La combinazione di due farmaci mostra risultati solidi nel mieloma extramidollare difficile da trattare

Indice dei contenuti

• Punti chiave
• Comprendere il mieloma extramidollare
• Perché colpire due antigeni contemporaneamente?
• Come è stato progettato lo studio
• Chi ha partecipato allo studio
• Risultati chiave: tassi di risposta
• Durata della risposta e sopravvivenza
• Effetti collaterali e profilo di sicurezza
• Cosa significa per i pazienti
• Limiti dello studio
• Raccomandazioni per i pazienti
• Domande frequenti
• Informazioni sulla fonte

Punti chiave

• In uno studio di fase 2 su 90 pazienti, talquetamab più teclistamab ha portato a una risposta nel 79% e a una risposta completa o migliore nel 54%.
• La durata mediana della risposta è stata di 13,8 mesi e il 74% dei pazienti era vivo a 12 mesi.
• Le risposte si sono verificate nell'83% dei pazienti che avevano ricevuto una precedente terapia CAR-T, suggerendo che il doppio targeting può superare la resistenza.
• Gli effetti collaterali comuni includevano sintomi orali (87%), sindrome da rilascio di citochine (78%) e infezioni gravi (31%).
• La maggior parte dei responder (77%) è passata alla somministrazione mensile e il 93% di questi ha mantenuto o approfondito la propria risposta.

Comprendere il mieloma extramidollare

Il mieloma multiplo è un tumore delle plasmacellule, un tipo di globuli bianchi normalmente presente nel midollo osseo. Nella maggior parte dei pazienti, la malattia rimane confinata al midollo osseo. Ma in alcuni pazienti, il tumore forma masse chiamate plasmocitomi completamente al di fuori del midollo osseo. I medici la chiamano "vero mieloma extramidollare". Questi tumori non sono collegati all'osso e non interrompono la corticale ossea (lo strato esterno duro dell'osso).

La vera malattia extramidollare è una caratteristica ad alto rischio. È collegata alla resistenza al trattamento e alla capacità delle cellule tumorali di eludere l'apoptosi (morte cellulare programmata, un processo naturale mediante il quale le cellule danneggiate normalmente si autodistruggono).

Quanto è comune questa condizione? Al momento della diagnosi, circa dallo 0,5 al 5,2% dei pazienti con mieloma presenta una vera malattia extramidollare. Questa percentuale sale al 3,4-14,0% nei pazienti la cui malattia è recidivata (ricomparsa dopo il trattamento) o è diventata refrattaria (ha smesso di rispondere al trattamento).

Gli esiti per questi pazienti sono sfavorevoli. In uno studio prospettico non interventistico, i pazienti con mieloma extramidollare trattati con terapie standard avevano una sopravvivenza globale mediana (il tempo dal trattamento fino al decesso per qualsiasi causa) di 7,2 mesi e una sopravvivenza libera da progressione mediana (il tempo fino al peggioramento della malattia o al decesso del paziente) di soli 2,6 mesi.

Una meta-analisi (un'analisi statistica che combina i risultati di più studi) ha rilevato che i pazienti con vero mieloma extramidollare avevano l'87% in meno di probabilità di rispondere al trattamento rispetto ai pazienti senza malattia extramidollare. Avevano inoltre una probabilità circa doppia di andare incontro a progressione della malattia o di morire. Nonostante questi numeri scoraggianti, pochi ampi studi interventistici prospettici si sono concentrati specificamente su questa popolazione di pazienti — che è esattamente ciò che lo studio RedirecTT-1 si è proposto di fare.

Perché colpire due antigeni contemporaneamente?

I plasmocitomi sono tumori complessi. Mostrano un'elevata varietà genomica (differenze nel DNA delle cellule tumorali) e un microambiente complesso (i tessuti e le cellule circostanti che supportano la crescita del tumore). Fondamentalmente, presentano un'espressione eterogenea (non uniforme) di due proteine importanti sulla loro superficie: GPRC5D (recettore accoppiato a proteine G, famiglia C, gruppo 5, membro D) e BCMA (antigene di maturazione delle cellule B). Alcune cellule tumorali possono avere GPRC5D ma non BCMA, o viceversa — motivo per cui colpire una sola proteina può consentire al tumore di sfuggire.

Talquetamab è un anticorpo bispecifico che ha come bersaglio GPRC5D. Teclistamab è un anticorpo bispecifico che ha come bersaglio BCMA. Entrambi sono farmaci "first-in-class" — i primi del loro genere — approvati come monoterapie (trattamenti con un singolo farmaco) per il mieloma recidivato o refrattario in pazienti precedentemente esposti a tre classi di trattamento: un inibitore del proteasoma, un farmaco immunomodulatore e un anticorpo monoclonale anti-CD38 (collettivamente noti come "tripla esposizione di classe").

