Avancées majeures dans les troubles des cellules plasmacytaires : comment les thérapies ciblées transforment le traitement du myélome multiple et des maladies sanguines apparentées

Table des matières

• Points clés
• Qu'est-ce que les gammapathies monoclonales ?
• De la chimiothérapie à la thérapie ciblée : comment le traitement a évolué
• Médicaments immunomodulateurs (IMiDs)
• Thalidomide
• Lénalidomide
• Inhibiteurs du protéasome : le bortézomib
• Inhibiteurs du protéasome de nouvelle génération : NPI-0052 et PR-171
• Inhibiteurs des voies de signalisation
• Implications cliniques : ce que ces résultats signifient pour les patients
• Limites de la recherche
• Recommandations pour les patients et leurs familles
• Questions fréquemment posées
• Informations sur la source

Points clés

• Trois médicaments ciblés — le bortézomib, la thalidomide et le lénalidomide — sont approuvés par la FDA pour le traitement du myélome multiple, avec des taux de réponse supérieurs à 90 % dans certaines associations thérapeutiques.
• La thérapie combinée produit des taux de réponse plus élevés que les médicaments uniques ; parmi les exemples cités, on note un taux de 89 % avec le bortézomib-melphalan-prednisone et de 91 % avec le lénalidomide-dexaméthasone chez les patients nouvellement diagnostiqués.
• Ces thérapies ciblées montrent également une activité dans la maladie de Waldenström (bortézomib : 40 %–80 % de réponses) et l'amylose AL (bortézomib-dexaméthasone : 94 % de réponses hématologiques).
• La survie s'est améliorée chez les patients âgés atteints de myélome multiple : le schéma MPT a prolongé la survie globale à 54 mois contre 32 mois avec le schéma MP, et le schéma VMP a réduit le risque de décès d'environ 40 %.
• Les patients devraient discuter des effets secondaires, des risques de caillots sanguins et des essais cliniques avec leur équipe soignante, car la neuropathie et la thrombose veineuse profonde sont des toxicités connues de la thalidomide.

Qu'est-ce que les gammapathies monoclonales ?

Les gammapathies monoclonales constituent un groupe de maladies cliniquement diversifiées qui relèvent de la catégorie plus large des dyscrasies plasmocytaires — des troubles dans lesquels les plasmocytes (les cellules responsables de la production d'anticorps) deviennent anormaux et se multiplient de manière incontrôlée. Ces affections sont caractérisées par la production anormale d'un immunoglobuline monoclonale (M), également appelée protéine M ou composant M, produite par un seul clone de cellules issu d'un progéniteur commun dans la lignée des lymphocytes B (lymphocytes B).

La protéine M peut être détectée par un test appelé électrophorèse, où elle apparaît sous forme d'une bande à migration restreinte dans le sérum (la partie liquide du sang) ou les urines. Les maladies de cette famille incluent :

• Gammapathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS) — une condition prémaligne avec une protéine M élevée mais aucun symptôme
• Myélome multiple (MM) — un cancer des plasmocytes dans la moelle osseuse
• Maladie de Waldenström (WM) — un cancer rare impliquant les lymphocytes B qui produisent un excès d'anticorps IgM
• Amylose primaire (AL) — une condition dans laquelle des chaînes légères d'anticorps anormales se déposent dans les tissus et provoquent des lésions organiques
• Maladies à chaîne lourde, cryoglobulinémie de type I et de type II, et autres troubles lymphoprolifératifs

Cet examen se concentre sur le rôle des nouvelles thérapies ciblées pour trois de ces affections en particulier : le myélome multiple, la maladie de Waldenström et l'amylose AL.

De la chimiothérapie à la thérapie ciblée : comment le traitement a changé

Après près de quarante ans, le paradigme du traitement des gammapathies monoclonales a considérablement évolué. Pour comprendre l'évolution des traitements, il est utile d'examiner la chronologie du traitement du myélome multiple :

1. Années 1960 : L'introduction de la mélphalane et de la prednisone — des médicaments de chimiothérapie traditionnels — est devenue le standard de soin.
2. Fin des années 1980 et années 1990 : Une chimiothérapie à haute dose suivie d'une greffe de cellules souches a été introduite, offrant des taux de réponse plus élevés mais sans guérison.
3. Ces sept dernières années (à la date de cette revue de 2008) : De petites molécules novatrices appelées thérapies ciblées ont été rapidement introduites.

Cette transformation a été rendue possible par une meilleure compréhension des interactions complexes entre les cellules du myélome et le microenvironnement de la moelle osseuse, ainsi que par les voies de signalisation qui deviennent dérégulées dans ce processus. Les chercheurs ont réalisé que les cellules cancéreuses n'agissent pas seules — elles communiquent avec les tissus environnants de la moelle osseuse, qui soutiennent leur croissance et leur survie. Les thérapies ciblées fonctionnent en interrompant ces lignes de communication et en attaquant des vulnérabilités spécifiques des cellules cancéreuses.

