اختراقات في اضطرابات الخلايا البلازمية: كيف تغير العلاجات الموجهة مسار علاج الورم النقوي المتعدد وأمراض الدم ذات الصلة

جدول المحتويات

• النقاط الرئيسية
• ما هي اعتلالات غاما وحيدة النسيلة؟
• من العلاج الكيميائي إلى العلاج الموجه: كيف تغير العلاج
• الأدوية المعدلة للمناعة (IMiDs)
• ثاليدوميد
• ليناليدوميد
• مثبطات البروتيازوم: بورتيزوميب
• مثبطات البروتيازوم من الجيل التالي: NPI-0052 و PR-171
• مثبطات مسارات الإشارة
• الآثار السريرية: ما تعنيه هذه النتائج للمرضى
• قيود البحث
• توصيات للمرضى وعائلاتهم
• الأسئلة الشائعة
• معلومات المصدر

النقاط الرئيسية

• ثلاثة أدوية موجهة — بورتيزوميب، ثاليدوميد، وليناليدوميد — معتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج الورم النقوي المتعدد، مع معدلات استجابة تتجاوز 90% في بعض الأنظمة المركبة.
• العلاج المركب يحقق معدلات استجابة أعلى من الأدوية المفردة؛ تشمل الأمثلة 89% مع بورتيزوميب-ميلفالان-بريدنيزون و 91% مع ليناليدوميد-ديكساميثازون في المرضى المشخصين حديثًا.
• تُظهر هذه العلاجات الموجهة أيضًا فعالية في وجود الغلوبولين الكبروي في الدم لفالدنشتروم (بورتيزوميب: استجابات بنسبة 40%–80%) وفي الداء النشواني AL (بورتيزوميب-ديكساميثازون: استجابات دموية بنسبة 94%).
• تحسّن البقاء على قيد الحياة لدى مرضى الورم النقوي المسنين: مدّد نظام MPT البقاء الكلي إلى 54 شهرًا مقابل 32 شهرًا مع نظام MP، وقلّل نظام VMP خطر الوفاة بنحو 40%.
• ينبغي على المرضى مناقشة الآثار الجانبية ومخاطر الجلطات الدموية والتجارب السريرية مع فريق الرعاية الصحية الخاص بهم، إذ يُعد الاعتلال العصبي والخثار الوريدي العميق من السمّيات المعروفة للثاليدوميد.

ما هي الاعتلالات الغامائية وحيدة النسيلة؟

الاعتلالات الغامائية وحيدة النسيلة هي مجموعة متنوعة سريريًا من الأمراض تندرج تحت الفئة الأوسع لخلل تنسج الخلايا البلازمية — وهي اضطرابات تصبح فيها الخلايا البلازمية (الخلايا المسؤولة عن إنتاج الأجسام المضادة) غير طبيعية وتتكاثر خارج نطاق السيطرة. تتميز هذه الحالات بالإنتاج غير الطبيعي لغلوبولين مناعي وحيد النسيلة (M)، يُسمى أيضًا بروتين M أو المكوّن M، والذي تنتجه نسيلة واحدة من الخلايا تطورت من سلف مشترك في سلالة الخلايا اللمفاوية البائية (الخلايا البائية).

يمكن الكشف عن بروتين M من خلال اختبار يُسمى الرحلان الكهربائي، حيث يظهر على شكل شريط ذي هجرة مقيدة في المصل (الجزء السائل من الدم) أو البول. تشمل الأمراض في هذه العائلة:

• الاعتلال الغامائي وحيد النسيلة غير المحدد الأهمية (MGUS) — حالة سابقة للتسرطن مع ارتفاع بروتين M ولكن دون أعراض
• الورم النقوي المتعدد (MM) — سرطان الخلايا البلازمية في نخاع العظم
• وجود الغلوبولين الكبروي في الدم لفالدنشتروم (WM) — سرطان نادر يشمل الخلايا البائية التي تنتج كميات زائدة من الأجسام المضادة IgM
• الداء النشواني الأولي (AL) — حالة تترسب فيها السلاسل الخفيفة غير الطبيعية للأجسام المضادة في الأنسجة وتسبب تلف الأعضاء
• أمراض السلاسل الثقيلة، والغلوبولين البردي في الدم من النوع الأول والنوع الثاني، وغيرها من الاضطرابات التكاثرية اللمفاوية

يركز هذا الاستعراض على دور العلاجات الموجهة الجديدة لثلاث من هذه الحالات على وجه الخصوص: الورم النقوي المتعدد، ووجود الغلوبولين الكبروي في الدم لفالدنشتروم، والداء النشواني AL.

من العلاج الكيميائي إلى العلاج الموجه: كيف تغيّر العلاج

بعد نحو أربعين عامًا تقريبًا، تغيّر النموذج العلاجي للاعتلالات الغامائية وحيدة النسيلة تغيرًا جذريًا. لفهم المدى الذي بلغه العلاج، من المفيد النظر إلى الخط الزمني لعلاج الورم النقوي المتعدد:

1. ستينيات القرن العشرين: أصبح إدخال ملفلان والبريدنيزون — وهما دواءان كيميائيان تقليديان — هو المعيار العلاجي.
2. أواخر ثمانينيات وتسعينيات القرن العشرين: أُدخل العلاج الكيميائي بجرعات عالية يليه زرع الخلايا الجذعية، مما أتاح معدلات استجابة أعلى لكن دون شفاء.
3. السنوات السبع الأخيرة (حتى تاريخ هذا الاستعراض في عام 2008): أُدخلت بسرعة جزيئات صغيرة جديدة تُعرف بالعلاجات الموجهة.

أصبح هذا التحول ممكنًا بفضل الفهم المحسّن للتفاعلات المعقدة بين خلايا الورم النقوي والبيئة الدقيقة لنخاع العظم، إلى جانب مسارات التأشير التي تصبح مضطربة في هذه العملية. أدرك الباحثون أن الخلايا السرطانية لا تعمل وحدها — فهي تتواصل مع نسيج نخاع العظم المحيط بها، الذي يدعم نموها وبقاءها. تعمل العلاجات الموجهة عن طريق مقاطعة خطوط التواصل هذه ومهاجمة نقاط ضعف محددة في الخلايا السرطانية.