La logica alla base della loro combinazione è semplice: colpire contemporaneamente due bersagli diversi sulle cellule tumorali può produrre risposte più profonde e durature rispetto a colpire un solo bersaglio. Le evidenze della porzione di fase 1 dello studio RedirecTT-1 supportavano questa idea. In quella fase precedente, il regime raccomandato di fase 2 di talquetamab più teclistamab ha prodotto una risposta nell'80% dei pazienti, con una risposta completa o risposta completa stringente nel 52% e una probabilità del 91% di mantenere la risposta per almeno 12 mesi.

Particolarmente rilevante: nel sottogruppo di pazienti di fase 1 con vero mieloma extramidollare, si è verificata una risposta nel 61% e la probabilità di una durata della risposta di 12 mesi era dell'82%. Il profilo di sicurezza era coerente con quanto osservato con ciascun farmaco usato da solo. La porzione di fase 2 dello studio — al centro di questo articolo — è stata progettata per testare questo approccio a doppio bersaglio specificamente ed esclusivamente in pazienti con vero mieloma extramidollare.

Come è stato progettato lo studio

Lo studio RedirecTT-1 è uno studio multicentrico (condotto in molti centri), non randomizzato (tutti i pazienti hanno ricevuto lo stesso trattamento), in aperto (sia i pazienti sia i medici sapevano quali farmaci venivano somministrati) di fase 1b-2 su talquetamab più teclistamab.

Per la coorte di fase 2, i pazienti dovevano avere un vero mieloma extramidollare. Questo è stato definito rigorosamente: almeno un plasmocitoma dei tessuti molli non irradiato, indipendente dall'osso (non collegato all'osso), di 2 cm o più nella sua dimensione maggiore. Il tumore doveva essere confermato dalla revisione centrale di scansioni PET-TC total body (tomografia a emissione di positroni combinata con tomografia computerizzata, una scansione che mostra sia la localizzazione sia l'attività metabolica dei tumori). La risonanza magnetica era consentita come alternativa alla PET-TC con l'approvazione dello sponsor.

I pazienti con plasmocitomi paramidollari (tumori collegati all'osso che si estendono nei tessuti molli dopo aver attraversato la corticale ossea) erano eleggibili se presentavano anche una vera malattia extramidollare. Ma i pazienti con soli tumori paramidollari, coinvolgimento del sistema nervoso centrale o leucemia plasmacellulare sono stati esclusi. Tutti i pazienti avevano un mieloma confermato secondo i criteri IMWG (International Myeloma Working Group). Erano ammessi pazienti con malattia non secernente (mieloma che non produce una proteina M misurabile nel sangue o nelle urine) o oligosecernente (che produce livelli molto bassi di proteina M).

I pazienti eleggibili avevano una malattia in recidiva o refrattaria a una o più terapie consolidate — inclusa la linea di terapia più recente — oppure avevano interrotto il trattamento a causa di effetti collaterali inaccettabili. Tutti i pazienti avevano una precedente tripla esposizione di classe (il che significa che avevano già provato un inibitore del proteasoma, un farmaco immunomodulatore e un anticorpo anti-CD38).

I pazienti non potevano ricevere radioterapia oltre la fine del ciclo 2 a meno che lo sponsor non l'approvasse, per garantire che la valutazione della risposta non fosse influenzata. I pazienti che avevano precedentemente ricevuto terapia CAR-T (terapia con cellule T con recettore chimerico per l'antigene, un trattamento che ingegnerizza geneticamente le cellule immunitarie del paziente per attaccare il tumore) erano ammessi se l'intervallo libero da terapia era superiore a 3 mesi. L'arruolamento di questi pazienti era limitato al 20% della popolazione dello studio. Era consentito un precedente trattamento con anticorpi bispecifici con un intervallo libero da terapia superiore a 21 giorni, ma i precedenti anticorpi bispecifici non potevano avere come bersaglio GPRC5D o BCMA. Era consentito l'uso precedente di belantamab mafodotin (un coniugato anticorpo-farmaco diretto contro BCMA).

Lo studio è stato progettato da Johnson & Johnson, lo sponsor. È stato condotto secondo i principi della Dichiarazione di Helsinki e le linee guida dell'International Council for Harmonisation per la Buona Pratica Clinica. Il comitato di revisione istituzionale di ciascun centro ha approvato il protocollo e tutti i pazienti hanno fornito consenso informato scritto.