Plus précisément, trois nouveaux agents avec une activité anti-myélome ciblée ont reçu l'approbation de la FDA pour le traitement de cette maladie : bortézomib, thalidomide et lénalidomide, qui jouent tous des rôles clés dans le traitement du MM. Il est important de noter que le succès de la thérapie ciblée dans le myélome multiple a depuis stimulé le développement et l'investigation de plus de 30 nouveaux composés pour cette maladie et pour d'autres dyscrasies plasmocytaires comme la maladie de Waldenström — tant dans des études précliniques (en laboratoire) que dans des essais cliniques humains.

Médicaments immunomodulateurs (IMiDs)

Les médicaments immunomodulateurs (IMiDs) sont une classe de médicaments qui modifient la réponse immunitaire de l'organisme pour lutter contre le cancer. La thalidomide a été le premier médicament de cette classe, et le lénalidomide en est le successeur plus puissant. Ces deux médicaments agissent par plusieurs mécanismes pour attaquer les cellules du myélome tout en renforçant la capacité du système immunitaire à combattre la maladie.

La thalidomide : D'un conte d'avertissement à une percée contre le cancer

La thalidomide a l'une des histoires les plus inhabituelles de la médecine moderne. Elle a été utilisée pour la première fois comme sédatif et hypnotique dans les années 1950, mais a été retirée du marché en raison de ses effets tératogènes — c'est-à-dire qu'elle provoquait des malformations congénitales graves lorsqu'elle était prise pendant la grossesse. Des décennies plus tard, les chercheurs ont découvert qu'elle possédait de puissantes propriétés anticancéreuses.

En 1999, une étude de phase II a montré que la thalidomide, utilisée en monothérapie chez des patients atteints de myélome multiple récidivant (qui revient), produisait un taux de réponse global (TRG) de 25 % (Singhal et al. 1999). Cette découverte a ouvert la voie à une nouvelle ère de recherche sur le myélome.

Comment fonctionne la thalidomide : Des études en laboratoire ont montré que la thalidomide agit par plusieurs voies simultanément :

• Induit un arrêt de la croissance (arrête la multiplication des cellules cancéreuses) in vitro
• Bloque l'augmentation de la sécrétion du facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α), une substance qui favorise l'inflammation et la croissance du cancer
• Affecte l'interaction entre les cellules du myélome et le microenvironnement de la moelle osseuse en diminuant l'expression des molécules d'adhésion (E-sélectine, L-sélectine, ICAM-1, VCAM-1) — la « colle » qui aide les cellules cancéreuses à s'attacher aux tissus de la moelle osseuse
• Inhibe les boucles paracrines de sécrétion de cytokines, y compris le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) et l'interleukine-6 (IL-6), qui sont des signaux de croissance produits par la moelle osseuse
• Inhibe l'angiogenèse — la formation de nouveaux vaisseaux sanguins qui nourrissent les tumeurs
• Renforce la réponse immunitaire de l'hôte contre les cellules du myélome
• Interfère avec la signalisation intracellulaire de la croissance en inhibant l'activité constitutive du facteur nucléaire kappa B (NF-kB), un complexe protéique qui contrôle de nombreux gènes favorisant le cancer

Résultats de la thérapie combinée : Plusieurs études ont testé la thalidomide combinée à d'autres agents tels que la dexaméthasone (un stéroïde) et des médicaments de chimiothérapie chez des patients atteints de myélome multiple récidivant/réfRACTaire (résistant). Ces combinaisons ont atteint des taux de réponse allant jusqu'à 65 % (Rajkumar et al. 2000, 2002 ; Weber et al. 2003 ; Kumar et al. 2006).

Encouragés par ces résultats, la thalidomide combinée à la dexaméthasone a été soumise à des essais cliniques de phase II chez des patients nouvellement diagnostiqués atteints de MM, démontrant un taux de réponse d'environ 65 %. Un grand essai clinique de phase III a ensuite comparé la thalidomide plus la dexaméthasone à la dexaméthasone seule à forte dose chez les patients nouvellement diagnostiqués. Les résultats ont montré un taux de réponse de 63 % dans le bras thalidomide/dexaméthasone contre 41 % dans le bras dexaméthasone seule — bien qu'il soit notable qu'aucun avantage en termes de survie n'ait été observé entre les deux groupes (Rajkumar et al. 2006).

Résultats chez les patients âgés : D'autres essais de phase III se sont concentrés sur les patients âgés qui n'étaient pas candidats à la greffe autologue de cellules souches (une procédure au cours de laquelle les propres cellules souches d'un patient sont prélevées et réinjectées après une chimiothérapie à forte dose). Une étude randomisée a comparé le melphalan, la prednisone et la thalidomide (MPT) au melphalan et à la prednisone (MP). Les patients traités par MPT ont présenté :

• Des taux de réponse plus élevés : 76 % contre 48 %
• Une survie sans événement (SSE) plus longue : 54 % contre 27 % (Palumbo et al. 2006)

Facon et ses collègues (2006) ont mené un grand essai de phase III comparant le MPT au MP ou à la chimiothérapie à forte dose plus la greffe de cellules souches chez des patients âgés de 65 à 75 ans. Les patients traités par MPT ont eu une survie globale plus longue de 54 mois, comparée à 32 mois pour le MP et à 39 mois pour la greffe.