على وجه التحديد، حصلت ثلاثة عوامل جديدة ذات نشاط مضاد للورم النقوي موجه على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج هذا المرض: بورتيزوميب، وثاليدوميد، وليناليدوميد، وكلها تلعب الآن أدوارًا رئيسية في علاج الورم النقوي المتعدد. ومن المهم أن نجاح العلاج الموجه في الورم النقوي المتعدد حفّز منذ ذلك الحين تطوير وبحث أكثر من 30 مركبًا جديدًا لهذا المرض ولغيره من خلل تنسج الخلايا البلازمية مثل وجود الغلوبولين الكبروي في الدم لفالدنشتروم — سواء في الدراسات المخبرية (قبل السريرية) أو في التجارب السريرية على البشر.

الأدوية المعدِّلة للمناعة (IMiDs)

الأدوية المعدِّلة للمناعة (IMiDs) هي فئة من الأدوية تعدِّل استجابة الجسم المناعية لمحاربة السرطان. كان الثاليدوميد أول دواء في هذه الفئة، والليناليدوميد هو خليفته الأكثر فعالية. يعمل كلا الدواءين عبر آليات متعددة لمهاجمة خلايا الورم النقوي مع تعزيز قدرة الجهاز المناعي على محاربة المرض.

الثاليدوميد: من قصة تحذيرية إلى إنجاز في علاج السرطان

للثاليدوميد واحدة من أكثر القصص غرابة في الطب الحديث. استُخدم أولاً كدواء مهدئ ومنوم في خمسينيات القرن العشرين، لكنه سُحب من السوق بسبب تأثيراته الماسخة — أي أنه تسبب في تشوهات خلقية شديدة عند تناوله أثناء الحمل. وبعد عقود، اكتشف الباحثون أن له خصائص قوية مضادة للسرطان.

في عام 1999، أظهرت دراسة المرحلة الثانية أن الثاليدوميد، عند استخدامه كعامل وحيد لدى مرضى الورم النقوي المتعدد المنتكس (العائد)، حقق معدل استجابة إجمالي (ORR) بلغ 25% (Singhal et al 1999). فتحت هذه النتيجة الباب أمام حقبة جديدة من أبحاث الورم النقوي.

كيف يعمل الثاليدوميد: أظهرت الدراسات المخبرية أن الثاليدوميد يعمل عبر مسارات متعددة في الوقت نفسه:

• يحفز توقف النمو (يمنع الخلايا السرطانية من التكاثر) في المختبر
• يمنع زيادة إفراز عامل نخر الورم ألفا (TNF-α)، وهي مادة تعزز الالتهاب ونمو السرطان
• يؤثر على التفاعل بين خلايا الورم النقوي والبيئة الدقيقة لنخاع العظم عن طريق تقليل التعبير عن جزيئات الالتصاق (E-selectin وL-selectin وICAM-1 وVCAM-1) — وهي "الغراء" الذي يساعد الخلايا السرطانية على الالتصاق بنسيج نخاع العظم
• يثبط الحلقات نظيرة الصماوية لإفراز السيتوكينات، بما في ذلك عامل نمو البطانة الوعائية (VEGF) والإنترلوكين-6 (IL-6)، وهي إشارات نمو ينتجها نخاع العظم
• يثبط تولد الأوعية — أي تكوين أوعية دموية جديدة تغذي الأورام
• يعزز الاستجابة المناعية للمضيف ضد خلايا الورم النقوي
• يتداخل مع إشارات النمو داخل الخلوية عن طريق تثبيط النشاط التأسيسي للعامل النووي كابا ب (NF-kB)، وهو معقد بروتيني يتحكم في العديد من الجينات المعززة للسرطان

نتائج العلاج المركب: اختبرت عدة دراسات الثاليدوميد مع عوامل أخرى مثل الديكساميثازون (ستيرويد) والأدوية الكيميائية العلاجية لدى مرضى الورم النقوي المتعدد المنتكس/المقاوم (المعند). حققت هذه التوليفات معدلات استجابة وصلت إلى 65% (Rajkumar et al 2000, 2002; Weber et al 2003; Kumar et al 2006).

وبتشجيع من هذه النتائج، دخل الثاليدوميد مع الديكساميثازون في تجارب سريرية من المرحلة الثانية لدى مرضى الورم النقوي المتعدد المشخصين حديثاً، وأظهر معدل استجابة بلغ نحو 65%. ثم قارنت تجربة سريرية كبيرة من المرحلة الثالثة بين الثاليدوميد مع الديكساميثازون مقابل الديكساميثازون بجرعة عالية وحده لدى المرضى المشخصين حديثاً. أظهرت النتائج معدل استجابة بلغ 63% في ذراع الثاليدوميد/الديكساميثازون مقابل 41% في ذراع الديكساميثازون وحده — رغم أنه لم تُلاحظ أي ميزة في البقاء على قيد الحياة بين المجموعتين (Rajkumar et al 2006).

النتائج لدى المرضى المسنين: ركزت تجارب أخرى من المرحلة الثالثة على المرضى المسنين الذين لم يكونوا مرشحين لزرع الخلايا الجذعية الذاتية (إجراء تُجمع فيه الخلايا الجذعية الخاصة بالمريض وتُعاد إليه بعد العلاج الكيميائي بجرعة عالية). قارنت دراسة عشوائية واحدة بين ملفلان وبريدنيزون وثاليدوميد (MPT) مقابل ملفلان وبريدنيزون (MP). المرضى الذين عولجوا بـ MPT حققوا:

• معدلات استجابة أعلى: 76% مقابل 48%
• بقاء أطول خالياً من الأحداث (EFS): 54% مقابل 27% (Palumbo et al 2006)

أجرى فاكون وزملاؤه (2006) تجربة كبيرة من المرحلة الثالثة قارنت MPT مع MP أو العلاج الكيميائي بجرعة عالية مع زرع الخلايا الجذعية لدى مرضى مسنين تتراوح أعمارهم بين 65 و75 عاماً. حقق المرضى الذين عولجوا بـ MPT بقاءً إجمالياً أطول بلغ 54 شهراً، مقارنة بـ 32 شهراً لـ MP و39 شهراً للزرع.

بحثت دراسة عشوائية أيضاً في الثاليدوميد مع VAD (فينكريستين ودوكسوروبيسين وديكساميثازون) ودوكسيل (دوكسوروبيسين شحمي)، مقارنة بـ VAD-doxil وحده. حقق الذراع الذي تضمن الثاليدوميد معدل استجابة أعلى بلغ 81% مقابل 66% (Zervas et al 2006).