Dosaggio e schema di trattamento

I pazienti hanno ricevuto talquetamab per via sottocutanea (sotto la pelle) alla dose di 0,8 mg per chilogrammo di peso corporeo, più teclistamab alla dose di 3,0 mg per chilogrammo, a settimane alterne in cicli di 28 giorni. Prima dell'inizio delle dosi complete, è stato previsto un periodo di incremento graduale con dosi progressivamente crescenti, adattato dagli schemi approvati utilizzati con ciascun farmaco in monoterapia.

Entrambi i farmaci sono stati somministrati lo stesso giorno, a 30 (±10) minuti di distanza l'uno dall'altro, per tutte le dosi di incremento e di trattamento completo. Dopo aver completato quattro cicli con una risposta parziale molto buona o migliore — oppure dopo sei cicli indipendentemente dalla profondità della risposta — i pazienti potevano passare alla somministrazione mensile a discrezione dello sperimentatore.

I pazienti sono rimasti in trattamento fino alla comparsa di effetti collaterali inaccettabili, al ritiro del consenso, alla conferma della progressione della malattia, al decesso o alla decisione dello sperimentatore o dello sponsor di interrompere il trattamento.

End point e valutazione della risposta

L'end point primario (la domanda principale a cui lo studio era progettato per rispondere) era la risposta globale, definita come risposta parziale o migliore. Le risposte sono state valutate da un comitato di revisione indipendente utilizzando i criteri IMWG 2016, più la revisione radiologica centrale indipendente di scansioni FDG PET-TC total body (una scansione che utilizza un tracciante zuccherino radioattivo, il 18F-fluorodesossiglucosio, per individuare le cellule tumorali metabolicamente attive) o risonanza magnetica total body pesata in diffusione.

Poiché i criteri IMWG non includono criteri di risposta specifici per la PET-TC, il team dello studio li ha adattati per valutare la risposta del mieloma extramidollare. I risultati della PET sono stati interpretati utilizzando il punteggio di Deauville (una scala da 1 a 5, dove punteggi più alti indicano una maggiore captazione di FDG, ovvero un cancro più attivo) e i criteri italiani per il mieloma per l'uso della PET (IMPETUS).

Le definizioni di risposta erano dettagliate e basate sull'imaging:

• Risposta completa: Scomparsa di tutti i plasmocitomi, oppure persistenza di malattia fibrotica (simile a cicatrice) con un punteggio di Deauville da 1 a 3.
• Risposta completa stringente: Risposta completa più un rapporto delle catene leggere libere normale (un esame del sangue che misura i frammenti di anticorpi) e nessuna plasmacellula clonale (cellule cancerose che sono tutte discendenti di un'unica cellula anomala) alla biopsia.
• Risposta parziale molto buona: Riduzione di almeno il 90% delle dimensioni di tutti i plasmocitomi e ridotta avidità di FDG (minore captazione del tracciante) rispetto al basale.
• Risposta parziale: Riduzione di almeno il 50% delle dimensioni di tutti i plasmocitomi e ridotta avidità di FDG rispetto al basale.

Gli end point secondari includevano il tempo alla risposta, la risposta parziale molto buona o migliore, la risposta completa o migliore (risposta completa o risposta completa stringente), la risposta completa stringente, la durata della risposta, la sopravvivenza libera da progressione, la sopravvivenza globale e la sicurezza.

Gli effetti collaterali sono stati classificati utilizzando i Common Terminology Criteria for Adverse Events, versione 5.0, e sono stati registrati fino a 30 giorni dopo l'ultima dose o fino all'inizio di una nuova terapia antimieloma. La sindrome da rilascio di citochine (una reazione infiammatoria diffusa causata dalla risposta del sistema immunitario al trattamento) e l'ICANS (sindrome da neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie, un effetto collaterale neurologico che comporta confusione o disfunzione cerebrale) sono state classificate utilizzando le linee guida dell'American Society for Transplantation and Cellular Therapy.

Disegno statistico

Lo studio è stato progettato per verificare l'ipotesi che la combinazione avesse un'attività antimieloma significativa nella malattia extramidollare vera. L'ipotesi nulla (l'assunzione che il trattamento non funzioni) sarebbe stata rifiutata se il limite inferiore dell'intervallo di confidenza al 95% avesse superato il 40%. La dimensione del campione forniva una potenza del 96% per verificare questa ipotesi. I dati sono stati analizzati con il software SAS, versione 9.4. Gli intervalli di confidenza non sono stati aggiustati per la molteplicità, pertanto non dovrebbero essere utilizzati per inferire effetti definitivi del trattamento per gli end point secondari.

Chi ha partecipato allo studio

Tra il 5 luglio 2023 e il 16 settembre 2024, un totale di 132 pazienti è stato sottoposto a screening per lo studio. Di questi, 42 sono stati esclusi: 35 non soddisfacevano i criteri di eleggibilità e 7 hanno ritirato il consenso.