Une étude randomisée a également étudié la thalidomide en combinaison avec le VAD (vincristine, doxorubicine, dexaméthasone) et le Doxil (doxorubicine liposomale), comparée au VAD-Doxil seul. Le bras avec la thalidomide a obtenu un taux de réponse plus élevé de 81 % contre 66 % (Zervas et al. 2006).

Effets secondaires : Les toxicités de la thalidomide sont corrélées à la fois à la dose et à la durée du traitement. Les effets secondaires clés incluent :

• Neuropathie (lésion nerveuse entraînant des douleurs, des fourmillements ou une perte de sensibilité)
• Thrombose veineuse profonde (TVP — caillots sanguins dans les veines profondes)
• Fatigue
• Somnolence (sommeil excessif)
• Constipation
• Éruption cutanée (y compris la sévère affection cutanée que est le syndrome de Stevens-Johnson)
• Dysfonction hépatique (problèmes du foie) (Ghobrial and Rajkumar 2003)

Thalidomide dans la maladie de Waldenström (WM) : Compte tenu de son succès dans le myélome multiple, la thalidomide a été testée seule chez des patients atteints de WM, démontrant une réponse partielle chez 25 % des patients. Cependant, les effets indésirables étaient fréquents et ont empêché l'augmentation de la dose de thalidomide chez 75 % des patients. Dans une étude distincte, la thalidomide associée à la dexaméthasone et à la clarithromycine a induit une réponse partielle chez 10 patients sur 12 (83 %) précédemment traités (Dimopoulos et al 2003). Toutefois, une étude de suivi portant sur 10 patients utilisant des doses plus élevées de thalidomide (200 mg par jour) n'a montré qu'un taux de réponse global de 20 % (Treon et al 2006a).

Traitement d'entretien après la transplantation : La chimiothérapie à haute dose a augmenté les taux de réponse chez les patients atteints de myélome multiple, mais elle n'est pas curative. Plusieurs études ont évalué la thalidomide comme traitement d'entretien après une greffe autologue de cellules souches (utilisant les propres cellules souches du patient). Ces études montrent que la thalidomide améliore la survie et constitue une stratégie d'entretien valide et efficace (Attal et al 2006 ; Abdelkefi et al 2007 ; Spencer et al 2007).

Thalidomide dans l'amylose AL : La thalidomide a également été évaluée chez des patients atteints d'amylose AL, où elle a induit des taux de réponse jusqu'à 50 % lorsqu'elle est associée à la dexaméthasone. Malheureusement, ce régime est mal toléré, 50 % à 65 % des patients présentant des toxicités de grade 3 ou 4 (effets secondaires graves ou mettant la vie en danger) (Palladini et al 2005).

Lénalidomide : un successeur plus puissant

Sur la base du succès de la thalidomide, les chercheurs ont développé la lénalidomide (CC-5013 ; IMiD-3, Celgene Corp), un dérivé immunomodulateur plus puissant. La lénalidomide surmonte l'avantage de croissance et de survie conféré par le microenvironnement de la moelle osseuse, diminue l'expression du VEGF (un facteur clé de la croissance des vaisseaux sanguins) et exerce des activités antiangiogéniques. De plus, la lénalidomide co-stimule les lymphocytes T (cellules immunitaires qui combattent le cancer), améliore l'immunité antitumorale médiée par l'interféron (IFN)-gamma et l'IL-2, et augmente la cytotoxicité des cellules tueuses naturelles (NK) — ce qui signifie qu'elle aide le système immunitaire à détruire les cellules cancéreuses plus efficacement (Hideshima et al 2001 ; Mitsiades et al 2002 ; Dredge et al 2002).

Essais cliniques et approbation de la FDA : Les essais cliniques de phase I de la lénalidomide chez des patients atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaire ont établi une dose de 25 mg et démontré un taux de réponse prometteur de 35 % (Richardson et al 2006a). Les études de phase II ont ensuite établi le schéma posologique optimal de 3 semaines de traitement et 1 semaine d'interruption avec une prise quotidienne (Richardson et al 2001, 2006b).

De grandes études randomisées de phase III (MM-009 et MM-010) ont comparé la lénalidomide associée à la dexaméthasone à la dexaméthasone associée au placebo chez des patients atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaire. Les deux études ont montré des résultats favorablement comparables, avec des taux de réponse et un délai avant progression significativement plus longs — plus du double du taux de réponse observé avec la dexaméthasone seule (Dimopoulos 2005 ; Weber et al 2006). Sur la base du succès de ces études, la lénalidomide a reçu l'approbation de la FDA pour le traitement du myélome multiple en rechute en juin 2006.

Résultats chez les patients nouvellement diagnostiqués : Une étude de phase II de la lénalidomide associée à la dexaméthasone a été réalisée chez 32 patients atteints de myélome multiple (MM) nouvellement diagnostiqués et a montré un taux de réponse global de 91 % (Rajkumar et al 2005). Une étude ultérieure a démontré l'efficacité de la lénalidomide en association avec le méphalan et la prednisone, atteignant un taux de réponse de 86 % (Palumbo et al 2006). De même, l'association de la lénalidomide à d'autres médicaments tels que l'adriamycine (doxorubicine) et la dexaméthasone a montré un taux de réponse de 84 % (Knop et al 2006).