الآثار الجانبية: ترتبط سميات الثاليدوميد بكل من الجرعة ومدة العلاج. تشمل الآثار الجانبية الرئيسية:

• اعتلال الأعصاب (تلف الأعصاب مسببًا ألمًا أو وخزًا أو خدرًا)
• خثار الأوردة العميقة (DVT — جلطات دموية في الأوردة العميقة)
• الإرهاق
• النعاس (فرط النعاس)
• الإمساك
• الطفح الجلدي (بما في ذلك الحالة الجلدية الشديدة متلازمة ستيفنز-جونسون)
• خلل وظائف الكبد (مشاكل الكبد) (Ghobrial and Rajkumar 2003)

الثاليدوميد في داء فالدنشتروم (WM): نظرًا لنجاحه في الورم النقوي المتعدد، تم اختبار الثاليدوميد بمفرده لدى مرضى داء فالدنشتروم، وأظهر استجابة جزئية لدى 25% من المرضى. ومع ذلك، كانت التأثيرات الضائرة شائعة ومنعت زيادة جرعة الثاليدوميد لدى 75% من المرضى. في دراسة منفصلة، أحدث الثاليدوميد المدمج مع الديكساميثازون والكلاريثروميسين استجابة جزئية لدى 10 من 12 (83%) من المرضى الذين سبق علاجهم (Dimopoulos et al 2003). ومع ذلك، أظهرت دراسة متابعة شملت 10 مرضى باستخدام جرعات أعلى من الثاليدوميد (200 ملغ يوميًا) معدل استجابة إجماليًا بلغ 20% فقط (Treon et al 2006a).

العلاج الوقائي بعد الزرع: زاد العلاج الكيميائي عالي الجرعة من معدلات الاستجابة لدى مرضى الورم النقوي المتعدد، لكنه ليس علاجًا شافيًا. قيّمت عدة دراسات الثاليدوميد كعلاج وقائي بعد زرع الخلايا الجذعية الذاتية (باستخدام الخلايا الجذعية الخاصة بالمريض). تُظهر هذه الدراسات أن الثاليدوميد يحسّن البقاء على قيد الحياة ويمثل استراتيجية وقائية صالحة وفعالة (Attal et al 2006; Abdelkefi et al 2007; Spencer et al 2007).

الثاليدوميد في الداء النشواني AL: تم تقييم الثاليدوميد أيضًا لدى مرضى الداء النشواني AL، حيث أحدث معدلات استجابة تصل إلى 50% عند دمجه مع الديكساميثازون. للأسف، النظام العلاجي ضعيف التحمل، حيث يعاني 50%–65% من المرضى من سميات من الدرجة 3 أو 4 (آثار جانبية شديدة أو مهددة للحياة) (Palladini et al 2005).

ليناليدوميد: خليفة أكثر فعالية

استنادًا إلى نجاح الثاليدوميد، طور الباحثون الليناليدوميد (CC-5013; IMiD-3, Celgene Corp)، وهو مشتق مناعي أكثر فعالية. يتغلب الليناليدوميد على ميزة النمو والبقاء التي يمنحها الوسط الدقيق لنخاع العظم، ويخفض تنظيم VEGF (عامل نمو رئيسي للأوعية الدموية)، ويمارس أنشطة مضادة لتكوين الأوعية. بالإضافة إلى ذلك، يحفز الليناليدوميد الخلايا التائية (خلايا مناعية تحارب السرطان)، ويعزز المناعة المضادة للأورام بوساطة الإنترفيرون (IFN)-غاما و IL-2، ويزيد من السمية الخلوية للخلايا القاتلة الطبيعية (NK) — أي أنه يساعد "الخلايا القاتلة" في الجهاز المناعي على تدمير الخلايا السرطانية بشكل أكثر فعالية (Hideshima et al 2001; Mitsiades et al 2002; Dredge et al 2002).

التجارب السريرية وموافقة إدارة الغذاء والدواء: حددت تجارب المرحلة الأولى السريرية لليناليدوميد لدى مرضى الورم النقوي المتعدد المنتكس والمقاوم للعلاج جرعة قدرها 25 ملغ وأظهرت معدل استجابة واعدًا بلغ 35% (Richardson et al 2006a). ثم حددت دراسات المرحلة الثانية الجدول الأمثل وهو 3 أسابيع علاج وأسبوع راحة مع جرعات مرة واحدة يوميًا (Richardson et al 2001, 2006b).

قارنت دراستان كبيرتان عشوائيتان من المرحلة الثالثة (MM-009 و MM-010) بين الليناليدوميد مع الديكساميثازون والديكساميثازون مع الدواء الوهمي لدى مرضى الورم النقوي المتعدد المنتكس أو المنتكس/المقاوم للعلاج. أظهرت الدراستان نتائج إيجابية متقاربة، حيث كانت معدلات الاستجابة والوقت حتى التقدم أكبر بشكل ملحوظ — أكثر من ضعف معدل الاستجابة الذي شوهد مع الديكساميثازون وحده (Dimopoulos 2005; Weber et al 2006). بناءً على نجاح هذه الدراسات، حصل الليناليدوميد على موافقة إدارة الغذاء والدواء لعلاج الورم النقوي المتعدد المنتكس في يونيو 2006.

النتائج لدى المرضى المشخصين حديثًا: أجريت دراسة من المرحلة الثانية لليناليدوميد المدمج مع الديكساميثازون على 32 مريضًا مشخصًا حديثًا بالورم النقوي المتعدد وأظهرت معدل استجابة إجماليًا بلغ 91% (Rajkumar et al 2005). وأظهرت دراسة لاحقة فعالية الليناليدوميد بالاشتراك مع الميلفالان والبريدنيزون، محققًا معدل استجابة بلغ 86% (Palumbo et al 2006). وبالمثل، أظهر دمج الليناليدوميد مع أدوية أخرى مثل الأدرياميسين (الدوكسوروبيسين) والديكساميثازون معدل استجابة بلغ 84% (Knop et al 2006).

