma multiplo e la macroglobulinemia di Waldenström. Le sperimentazioni cliniche offrono accesso a nuovi trattamenti promettenti non ancora ampiamente disponibili e sono essenziali per far progredire il campo.
3. Discuta le opzioni di terapia di combinazione. Le evidenze dimostrano chiaramente che i regimi di combinazione producono tassi di risposta più elevati rispetto ai singoli agenti. Chieda al Suo medico se potrebbe trarre beneficio dall'associare un agente mirato ad altri farmaci.
4. Gestite gli effetti collaterali in modo proattivo. Non soffrite in silenzio. Neuropatia, coaguli di sangue, affaticamento e soppressione del midollo osseo sono comuni ma gestibili. Chiedete informazioni sugli aggiustamenti della dose, sui farmaci preventivi (come gli anticoagulanti per il rischio di TVP) e sulle misure di terapia di supporto.
5. Considerate discussioni sulla terapia di mantenimento. Per i pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali, le evidenze supportano la considerazione della terapia di mantenimento con talidomide per estendere la durata della remissione e migliorare la sopravvivenza.
6. Si tenga informato, ma sia cauto riguardo alle fonti di informazione. Il trattamento si sta evolvendo rapidamente. Cerchi informazioni da fonti affidabili come la FDA, il National Cancer Institute, l'International Myeloma Foundation e l'International Waldenström's Macroglobulinemia Foundation, e discuta ciò che apprende con il suo team sanitario.
7. Sia consapevole dei rischi di coaguli di sangue. Sia la talidomide che la lenalidomide aumentano il rischio di trombosi venosa profonda, specialmente se combinate con desametasone. Parli con il suo medico per sapere se deve ricevere anticoagulanti preventivi.
8. Monitorare i sintomi di neuropatia. La talidomide e il bortezomib possono causare danni ai nervi. Riferisca prontamente al suo medico qualsiasi formicolio, intorpidimento, bruciore o dolore alle mani o ai piedi, poiché un intervento precoce può prevenire danni permanenti.

Domande frequenti

Che cos'è una gammopatia monoclonale?

Le gammopatie monoclonali sono una famiglia di malattie del sangue in cui plasmacellule anomale nel midollo osseo producono una quantità eccessiva di un singolo anticorpo chiamato proteina M. Questo gruppo include MGUS, mieloma multiplo, macroglobulinemia di Waldenström, amiloidosi AL e altre condizioni. Queste malattie differiscono per sintomi e gravità, e il trattamento dipende dalla diagnosi specifica.

Che cos'è la proteina M e come viene rilevata?

La proteina M, chiamata anche immunoglobulina monoclonale, è un anticorpo anomalo prodotto da un singolo clone di plasmacellule. Può essere trovata nel sangue o nelle urine utilizzando un test chiamato elettroforesi, dove appare come una banda distinta. Livelli elevati possono indicare una malattia delle plasmacellule, ma sono necessari ulteriori test per determinare la condizione specifica e se è richiesto un trattamento.

Come è cambiato nel tempo il trattamento del mieloma multiplo?

Per quasi quarant'anni sono stati utilizzati solo due farmaci chemioterapici. Ora, tre agenti mirati—bortezomib, talidomide e lenalidomide—sono approvati dalla FDA per il mieloma multiplo. I regimi di combinazione hanno aumentato i tassi di risposta da circa il 25% con singoli farmaci a oltre il 90% in alcuni studi più recenti. Più di 30 composti aggiuntivi sono in fase di studio per le malattie delle plasmacellule correlate.

Quali sono gli effetti collaterali comuni della talidomide?

La talidomide può causare neuropatia (danno ai nervi che porta a dolore, formicolio o intorpidimento), trombosi venosa profonda (coaguli di sangue), affaticamento, sonnolenza eccessiva, stitichezza, eruzione cutanea e problemi al fegato. Gli effetti collaterali sono correlati alla dose e alla durata del trattamento. I pazienti devono riferire prontamente qualsiasi formicolio o intorpidimento, poiché un intervento precoce può aiutare a prevenire danni permanenti ai nervi.