Un essai clinique de phase III utilisant la lénalidomide avec la dexaméthasone chez des patients atteints de MM nouvellement diagnostiqués a récemment été terminé et a montré que la lénalidomide associée à une dose faible de dexaméthasone est associée à une survie globale supérieure par rapport à la lénalidomide associée à une dose élevée de dexaméthasone (Rajkumar et al 2007). Cette découverte était importante car elle a montré que plus de stéroïdes n'est pas toujours meilleur — le stéroïde à faible dose était non seulement mieux toléré par les patients, mais aussi plus efficace.

Effets indésirables : Les principaux effets indésirables de la lénalidomide incluent :

• Myelosuppression — en particulier la neutropénie (faible nombre de globules blancs, augmentant le risque d'infection) et la thrombopénie (faible nombre de plaquettes, augmentant le risque de saignement)
• Thrombose veineuse profonde (caillots sanguins), en particulier lorsqu'elle est associée à la dexaméthasone (Rajkumar et Blood 2006)

Lénalidomide dans d'autres maladies : Parce que la lénalidomide est puissante et ne provoque pas notablement la neuropathie (lésion nerveuse) observée avec la thalidomide, une étude de phase II de la lénalidomide à 25 mg par jour en association avec le rituximab (un anticorps monoclonal qui cible les lymphocytes B) est en cours chez des patients atteints de maladie de Waldenström en rechute ou réfractaire.

Le lenalidomide a également été inclus dans des essais cliniques de phase II pour les patients atteints d'amylose AL. Lorsqu'il est combiné à la dexaméthasone, le lenalidomide a induit des taux de réponse de près de 67 %, avec 29 % des patients atteignant une réponse hématologique complète — c'est-à-dire que la protéine sanguine anormale a disparu complètement (Sanchorawala et al 2007).

Plus de quarante essais cliniques utilisant le lenalidomide en combinaison avec plusieurs autres composés sont actuellement en cours pour les patients atteints de myélome multiple et de maladie de Waldenström, testant des combinaisons avec des médicaments tels que le bortézomib, le cyclophosphamide, la perifosine et le SGN-40.

Inhibiteurs du protéasome : Bortézomib

Le bortézomib (PS-341, Millennium Pharmaceuticals, Inc) représente le premier inhibiteur du protéasome de sa classe à être largement utilisé en clinique pour les patients atteints de myélome multiple. Le protéasome est le « centre de recyclage » de la cellule : il dégrade les protéines endommagées ou inutiles. En bloquant ce système, le bortézomib provoque l'accumulation de protéines nocives à l'intérieur des cellules cancéreuses, déclenchant leur mort.

Les données précliniques ont montré que le bortézomib possède une activité antitumorale sur les cellules du myélome multiple (MM) in vitro (en laboratoire) et in vivo (sur des organismes vivants), en :

• Inhibant la prolifération (division cellulaire)
• Induisant l'apoptose (mort cellulaire programmée)
• Ciblant le microenvironnement de la moelle osseuse par une activité antiangiogénique
• Inhibant la liaison des cellules du MM aux cellules stromales de la moelle osseuse (les cellules de soutien dans la moelle osseuse)

Études cliniques clés : Le bortézomib en monothérapie a été évalué chez des patients atteints de myélome multiple avancé et lourdement prétraités dans l'étude SUMMIT (Study of Uncontrolled Multiple Myeloma managed with proteasome Inhibition Therapy), qui a montré un taux de réponse global de 35 % chez 202 patients atteints d'une maladie récidivante et réfractaire (Richardson et al 2003).

L'étude CREST (Clinical Response and Efficacy Study of Bortezomib in the Treatment of myeloma), un essai de phase II, a randomisé les patients vers des doses plus élevées (1,3 mg/m²) ou plus faibles (1,0 mg/m²) de bortézomib en combinaison avec de la dexaméthasone. Les taux de réponse étaient :

• 33 % avec le bortézomib à faible dose seul
• 44 % avec le bortézomib à faible dose/dexaméthasone
• 50 % avec le bortézomib à forte dose seul
• 62 % avec le bortézomib à forte dose/dexaméthasone (Jagannath et al 2004)

L'étude phare APEX (Assessment of Proteasome Inhibition for Extending Remissions) a comparé le bortézomib à la dexaméthasone à forte dose chez des patients atteints de myélome multiple récidivant/réfractaire. Les résultats ont montré un taux de réponse global de 38 % dans le bras bortézomib contre 18 % dans le bras dexaméthasone à forte dose. Le bortézomib a également démontré sa supériorité par rapport à la dexaméthasone en termes de délai avant progression (durée avant l'avancée de la maladie) et de survie globale (Richardson et al 2005a). Sur la base de ces données encourageantes, le bortézomib a été approuvé par la FDA en 2003, avec une approbation complète en 2005, et de nombreux essais utilisant le bortézomib en combinaison avec d'autres agents ont été lancés.