اكتملت مؤخرًا تجربة سريرية من المرحلة الثالثة باستخدام الليناليدوميد مع الديكساميثازون لدى مرضى الورم النقوي المتعدد المشخصين حديثًا وأظهرت أن الليناليدوميد مع الديكساميثازون منخفض الجرعة يرتبط ببقاء إجمالي أفضل مقارنة بالليناليدوميد مع الديكساميثازون عالي الجرعة (Rajkumar et al 2007). كانت هذه النتيجة مهمة لأنها أظهرت أن المزيد من الستيرويد ليس أفضل دائمًا — فالستيرويد منخفض الجرعة لم يكن أسهل على المرضى فحسب، بل كان أيضًا أكثر فعالية.

الآثار الجانبية: تشمل الآثار الجانبية الرئيسية لليناليدوميد:

• كبت نقي العظم — خاصة قلة العدلات (انخفاض عدد خلايا الدم البيضاء، مما يزيد خطر العدوى) وقلة الصفيحات (انخفاض عدد الصفائح الدموية، مما يزيد خطر النزف)
• الخثار الوريدي العميق (جلطات دموية)، خاصة عند الدمج مع الديكساميثازون (Rajkumar and Blood 2006)

الليناليدوميد في أمراض أخرى: نظرًا لأن الليناليدوميد فعال ولا يسبب بشكل ملحوظ اعتلال الأعصاب (تلف الأعصاب) الذي يظهر مع الثاليدوميد، فإن دراسة من المرحلة الثانية لليناليدوميد بجرعة 25 ملغ يوميًا بالاشتراك مع ريتوكسيماب (جسم مضاد وحيد النسيلة يستهدف الخلايا البائية) جارية حاليًا لدى مرضى داء فالدنشتروم المنتكس أو المنتكس/المقاوم للعلاج.

دخل الليناليدوميد أيضًا في المرحلة الثانية من التجارب السريرية للمرضى المصابين بالداء النشواني AL. عند دمجه مع الديكساميثازون، حقق الليناليدوميد معدلات استجابة تقارب 67%، مع تحقيق 29% استجابة دموية كاملة — أي اختفاء البروتين غير الطبيعي في الدم تمامًا (Sanchorawala et al 2007).

يجري حاليًا أكثر من أربعين تجربة سريرية تستخدم الليناليدوميد بالاشتراك مع عدة مركبات أخرى لمرضى الورم النقوي المتعدد ووجود غلوبولين الدم الكبروي لفالدنشتروم، لاختبار توليفات مع أدوية مثل بورتيزوميب وسيكلوفوسفاميد وبيريفوسين وSGN-40.

مثبطات البروتيازوم: بورتيزوميب

يمثل بورتيزوميب (PS-341، Millennium Pharmaceuticals, Inc) أول مثبط بروتيازوم من فئته يصل إلى استخدام سريري واسع النطاق لمرضى الورم النقوي المتعدد. البروتيازوم هو "مركز إعادة التدوير" في الخلية — فهو يفكك البروتينات التالفة أو غير الضرورية. من خلال تثبيط هذا النظام، يتسبب بورتيزوميب في تراكم البروتينات الضارة داخل الخلايا السرطانية، مما يحفز موتها.

أظهرت البيانات قبل السريرية أن لبورتيزوميب نشاطًا مضادًا للأورام في خلايا الورم النقوي المتعدد سواء في المختبر أو في الكائنات الحية، وذلك من خلال:

• تثبيط التكاثر (انقسام الخلايا)
• تحفيز الاستماتة (موت الخلايا المبرمج)
• استهداف البيئة الدقيقة لنخاع العظم من خلال نشاط مضاد لتكوين الأوعية الدموية
• تثبيط ارتباط خلايا الورم النقوي المتعدد بالخلايا السدوية لنخاع العظم (الخلايا الداعمة في نخاع العظم)

الدراسات السريرية الرئيسية: تم تقييم بورتيزوميب كعامل منفرد في المرضى المصابين بالورم النقوي المتعدد المتقدم والمعالج مسبقًا بشكل مكثف في دراسة SUMMIT (دراسة الورم النقوي المتعدد غير المنضبط المُدار بالعلاج المثبط للبروتيازوم)، والتي أظهرت معدل استجابة إجمالي بلغ 35% لدى 202 مريضًا بمرض منتكس ومقاوم (Richardson et al 2003).

دراسة CREST (دراسة الاستجابة السريرية والفعالية لبورتيزوميب في علاج الورم النقوي)، وهي تجربة من المرحلة الثانية، وزعت المرضى عشوائيًا لتلقي جرعات أعلى (1.3 ملغ/م²) أو أقل (1.0 ملغ/م²) من بورتيزوميب بالاشتراك مع الديكساميثازون. وكانت معدلات الاستجابة:

• 33% مع بورتيزوميب منخفض الجرعة وحده
• 44% مع بورتيزوميب منخفض الجرعة/ديكساميثازون
• 50% مع بورتيزوميب عالي الجرعة وحده
• 62% مع بورتيزوميب عالي الجرعة/ديكساميثازون (Jagannath et al 2004)

قارنت دراسة APEX البارزة (تقييم تثبيط البروتيازوم لإطالة فترات الهدأة) بين بورتيزوميب والديكساميثازون عالي الجرعة في المرضى المصابين بالورم النقوي المتعدد المنتكس/المقاوم. أظهرت النتائج معدل استجابة إجمالي بلغ 38% في مجموعة بورتيزوميب مقابل 18% في مجموعة الديكساميثازون عالي الجرعة. كما أظهر بورتيزوميب تفوقًا على الديكساميثازون من حيث الوقت حتى تقدم المرض والبقاء الكلي (Richardson et al 2005a). بناءً على هذه البيانات المشجعة، تمت الموافقة على بورتيزوميب من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في عام 2003، مع الموافقة الكاملة في عام 2005، وأُطلقت العديد من التجارب التي تستخدم بورتيزوميب بالاشتراك مع عوامل أخرى.