Quali sono i principali rischi del trattamento con lenalidomide?

Gli effetti collaterali più significativi della lenalidomide sono la mielosoppressione—in particolare un basso numero di globuli bianchi (neutropenia) e un basso numero di piastrine (trombocitopenia)—e un aumento del rischio di trombosi venosa profonda, specialmente se combinata con desametasone. I medici possono raccomandare anticoagulanti per ridurre il rischio di coaguli. I pazienti devono discutere il monitoraggio e le misure preventive con il loro team sanitario.

Che cos'è il bortezomib e come funziona?

Il bortezomib è un farmaco mirato chiamato inibitore del proteasoma. Blocca il centro di riciclaggio della cellula, causando l'accumulo di proteine dannose all'interno delle cellule tumorali e innescandone la morte. Influisce anche sull'ambiente del midollo osseo che supporta la crescita del cancro. Negli studi clinici, il bortezomib ha migliorato i tassi di risposta e la sopravvivenza nel mieloma multiplo, ha prodotto risposte del 40%–80% nella macroglobulinemia di Waldenström e, combinato con desametasone, ha prodotto il 94% di risposte ematologiche nell'amiloidosi AL.

Perché i pazienti dovrebbero chiedere informazioni sugli studi clinici?

Gli studi clinici forniscono accesso a nuovi trattamenti promettenti non ancora ampiamente disponibili. L'articolo evidenzia più di 70 studi in corso su nuovi agenti e combinazioni per il mieloma multiplo e la macroglobulinemia di Waldenström. Questi studi sono essenziali per far progredire la cura e possono offrire opzioni per i pazienti che hanno avuto una ricaduta o sono diventati resistenti alle terapie attuali.

Quando un paziente con mieloma multiplo o una malattia delle plasmacellule correlata dovrebbe richiedere un secondo parere sulle opzioni di trattamento mirato?

I pazienti con mieloma multiplo, macroglobulinemia di Waldenström o amiloidosi AL dovrebbero prendere in considerazione un secondo parere quando scelgono tra i tre agenti mirati approvati dalla FDA e le loro combinazioni, poiché i tassi di risposta variano ampiamente—dal 25% con talidomide in monoterapia al 91% con lenalidomide più desametasone nel mieloma di nuova diagnosi, e al 94% con bortezomib più desametasone nell'amiloidosi AL. Un secondo parere è prezioso anche quando si valutano studi clinici su più di 30 composti sperimentali, si discute la terapia di mantenimento dopo il trapianto o si gestiscono effetti collaterali significativi come neuropatia e coaguli di sangue. Diagnostic Detectives Network fornisce secondi pareri indipendenti da esperti.

Fonte delle informazioni

Original article title: Advances in the treatment of monoclonal gammopaties- The emerging role of targeted therapy in plasma cell dyscrasias STATINS REsveratrol

Authors: Aldo M Roccaro, Irene M Ghobrial, Simona Blotta, Steven P Treon, Michele Malagola, Kenneth C Anderson, Paul G Richardson, and Domenico Russo

Affiliations: Department of Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute and Harvard Medical School, Boston, MA, USA; Unit of Blood Diseases and Cell Therapies, University of Brescia Medical School, Brescia, Italy

Journal: Biologics: Targets & Therapy 2008:2(3) 419–431

Nota: Questo articolo di facile consultazione per i pazienti si basa su una ricerca sottoposta a revisione paritaria pubblicata nel 2008. L'articolo originale era una pubblicazione ad accesso aperto distribuita secondo i termini della licenza Creative Commons Attribution, che consente un uso non commerciale illimitato a condizione che l'opera originale sia citata correttamente. Le conoscenze mediche evolvono rapidamente; i lettori dovrebbero consultare i propri operatori sanitari per le informazioni più aggiornate sulle opzioni di trattamento.