Régimes combinés : La combinaison de bortézomib, thalidomide et dexaméthasone (VTD) chez des patients atteints de myélome multiple récidivant a montré un taux de réponse global de 70 %, incluant des réponses quasi complètes chez 16 % des patients. Des taux de réponse élevés ont également été observés chez les patients non traités précédemment :

• Bortézomib en monothérapie : taux de réponse global de 40 % avec 10 % de réponses complètes dans une étude de phase II portant sur 66 patients.
• Bortézomib plus dexaméthasone : taux de réponse global de 66 % à 88 % dans un essai de phase II chez des patients atteints de MM nouvellement diagnostiqué (Jagannath et al 2006 ; Harousseau et al 2006).
• Bortézomib (V) + mélphalan (M) + prednisone (P), appelé MPV, chez les candidats non éligibles à la transplantation : taux de réponse global de 89 % (Mateos et al 2007).

Résultats de la phase III : Un essai de phase III randomisant des patients atteints de myélome multiple (MM) nouvellement diagnostiqués entre VMP et MP a récemment été terminé et a montré que le VMP prolonge significativement la survie et est supérieur pour tous les critères d'efficacité. Spécifiquement, le VMP a induit des réponses rapides et durables avec un taux de réponse complète sans précédent de 35 % ; une prolongation du délai avant la progression (environ 52 % de risque de progression réduit) ; une prolongation du délai avant la prochaine thérapie/intervalle sans traitement ; et une amélioration de la survie globale (environ 40 % de risque de décès réduit) (San Miguel et al 2007).

La combinaison du bortézomib, de la dexaméthasone et du cyclophosphamide s'est également révélée plus efficace que le bortézomib en monothérapie ou associé à la dexaméthasone (Davies et al 2006). Ces résultats ont été par la suite confirmés par une étude multicentrique randomisée de phase 3 comparant la combinaison de doxil (doxorubicine liposomale) et du bortézomib au bortézomib seul (Orlowski et al 2006). Il a récemment été démontré que la doxorubicine liposomale associée au bortézomib améliore significativement le délai avant la progression par rapport au bortézomib seul, indépendamment du nombre de lignes de traitement antérieures ou de l'exposition antérieure à l'anthracycline (Bladé et al 2007).

Bortézomib dans la maladie de Waldenström : Sur la base de son activité dans le myélome multiple, le bortézomib en monothérapie a été testé dans la macroglobulinémie de Waldenström (WM) lors d'essais de phase II et a obtenu des réponses de 40 % à 80 % (Dimopoulos et al 2005b). La combinaison du bortézomib, de la dexaméthasone et du rituximab a récemment été évaluée chez des patients atteints de WM non traités. Chaque cycle comprenait du bortézomib IV à 1,3 mg/m² et de la dexaméthasone IV à 40 mg aux jours 1, 4, 8 et 11, plus du rituximab à 375 mg/m² au jour 11. Les patients ont reçu quatre cycles consécutifs, suivis d'une pause de trois mois, puis de quatre autres cycles espacés de trois mois. L'analyse intermédiaire des 10 premiers patients ayant reçu les 4 premiers cycles a montré :

• Réponse partielle chez 50 % des patients
• Réponse mineure chez les 50 % restants
• 2 patients (20 %) ayant atteint une réponse complète non confirmée (Treon et al 2006b)

Bortézomib dans l'amylose AL : L'amylose AL est caractérisée par la surproduction d'une chaîne légère déstabilisée (un composant des anticorps) qui a tendance à s'agréger et à se déposer dans plusieurs tissus (Sitia et al 2007 ; Kastritis et al 2007). Ce dépôt amyloïde entraîne des lésions tissulaires et une défaillance organique, conduisant à une forte mortalité. La combinaison du bortézomib et de la dexaméthasone a été évaluée avec succès chez des patients atteints d'amylose AL ayant rechuté ou progressé après des traitements antérieurs à base de thalidomide, et qui n'étaient pas éligibles pour une transplantation de cellules souches autologues soutenue par une méphalan à forte dose. Les résultats ont été frappants : 94 % de réponses hématologiques, dont 44 % de réponses complètes.

Inhibiteurs du protéasome de nouvelle génération : NPI-0052 et PR-171

Sur la base de l'activité anti-myélome significative du bortézomib, les chercheurs ont développé de nouveaux inhibiteurs du protéasome avec des structures et des mécanismes d'action différents, espérant aider les patients qui deviennent résistants au bortézomib ou qui en subissent les effets secondaires.

NPI-0052

Le NPI-0052 (Nereus Pharmaceuticals, CA) est un nouvel inhibiteur du protéasome avec une structure chimique différente et un mécanisme d'action différent par rapport au bortézomib. Il est administré par voie orale et a montré une activité anti-tumorale (anti-cancéreuse) significative tant dans le myélome multiple que dans la maladie de Waldenström (Chauhan et al 2005). Il est important de noter que la combinaison du NPI-0052 et du bortézomib a induit une inhibition significative de la prolifération des cellules cancéreuses par rapport à chaque agent utilisé seul (Chauhan et al 2007 ; Roccaro et al 2008). Un essai clinique de phase I du NPI-0052 dans le myélome multiple rechutant a récemment été initié.