الأنظمة التوليفية: أظهر توليفة بورتيزوميب وثاليدوميد وديكساميثازون (VTD) في المرضى المصابين بالورم النقوي المتعدد المنتكس معدل استجابة إجمالي بلغ 70%، بما في ذلك استجابات شبه كاملة لدى 16% من المرضى. كما لوحظت معدلات استجابة عالية في المرضى غير المعالجين سابقًا:

• بورتيزوميب كعامل منفرد: معدل استجابة إجمالي بلغ 40% مع 10% استجابات كاملة في دراسة من المرحلة الثانية شملت 66 مريضًا.
• بورتيزوميب بالإضافة إلى الديكساميثازون: معدل استجابة إجمالي بلغ 66% إلى 88% في تجربة من المرحلة الثانية للورم النقوي المتعدد المشخص حديثًا (Jagannath et al 2006; Harousseau et al 2006).
• بورتيزوميب (V) + ملفلان (M) + بريدنيزون (P)، ويسمى MPV، في المرشحين غير المؤهلين للزرع: معدل استجابة إجمالي بلغ 89% (Mateos et al 2007).

نتائج المرحلة الثالثة: اكتملت مؤخرًا تجربة المرحلة الثالثة التي وزعت عشوائيًا مرضى الورم النقوي المتعدد المشخصين حديثًا إما على VMP أو MP، وأظهرت أن VMP يطيل البقاء على قيد الحياة بشكل ملحوظ ويتفوق في جميع نقاط النهاية الفعالة. على وجه التحديد، أحدث VMP استجابات سريعة ودائمة مع معدل استجابة كاملة غير مسبوق بلغ 35%؛ وأطال الوقت حتى التقدم (انخفاض خطر التقدم بنسبة 52% تقريبًا)؛ وأطال الوقت حتى العلاج التالي/الفترة الخالية من العلاج؛ وحسّن البقاء على قيد الحياة بشكل عام (انخفاض خطر الوفاة بنسبة 40% تقريبًا) (San Miguel et al 2007).

كما ثبت أن توليفة بورتيزوميب وديكساميثازون وسيكلوفوسفاميد أكثر فعالية من بورتيزوميب إما كعامل منفرد أو مع ديكساميثازون (Davies et al 2006). وأكدت هذه النتائج لاحقًا دراسة المرحلة الثالثة العشوائية متعددة المراكز التي قارنت توليفة دوكسيل (دوكسوروبيسين شحمي) وبورتيزوميب مقابل بورتيزوميب وحده (Orlowski et al 2006). وقد ثبت مؤخرًا أن دوكسوروبيسين الشحمي مع بورتيزوميب يحسن بشكل ملحوظ الوقت حتى التقدم مقارنة ببورتيزوميب وحده، بغض النظر عن عدد خطوط العلاج السابقة أو التعرض السابق للأنثراسيكلين (Bladé et al 2007).

بورتيزوميب في غلوبولين الدم الكبروي لفالدنشتروم: بناءً على نشاطه في الورم النقوي المتعدد، اختُبر بورتيزوميب كعامل منفرد في غلوبولين الدم الكبروي لفالدنشتروم في تجارب المرحلة الثانية وحقق استجابات بنسبة 40%–80% (Dimopoulos et al 2005b). قُيّمت مؤخرًا توليفة بورتيزوميب وديكساميثازون وريتوكسيماب لدى مرضى غلوبولين الدم الكبروي لفالدنشتروم غير المعالجين. تكونت كل دورة من بورتيزوميب وريدي بجرعة 1.3 ملغ/م² وديكساميثازون وريدي 40 ملغ في الأيام 1 و4 و8 و11، بالإضافة إلى ريتوكسيماب بجرعة 375 ملغ/م² في اليوم 11. تلقى المرضى أربع دورات متتالية، تليها فترة توقف لمدة ثلاثة أشهر، ثم أربع دورات إضافية تُعطى بفاصل ثلاثة أشهر بين كل دورة وأخرى. أظهر التحليل المؤقت لأول 10 مرضى تلقوا الدورات الأربع الأولى:

• استجابة جزئية لدى 50% من المرضى
• استجابة طفيفة لدى الـ 50% الآخرين
• مريضان (20%) حققا استجابة كاملة غير مؤكدة (Treon et al 2006b)

بورتيزوميب في الداء النشواني AL: يتميز الداء النشواني AL بالإفراط في إنتاج سلسلة خفيفة غير مستقرة (أحد مكونات الأجسام المضادة) تميل إلى التجمع والترسب في أنسجة متعددة (Sitia et al 2007; Kastritis et al 2007). يسبب هذا الترسب النشواني تلف الأنسجة وفشل الأعضاء، مما يؤدي إلى ارتفاع معدل الوفيات. قُيّمت توليفة بورتيزوميب وديكساميثازون بنجاح لدى مرضى الداء النشواني AL الذين انتكسوا أو تقدموا بعد علاجات سابقة قائمة على الثاليدوميد، والذين لم يكونوا مؤهلين لجرعة عالية من ملفلان مدعومة بزرع الخلايا الجذعية الذاتية. كانت النتائج مذهلة: استجابات دموية بنسبة 94%، بما في ذلك استجابات كاملة بنسبة 44%.

مثبطات البروتيازوم من الجيل التالي: NPI-0052 وPR-171

بناءً على النشاط الكبير المضاد للورم النقوي الذي يتمتع به بورتيزوميب، طور الباحثون مثبطات بروتيازوم جديدة ذات بنى وآليات عمل مختلفة، على أمل مساعدة المرضى الذين يصبحون مقاومين لبورتيزوميب أو الذين يعانون من آثاره الجانبية.

NPI-0052

NPI-0052 (Nereus Pharmaceuticals, CA) هو مثبط بروتيازوم جديد ذو بنية كيميائية مختلفة وآلية عمل مختلفة مقارنة ببورتيزوميب. يُعطى عن طريق الفم وقد أظهر نشاطًا مضادًا للأورام (مضادًا للسرطان) ملحوظًا في كل من الورم النقوي المتعدد وغلوبولين الدم الكبروي لفالدنشتروم (Chauhan et al 2005). والأهم من ذلك، أن توليفة NPI-0052 وبورتيزوميب أحدثت تثبيطًا ملحوظًا لتكاثر الخلايا السرطانية مقارنة بكل عامل مستخدم بمفرده (Chauhan et al 2007; Roccaro et al 2008). وقد بدأت مؤخرًا تجربة سريرية من المرحلة الأولى لـ NPI-0052 في الورم النقوي المتعدد المنتكس.