PR-171

Le PR-171 est un nouvel inhibiteur du protéasome irréversible à l'étude pour le traitement des malignités hématologiques (du sang). Contrairement au bortézomib, qui inhibe le protéasome de manière réversible, le PR-171 désactive définitivement le protéasome, ce qui pourrait offrir des effets anti-cancéreux plus durables. Deux études d'escalade de dose de phase I ont été initiées pour déterminer la sécurité, la tolérance et la réponse clinique au PR-171 (O'Connor et al 2006).

Les patients éligibles comprenaient ceux atteints de myélome multiple, de lymphome non hodgkinien, de maladie de Hodgkin ou de maladie de Waldenström qui avaient reçu deux traitements ou plus antérieurs. Deux schémas posologiques intensifs différents ont été employés. Le PR-171 a été bien toléré, et plusieurs patients ont atteint une maladie stable durable, des réductions des niveaux de paraprotéines (les anticorps anormaux produits par les cellules cancéreuses) ou une amélioration symptomatique (O'Connor et al 2006).

Inhibiteurs des voies de signalisation

Au-delà des médicaments décrits ci-dessus, toute une nouvelle frontière de la thérapie ciblée implique les inhibiteurs des voies de signalisation. Les données précliniques ont démontré que les gammapathies monoclonales sont caractérisées par une dérégulation de plusieurs voies de signalisation — les systèmes complexes de communication moléculaire à l'intérieur des cellules — par rapport aux plasmocytes normaux (Hideshima et al 2004a ; Hatjiharissi et al 2007 ; Leleu et al 2007).

Il existe de fortes preuves que le microenvironnement de la moelle osseuse soutient la croissance de la population cellulaire clonale. Cette compréhension a conduit au développement d'agents qui ciblent spécifiquement le clone néoplasique en agissant par l'intermédiaire de ces voies de signalisation surexprimées et du microenvironnement de la moelle osseuse. Ces agents sont conçus pour affecter à la fois les cellules clonales et l'environnement de la moelle osseuse qui les soutient (Hideshima et al 2006). Les exemples incluent des inhibiteurs qui ciblent des isoformes spécifiques de la protéine kinase C (PKC) et bloquent l'activation d'Akt (un signal de survie clé dans les cellules cancéreuses), ainsi que des agents qui induisent la cytotoxicité (destruction cellulaire) et l'apoptose dans les cellules de MM et de WM in vitro et in vivo.

Implications cliniques : Ce que ces résultats signifient pour les patients

Les résultats de cette revue comportent plusieurs messages importants pour les patients et leurs familles :

• Le paysage thérapeutique a complètement changé. Une maladie qui était autrefois traitée avec seulement deux médicaments de chimiothérapie pendant près de quarante ans dispose désormais de trois agents ciblés approuvés par la FDA — le bortézomib, la thalidomide et le lénalidomide — avec plus de 30 composés supplémentaires en développement. Cela signifie plus d'options, de meilleures réponses et de l'espoir là où il y avait auparavant très peu d'espoir.
• La thérapie combinée est essentielle. Les résultats les plus impressionnants proviennent de l'association d'agents ciblés entre eux ou avec des médicaments traditionnels. Des taux de réponse de 89 % (schéma VMP), 91 % (lénalidomide plus dexaméthasone chez les patients nouvellement diagnostiqués) et 94 % (bortézomib plus dexaméthasone dans l'amylose AL) ont été observés. Pour donner du contexte, la thalidomide en monothérapie n'avait produit qu'un taux de réponse de 25 % chez les patients en rechute en 1999.
• La thérapie ciblée fonctionne dans plusieurs maladies apparentées. Les mêmes médicaments qui ont révolutionné le traitement du myélome multiple — bortézomib, thalidomide et lénalidomide — montrent également une activité significative dans la maladie de Waldenström (réponses de 40 % à 80 % avec le bortézomib) et l'amylose AL (94 % de réponses hématologiques avec bortézomib/dexaméthasone).
• La survie s'améliore. Chez les patients âgés atteints de myélome multiple, le schéma MPT a prolongé la survie globale à 54 mois par rapport à 32 mois avec l'ancien schéma standard MP. Le schéma VMP a réduit le risque de décès d'environ 40 % par rapport au MP.
• Les effets secondaires comptent et peuvent être gérés. Ces médicaments puissants entraînent des effets secondaires importants — neuropathie et caillots sanguins avec la thalidomide, suppression de la moelle osseuse et caillots sanguins avec le lénalidomide, et neuropathie, fatigue et troubles gastro-intestinaux avec le bortézomib. Cependant, des recherches ont montré que des doses plus faibles de stéroïdes peuvent être tout aussi efficaces avec moins d'effets secondaires (comme démontré par la supériorité de la dexaméthasone à faible dose par rapport à la forte dose avec le lénalidomide). Les patients devraient discuter des stratégies de gestion des effets secondaires avec leur équipe soignante.
• Le traitement personnalisé émerge. La compréhension des voies de signalisation et du microenvironnement de la moelle osseuse a ouvert des voies vers une médecine plus personnalisée, où les caractéristiques moléculaires spécifiques de la maladie d'un patient peuvent guider les choix thérapeutiques.

Limites de la recherche

Bien que les avancées décrites dans cette revue soient remarquables, il est important pour les patients de comprendre les limites de la recherche :

• Pas curatif. Malgré des améliorations spectaculaires des taux de réponse et de la survie, la chimiothérapie à haute dose avec transplantation de cellules souches — et même les nouvelles thérapies ciblées — ne sont pas curatives pour la plupart des patients atteints de myélome multiple. L'objectif du traitement est le contrôle de la maladie et une survie prolongée, et la plupart des patients finiront par rechuter.
• La résistance se développe. Les patients qui répondent initialement aux thérapies ciblées peuvent éventuellement devenir résistants, ce qui explique pourquoi le développement de nouveaux agents comme NPI-0052 et PR-171 — avec des mécanismes d'action différents — est si important.
• La toxicité peut être importante. Certains schémas, en particulier les combinaisons à base de thalidomide dans l'amylose AL, ont été associés à des toxicités de grade 3 ou 4 chez 50 % à 65 % des patients, ce qui signifie des effets secondaires graves ou mettant la vie en danger.
• De nombreuses études sont de phase précoce. De nombreux résultats, en particulier pour les nouveaux agents comme NPI-0052 et PR-171, proviennent d'essais de phase I ou II avec un petit nombre de patients. Des essais de phase III plus importants seront nécessaires pour confirmer ces résultats.
• Le domaine évolue rapidement. Cette revue reflète l'état des connaissances en 2008. Depuis lors, de nombreux autres agents et combinaisons ont été développés, et le paysage thérapeutique a continué d'évoluer. Les patients devraient consulter leurs fournisseurs de soins pour obtenir les informations les plus à jour.
• Toutes les études n'ont pas montré un avantage en matière de survie. Par exemple, bien que la thalidomide plus dexaméthasone ait produit un taux de réponse plus élevé que la dexaméthasone seule (63 % contre 41 %), aucun avantage en matière de survie n'a été observé entre les deux groupes dans cette étude particulière.

Recommandations pour les patients et leurs familles

Sur la base des résultats de cette revue, voici des recommandations pratiques pour les patients et leur réseau de soutien :

1. Connaissez votre maladie. Comprenez laquelle des dyscrasies des cellules plasmacytaires vous avez (MGUS, myélome multiple, maladie de Waldenström ou amylose AL), car les approches thérapeutiques diffèrent pour chacune.
2. Informez-vous sur les essais cliniques. La revue met en évidence plus de 70 essais cliniques en cours portant sur de nouveaux agents et combinaisons pour le myélome multiple et la maladie de Waldenström. Les essais cliniques offrent un accès à de nouveaux traitements prometteurs qui ne sont pas encore largement disponibles, et ils sont essentiels pour faire avancer le domaine.
3. Discutez des options de thérapie combinée. Les preuves montrent clairement que les schémas combinés produisent des taux de réponse plus élevés que les agents en monothérapie. Demandez à votre médecin si vous pourriez bénéficier de l'association d'un agent ciblé avec d'autres médicaments.
4. Gérez les effets secondaires de manière proactive. Ne souffrez pas en silence. La neuropathie, les caillots sanguins, la fatigue et la suppression de la moelle osseuse sont courants mais gérables. Informez-vous sur les ajustements de dose, les médicaments préventifs (tels que les anticoagulants pour le risque de TVP) et les mesures de soins de support.
5. Envisagez des discussions sur la thérapie d'entretien. Pour les patients qui subissent une transplantation de cellules souches, les preuves soutiennent l'envisagement d'une thérapie d'entretien à base de thalidomide pour prolonger la durée de la rémission et améliorer la survie.
6. Restez informée mais soyez prudente quant aux sources d'information. Les traitements évoluent rapidement. Consultez des sources fiables telles que la FDA, le National Cancer Institute, l'International Myeloma Foundation et l'International Waldenström's Macroglobulinemia Foundation, et discutez de ce que vous apprenez avec votre équipe soignante.
7. Soyez consciente des risques de caillots sanguins. Le thalidomide et le lénalidomide augmentent le risque de thrombose veineuse profonde, en particulier lorsqu'ils sont combinés à la dexaméthasone. Parlez à votre médecin pour savoir si vous devriez recevoir des anticoagulants préventifs.
8. Surveillez les symptômes de neuropathie. Le thalidomide et le bortézomib peuvent provoquer des lésions nerveuses. Signalez rapidement à votre médecin tout engourdissement, fourmillement, sensation de brûlure ou douleur dans vos mains ou vos pieds, car une intervention précoce peut prévenir des dommages permanents.

Questions fréquemment posées

Qu'est-ce qu'une gammapathie monoclonale ?

Les gammapathies monoclonales constituent un groupe de troubles sanguins dans lequel des cellules plasmocytes anormaux dans la moelle osseuse produisent trop d'un seul anticorps appelé protéine M. Ce groupe comprend le MGUS, le myélome multiple, la maladie de Waldenström, l'amylose AL et d'autres affections. Ces maladies diffèrent par leurs symptômes et leur gravité, et le traitement dépend du diagnostic spécifique.

Qu'est-ce que la protéine M et comment est-elle détectée ?