PR-171

PR-171 هو مثبط بروتيازوم جديد لا رجعة فيه قيد البحث لعلاج الأورام الخبيثة الدموية. على عكس بورتيزوميب، الذي يثبط البروتيازوم بشكل عكوس، يعطل PR-171 البروتيازوم بشكل دائم، مما قد يوفر تأثيرات مضادة للسرطان أكثر استدامة. بدأت دراستان من المرحلة الأولى لتصعيد الجرعة لتحديد السلامة والتحمل والاستجابة السريرية لـ PR-171 (O'Connor et al 2006).

شمل المرضى المؤهلون أولئك المصابين بالورم النقوي المتعدد أو اللمفومة اللاهودجكينية أو داء هودجكين أو غلوبولين الدم الكبروي لفالدنشتروم الذين تلقوا علاجين سابقين أو أكثر. استُخدم جدولان مختلفان مكثفان للجرعات. كان PR-171 جيد التحمل، وحقق العديد من المرضى مرضًا مستقرًا طويل الأمد، أو انخفاضات في مستويات البروتين النظيري (الأجسام المضادة غير الطبيعية التي تنتجها الخلايا السرطانية)، أو تحسنًا في الأعراض (O'Connor et al 2006).

مثبطات مسارات الإشارات

إلى جانب الأدوية الموصوفة أعلاه، تشمل جبهة جديدة كاملة من العلاج الموجه مثبطات مسارات الإشارات. أظهرت البيانات قبل السريرية أن الاعتلالات الغامائية وحيدة النسيلة تتميز بخلل في تنظيم عدة مسارات إشارات — وهي أنظمة الاتصال الجزيئي المعقدة داخل الخلايا — مقارنة بالخلايا البلازمية الطبيعية (Hideshima et al 2004a; Hatjiharissi et al 2007; Leleu et al 2007).

هناك أدلة قوية على أن البيئة الدقيقة لنخاع العظم تدعم نمو التجمع الخلوي النسيلاني. وقد أدى هذا الفهم إلى تطوير عوامل تستهدف النسيلة الورمية على وجه التحديد من خلال العمل عبر مسارات الإشارات المفرطة التنظيم هذه والبيئة الدقيقة لنخاع العظم. صُممت هذه العوامل للتأثير على كل من الخلايا النسيلانية وبيئة نخاع العظم التي تدعمها (Hideshima et al 2006). تشمل الأمثلة مثبطات تستهدف أشكالًا إسوية محددة من بروتين كيناز C (PKC) وتحجب تفعيل Akt (إشارة بقاء رئيسية في الخلايا السرطانية)، إلى جانب عوامل تحفز السمية الخلوية (قتل الخلايا) والاستماتة في خلايا الورم النقوي المتعدد وغلوبولين الدم الكبروي لفالدنشتروم في المختبر وفي الجسم الحي.

الآثار السريرية: ما تعنيه هذه النتائج للمرضى

تحمل النتائج الواردة في هذا الاستعراض عدة رسائل مهمة للمرضى وعائلاتهم:

• لقد تغير مشهد العلاج تمامًا. مرض كان يُعالج سابقًا بدوائين كيميائيين فقط لما يقرب من أربعين عامًا أصبح لديه الآن ثلاثة عوامل موجهة معتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية — بورتيزوميب وثاليدوميد وليناليدوميد — مع أكثر من 30 مركبًا إضافيًا قيد التطوير. وهذا يعني المزيد من الخيارات واستجابات أفضل وأملًا حيث لم يكن هناك سوى القليل جدًا في السابق.
• العلاج المركب هو الأساس. تأتي النتائج الأكثر إثارة للإعجاب من الجمع بين العوامل الموجهة مع بعضها البعض أو مع الأدوية التقليدية. لوحظت معدلات استجابة بلغت 89% (نظام VMP)، و91% (ليناليدوميد بالإضافة إلى ديكساميثازون لدى المرضى المشخصين حديثًا)، و94% (بورتيزوميب بالإضافة إلى ديكساميثازون في الداء النشواني AL). وللمقارنة، حقق الثاليدوميد كعامل منفرد معدل استجابة بلغ 25% فقط لدى المرضى المنتكسين في عام 1999.
• يعمل العلاج الموجه عبر أمراض متعددة ذات صلة. الأدوية نفسها التي أحدثت ثورة في علاج الورم النقوي المتعدد — بورتيزوميب، وثاليدوميد، وليناليدوميد — تُظهر أيضًا نشاطًا ذا معنى في وجود الغلوبولين الكبروي في الدم لفالدنشتروم (استجابات بنسبة 40%–80% مع بورتيزوميب) والداء النشواني AL (استجابات دموية بنسبة 94% مع بورتيزوميب/ديكساميثازون).
• البقاء على قيد الحياة يتحسن. لدى المرضى المسنين المصابين بالورم النقوي المتعدد، مدد نظام MPT البقاء الكلي إلى 54 شهرًا مقارنة بـ 32 شهرًا مع نظام MP القياسي القديم. وقلل نظام VMP من خطر الوفاة بنسبة تقارب 40% مقارنة بـ MP.
• الآثار الجانبية مهمة ويمكن التعامل معها. تأتي هذه الأدوية القوية مع آثار جانبية كبيرة — اعتلال الأعصاب وجلطات الدم مع الثاليدوميد، وتثبيط نقي العظم وجلطات الدم مع ليناليدوميد، واعتلال الأعصاب والإرهاق ومشاكل هضمية مع بورتيزوميب. ومع ذلك، أظهرت الأبحاث أن الجرعات المنخفضة من الستيرويدات يمكن أن تكون فعالة بالقدر نفسه مع آثار جانبية أقل (كما يتضح من تفوق الجرعة المنخفضة مقابل الجرعة العالية من ديكساميثازون مع ليناليدوميد). يجب على المرضى مناقشة استراتيجيات التعامل مع الآثار الجانبية مع فريق الرعاية الصحية الخاص بهم.
• العلاج الشخصي آخذ في الظهور. لقد فتح فهم مسارات الإشارات والبيئة الدقيقة لنقي العظم آفاقًا لطب أكثر تخصيصًا، حيث قد توجه الخصائص الجزيئية المحددة لمرض المريض خيارات العلاج.