La protéine M, également appelée immunoglobuline monoclonale, est un anticorps anormal produit par un seul clone de plasmocytes. Elle peut être détectée dans le sang ou les urines à l'aide d'un test appelé électrophorèse, où elle apparaît sous forme de bande distincte. Des niveaux élevés peuvent indiquer un trouble des cellules plasmocytaire, mais des tests complémentaires sont nécessaires pour déterminer la condition spécifique et s'il est nécessaire de traiter.

Comment le traitement du myélome multiple a-t-il changé au fil du temps ?

Pendant près de quarante ans, seuls deux médicaments de chimiothérapie ont été utilisés. Aujourd'hui, trois agents ciblés — bortézomib, thalidomide et lénalidomide — sont approuvés par la FDA pour le traitement du myélome multiple. Les combinaisons thérapeutiques ont fait passer les taux de réponse d'environ 25 % avec des médicaments uniques à plus de 90 % dans certaines études récentes. Plus de 30 composés supplémentaires sont en cours d'investigation pour les troubles apparentés des cellules plasmocytaires.

Quels sont les effets secondaires courants du thalidomide ?

Le thalidomide peut provoquer une neuropathie (lésions nerveuses entraînant douleur, fourmillements ou engourdissements), une thrombose veineuse profonde (caillots sanguins), de la fatigue, une somnolence excessive, de la constipation, des éruptions cutanées et des problèmes hépatiques. Les effets secondaires sont liés à la dose et à la durée du traitement. Les patientes doivent signaler rapidement tout fourmillement ou engourdissement, car une intervention précoce peut aider à prévenir des lésions nerveuses permanentes.

Quels sont les principaux risques du traitement par le lénalidomide ?

Les effets secondaires les plus importants du lénalidomide sont la myelosuppression — spécifiquement un faible nombre de globules blancs (neutropénie) et un faible nombre de plaquettes (thrombopénie) — ainsi qu'un risque accru de thrombose veineuse profonde, en particulier lorsqu'il est combiné à la dexaméthasone. Les médecins peuvent recommander des anticoagulants pour réduire le risque de caillots. Les patientes doivent discuter de la surveillance et des mesures préventives avec leur équipe soignante.

Qu'est-ce que le bortézomib et comment agit-il ?

Le bortézomib est un médicament ciblé appelé inhibiteur du protéasome. Il bloque le centre de recyclage des cellules, provoquant l'accumulation de protéines nocives à l'intérieur des cellules cancéreuses et déclenchant leur mort. Il affecte également l'environnement de la moelle osseuse qui soutient la croissance du cancer. Dans les essais cliniques, le bortézomib a amélioré les taux de réponse et la survie dans le myélome multiple, a produit des réponses de 40 %–80 % dans la maladie de Waldenström et, associé à la dexaméthasone, a produit des réponses hématologiques de 94 % dans l'amylose AL.

Pourquoi les patientes devraient-elles s'informer sur les essais cliniques ?

Les essais cliniques offrent un accès à de nouveaux traitements prometteurs qui ne sont pas encore largement disponibles. L'article met en lumière plus de 70 essais en cours portant sur de nouveaux agents et combinaisons pour le myélome multiple et la maladie de Waldenström. Ces études sont essentielles pour faire avancer les soins et peuvent offrir des options aux patientes dont la maladie a récidivé ou qui sont devenues résistantes aux thérapies actuelles.

Quand une patiente atteinte de myélome multiple ou d'un trouble apparenté des cellules plasmocytaires devrait-elle demander un deuxième avis sur les options de traitement ciblé ?

Les patientes atteintes de myélome multiple, de maladie de Waldenström ou d'amylose AL devraient envisager un deuxième avis lors du choix parmi les trois agents ciblés approuvés par la FDA et leurs combinaisons, car les taux de réponse varient considérablement — de 25 % avec le thalidomide en monothérapie à 91 % avec le lénalidomide combiné à la dexaméthasone dans le myélome nouvellement diagnostiqué, et à 94 % avec le bortézomib combiné à la dexaméthasone dans l'amylose AL. Un deuxième avis est également précieux lors de l'évaluation des essais cliniques portant sur plus de 30 composés expérimentaux, de la discussion sur la thérapie d'entretien après une greffe, ou de la gestion d'effets secondaires importants comme la neuropathie et les caillots sanguins. Diagnostic Detectives Network fournit des deuxièmes avis d'experts indépendants.

Informations sur la source

Original article title: Advances in the treatment of monoclonal gammopaties- The emerging role of targeted therapy in plasma cell dyscrasias STATINS REsveratrol

Authors: Aldo M Roccaro, Irene M Ghobrial, Simona Blotta, Steven P Treon, Michele Malagola, Kenneth C Anderson, Paul G Richardson, and Domenico Russo

Affiliations: Department of Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute and Harvard Medical School, Boston, MA, USA; Unit of Blood Diseases and Cell Therapies, University of Brescia Medical School, Brescia, Italy

Journal: Biologics: Targets & Therapy 2008:2(3) 419–431

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research published in 2008. The original article was an open-access publication distributed under the terms of the Creative Commons Attribution license, which permits unrestricted noncommercial use provided the original work is properly cited. Medical knowledge evolves rapidly; readers should consult their healthcare providers for the most current information about treatment options.