قيود البحث

في حين أن التطورات الموصوفة في هذه المراجعة لافتة للنظر، فمن المهم أن يفهم المرضى قيود البحث:

• ليست علاجًا شافيًا. على الرغم من التحسينات الهائلة في معدلات الاستجابة والبقاء على قيد الحياة، فإن العلاج الكيميائي بجرعات عالية مع زرع الخلايا الجذعية — وحتى العلاجات الموجهة الأحدث — ليست علاجًا شافيًا لمعظم المرضى المصابين بالورم النقوي المتعدد. الهدف من العلاج هو السيطرة على المرض وإطالة البقاء على قيد الحياة، وسينتكس معظم المرضى في نهاية المطاف.
• تتطور المقاومة. قد يصبح المرضى الذين يستجيبون في البداية للعلاجات الموجهة مقاومين في نهاية المطاف، ولهذا السبب فإن تطوير عوامل جديدة مثل NPI-0052 وPR-171 — بآليات عمل مختلفة — مهم للغاية.
• يمكن أن تكون السمية كبيرة. ارتبطت بعض الأنظمة، وخاصة توليفات الثاليدوميد في الداء النشواني AL، بسميات من الدرجة 3 أو 4 لدى 50%–65% من المرضى، مما يعني آثارًا جانبية شديدة أو مهددة للحياة.
• العديد من الدراسات في مراحل مبكرة. تأتي العديد من النتائج، خاصة بالنسبة للعوامل الأحدث مثل NPI-0052 وPR-171، من تجارب المرحلة الأولى أو الثانية مع أعداد صغيرة من المرضى. وستكون هناك حاجة إلى تجارب أكبر من المرحلة الثالثة لتأكيد هذه النتائج.
• المجال يتطور بسرعة. تعكس هذه المراجعة حالة المعرفة اعتبارًا من عام 2008. ومنذ ذلك الحين، تم تطوير العديد من العوامل والتوليفات الأخرى، واستمر مشهد العلاج في التطور. يجب على المرضى استشارة مقدمي الرعاية الصحية للحصول على أحدث المعلومات.
• لم تُظهر جميع الدراسات فائدة في البقاء على قيد الحياة. على سبيل المثال، في حين أن الثاليدوميد بالإضافة إلى ديكساميثازون حقق معدل استجابة أعلى من ديكساميثازون وحده (63% مقابل 41%)، لم تُلاحظ أي ميزة في البقاء على قيد الحياة بين المجموعتين في تلك الدراسة بالذات.

توصيات للمرضى والعائلات

بناءً على نتائج هذه المراجعة، إليك توصيات عملية للمرضى وشبكات الدعم الخاصة بهم:

1. اعرف مرضك. افهم أيًا من خلل تنسج الخلايا البلازمية لديك (MGUS، أو الورم النقوي المتعدد، أو وجود الغلوبولين الكبروي في الدم لفالدنشتروم، أو الداء النشواني AL)، حيث تختلف طرق العلاج لكل منها.
2. اسأل عن التجارب السريرية. تسلط المراجعة الضوء على أكثر من 70 تجربة سريرية جارية لعوامل وتوليفات جديدة للورم النقوي المتعدد ووجود الغلوبولين الكبروي في الدم لفالدنشتروم. توفر التجارب السريرية إمكانية الوصول إلى علاجات جديدة واعدة غير متاحة على نطاق واسع بعد، وهي ضرورية لتقدم المجال.
3. ناقش خيارات العلاج المركب. تُظهر الأدلة بوضوح أن الأنظمة المركبة تحقق معدلات استجابة أعلى من العوامل المنفردة. اسأل طبيبك عما إذا كنت قد تستفيد من الجمع بين عامل موجه وأدوية أخرى.
4. تعامل مع الآثار الجانبية بشكل استباقي. لا تعانِ في صمت. اعتلال الأعصاب، وجلطات الدم، والإرهاق، وتثبيط نقي العظم شائعة ولكن يمكن التعامل معها. اسأل عن تعديلات الجرعة، والأدوية الوقائية (مثل مميعات الدم لخطر الإصابة بالخثار الوريدي العميق)، وتدابير الرعاية الداعمة.
5. فكر في مناقشات العلاج الوقائي. بالنسبة للمرضى الذين يخضعون لزرع الخلايا الجذعية، تدعم الأدلة النظر في العلاج الوقائي بالثاليدوميد لإطالة مدة الهدأة وتحسين البقاء على قيد الحياة.
6. ابقَ على اطلاع ولكن كن حذرًا بشأن مصادر المعلومات. يتطور العلاج بسرعة. اطلب المعلومات من مصادر موثوقة مثل إدارة الغذاء والدواء، والمعهد الوطني للسرطان، والمؤسسة الدولية للورم النقوي، والمؤسسة الدولية لوجودنستروم للغلوبولين الكبروي في الدم، وناقش ما تتعلمه مع فريق الرعاية الصحية الخاص بك.
7. كن على دراية بمخاطر الجلطات الدموية. يزيد كل من الثاليدوميد والليناليدوميد من خطر الإصابة بالخثار الوريدي العميق، خاصة عند دمجهما مع الديكساميثازون. تحدث إلى طبيبك حول ما إذا كان يجب أن تتلقى مميعات دم وقائية.
8. راقب أعراض الاعتلال العصبي. يمكن أن يسبب الثاليدوميد والبورتيزوميب تلفًا في الأعصاب. أبلغ طبيبك فورًا عن أي وخز أو خدر أو حرقة أو ألم في يديك أو قدميك، لأن التدخل المبكر قد يمنع الضرر الدائم.

الأسئلة الشائعة

ما هو الاعتلال الغامائي وحيد النسيلة؟

الاعتلالات الغامائية وحيدة النسيلة هي عائلة من اضطرابات الدم حيث تنتج الخلايا البلازمية غير الطبيعية في نخاع العظم كمية كبيرة جدًا من جسم مضاد واحد يسمى البروتين M. تشمل هذه المجموعة الاعتلال الغامائي وحيد النسيلة غير محدد الأهمية، والورم النقوي المتعدد، ووجودنستروم للغلوبولين الكبروي في الدم، والداء النشواني AL، وحالات أخرى. تختلف هذه الأمراض في الأعراض والشدة، ويعتمد العلاج على التشخيص المحدد.

ما هو البروتين M وكيف يتم اكتشافه؟

البروتين M، ويسمى أيضًا الغلوبولين المناعي وحيد النسيلة، هو جسم مضاد غير طبيعي تنتجه نسيلة واحدة من الخلايا البلازمية. يمكن العثور عليه في الدم أو البول باستخدام اختبار يسمى الرحلان الكهربائي، حيث يظهر كحزمة مميزة. قد تشير المستويات المرتفعة إلى اضطراب الخلايا البلازمية، ولكن هناك حاجة إلى مزيد من الاختبارات لتحديد الحالة المحددة وما إذا كان العلاج مطلوبًا.

كيف تغير علاج الورم النقوي المتعدد بمرور الوقت؟

لمدة أربعين عامًا تقريبًا، تم استخدام عقارين فقط من أدوية العلاج الكيميائي. الآن، تمت الموافقة على ثلاثة عوامل مستهدفة — بورتيزوميب، ثاليدوميد، وليناليدوميد — من قبل إدارة الغذاء والدواء لعلاج الورم النقوي المتعدد. رفعت الأنظمة المركبة معدلات الاستجابة من حوالي 25% مع الأدوية المفردة إلى أكثر من 90% في بعض الدراسات الأحدث. هناك أكثر من 30 مركبًا إضافيًا قيد البحث لاضطرابات الخلايا البلازمية ذات الصلة.

ما هي الآثار الجانبية الشائعة للثاليدوميد؟

يمكن أن يسبب الثاليدوميد اعتلالًا عصبيًا (تلف الأعصاب مما يؤدي إلى ألم أو وخز أو خدر)، وخثارًا وريديًا عميقًا (جلطات دموية)، وإرهاقًا، ونعاسًا مفرطًا، وإمساكًا، وطفحًا جلديًا، ومشاكل في الكبد. ترتبط الآثار الجانبية بالجرعة ومدة العلاج. يجب على المرضى الإبلاغ فورًا عن أي وخز أو خدر، لأن التدخل المبكر قد يساعد في منع تلف الأعصاب الدائم.

ما هي المخاطر الرئيسية لعلاج الليناليدوميد؟

أهم الآثار الجانبية لليناليدوميد هي تثبيط نقي العظم — وتحديدًا انخفاض عدد خلايا الدم البيضاء (قلة العدلات) وانخفاض عدد الصفائح الدموية (قلة الصفيحات) — وزيادة خطر الإصابة بالخثار الوريدي العميق، خاصة عند دمجه مع الديكساميثازون. قد يوصي الأطباء بمميعات الدم لتقليل خطر الجلطات. يجب على المرضى مناقشة المراقبة والتدابير الوقائية مع فريق الرعاية الصحية الخاص بهم.

ما هو البورتيزوميب وكيف يعمل؟

البورتيزوميب هو دواء مستهدف يسمى مثبط البروتيازوم. إنه يحجب مركز إعادة التدوير في الخلية، مما يتسبب في تراكم البروتينات الضارة داخل الخلايا السرطانية وتحفيز موتها. كما أنه يؤثر على بيئة نخاع العظم التي تدعم نمو السرطان. في التجارب السريرية، حسّن البورتيزوميب معدلات الاستجابة والبقاء على قيد الحياة في الورم النقوي المتعدد، وأنتج استجابات بنسبة 40%–80% في وجودنستروم للغلوبولين الكبروي في الدم، وبالدمج مع الديكساميثازون، أنتج استجابات دموية بنسبة 94% في الداء النشواني AL.

لماذا يجب على المرضى السؤال عن التجارب السريرية؟

توفر التجارب السريرية الوصول إلى علاجات جديدة واعدة غير متاحة على نطاق واسع بعد. يسلط المقال الضوء على أكثر من 70 تجربة جارية لعوامل وتركيبات جديدة للورم النقوي المتعدد ووجودنستروم للغلوبولين الكبروي في الدم. هذه الدراسات ضرورية لتطوير الرعاية وقد توفر خيارات للمرضى الذين انتكسوا أو أصبحوا مقاومين للعلاجات الحالية.

متى يجب على مريض الورم النقوي المتعدد أو اضطراب الخلايا البلازمية ذي الصلة طلب رأي ثانٍ حول خيارات العلاج المستهدف؟

ينبغي على المرضى المصابين بالورم النقوي المتعدد، أو غلوبولينات الدم الكبروية في والدنشتروم، أو الداء النشواني AL التفكير في الحصول على رأي طبي ثانٍ عند الاختيار من بين العوامل المستهدفة الثلاثة المعتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية وتوليفاتها، نظرًا لأن معدلات الاستجابة تتباين على نطاق واسع—من 25% مع الثاليدوميد كعامل منفرد إلى 91% مع الليناليدوميد بالإضافة إلى الديكساميثازون في الورم النقوي المشخص حديثًا، و94% مع البورتيزوميب بالإضافة إلى الديكساميثازون في الداء النشواني AL. كما أن الرأي الطبي الثاني قيّم عند تقييم التجارب السريرية لأكثر من 30 مركبًا قيد البحث، أو مناقشة علاج المداومة بعد الزرع، أو التعامل مع آثار جانبية كبيرة مثل اعتلال الأعصاب والخثرات الدموية. توفر Diagnostic Detectives Network آراءً طبية ثانية مستقلة من الخبراء.

معلومات المصدر

Original article title: Advances in the treatment of monoclonal gammopaties- The emerging role of targeted therapy in plasma cell dyscrasias STATINS REsveratrol

Authors: Aldo M Roccaro, Irene M Ghobrial, Simona Blotta, Steven P Treon, Michele Malagola, Kenneth C Anderson, Paul G Richardson, and Domenico Russo

Affiliations: Department of Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute and Harvard Medical School, Boston, MA, USA; Unit of Blood Diseases and Cell Therapies, University of Brescia Medical School, Brescia, Italy

Journal: Biologics: Targets & Therapy 2008:2(3) 419–431

ملاحظة: هذه المقالة الموجهة للمرضى مبنية على بحث تمت مراجعته من قبل الأقران ونُشر في عام 2008. كانت المقالة الأصلية منشورًا مفتوح الوصول تم توزيعه بموجب شروط رخصة المشاع الإبداعي للنسبة، والتي تسمح بالاستخدام غير التجاري غير المقيد بشرط الاستشهاد بالعمل الأصلي بشكل صحيح. تتطور المعرفة الطبية بسرعة؛ يجب على القراء استشارة مقدمي الرعاية الصحية للحصول على أحدث المعلومات حول خيارات العلاج.