Sono rimasti 90 pazienti con mieloma extramidollare che hanno ricevuto il trattamento dello studio. Il follow-up mediano è stato di 12,6 mesi (intervallo, da 0,5 a 19,5 mesi). Alla data di cut-off dei dati del 18 marzo 2025, 49 pazienti (54%) stavano ancora ricevendo il trattamento, inclusi 2 pazienti che ricevevano solo teclistamab dopo aver interrotto talquetamab a causa di effetti collaterali.

Dei 41 pazienti che hanno interrotto entrambi i farmaci: 27 avevano malattia progressiva (il cancro è peggiorato), 9 hanno avuto un evento avverso, 3 si sono ritirati e 2 sono stati ritirati dal proprio medico.

Caratteristiche chiave dei pazienti al basale:

• Età mediana: 64,5 anni
• Linee di trattamento precedenti mediane: 4 (intervallo, da 1 a 10); il 43% ne aveva ricevute 3 o meno e il 57% più di 3
• Tempo mediano dalla diagnosi: 4,7 anni (intervallo, da 0,7 a 21,4)
• Numero mediano di sedi di malattia extramidollare: 2 (intervallo, da 1 a 7); il 42% aveva 1 sede, il 32% aveva da 2 a 3 sedi e il 26% aveva 4 o più sedi
• Il 60% presentava almeno una sede nei tessuti molli, il 39% almeno una sede linfonodale e il 33% almeno una sede in un organo
• Sedi di malattia più comuni: retroperitoneo (l'area dietro la cavità addominale), parete addominale e parete toracica
• 19 pazienti (21%) presentavano anche sedi paramidollari accanto alla vera malattia extramidollare
• Volume tumorale: inferiore a 25 cm² in 49 pazienti (54%), da 25 a 50 cm² in 19 pazienti (21%) e superiore a 50 cm² in 22 pazienti (24%)
• Malattia non secernente: 4 pazienti (4%); malattia oligosecernente: 31 pazienti (34%)
• Plasmacellule midollari pari o superiori al 60%: 10 di 86 pazienti (12%)
• Rischio citogenetico elevato (anomalie cromosomiche del[17p], t[4;14] o t[14;16]): 14 di 65 pazienti (22%)

Importante per comprendere come questo trattamento si inserisca nel panorama terapeutico: 18 pazienti (20%) avevano ricevuto in precedenza una terapia CAR-T anti-BCMA e 8 pazienti (9%) avevano ricevuto in precedenza anticorpi bispecifici (tutti diretti contro il recettore Fc omologo 5, un bersaglio diverso). Il tempo mediano dalla terapia CAR-T all'inizio del trattamento dello studio è stato di 295 giorni (intervallo, da 98 a 1.030 giorni).

Queste caratteristiche erano generalmente rappresentative della popolazione complessiva di pazienti con mieloma extramidollare recidivato o refrattario.

Risultati chiave: tassi di risposta

Il risultato centrale è solido: una risposta si è verificata in 71 dei 90 pazienti — 79% (intervallo di confidenza [IC] al 95%, da 69 a 87). In parole semplici, circa 8 pazienti su 10 hanno risposto.

Tale risultato ha superato sostanzialmente la soglia predefinita del 40%, il che significa che l'ipotesi primaria dello studio è stata soddisfatta con significatività statistica. Un intervallo di confidenza così ampio (da 69 a 87) riflette l'incertezza intrinseca a uno studio su 90 pazienti, ma anche il limite inferiore è di gran lunga superiore alla soglia del 40%.

Anche le risposte più profonde erano comuni:

• Risposta parziale molto buona o migliore: 63 pazienti (70%; IC al 95%, da 59 a 79) — circa 7 su 10
• Risposta completa o migliore: 49 pazienti (54%; IC al 95%, da 44 a 65) — circa 5 su 10

Il tempo mediano alla prima risposta è stato di 2,6 mesi (intervallo, da 1,0 a 5,8 mesi) e il tempo mediano alla migliore risposta è stato di 4,7 mesi (intervallo, da 1,0 a 11,9 mesi). Ciò significa che la maggior parte dei pazienti che avrebbero risposto lo ha fatto abbastanza rapidamente, sebbene alcuni abbiano impiegato fino a quasi un anno per raggiungere la loro migliore risposta.

Risposte nei sottogruppi difficili da trattare

Le risposte sono state simili nei sottogruppi clinicamente rilevanti, inclusi i pazienti con più di tre linee di terapia precedenti, mieloma multiplo in stadio III secondo l'International Staging System (malattia avanzata), quattro o più sedi extramidollari al basale o citogenetica ad alto rischio.

I pazienti con sedi di malattia d'organo (tumori che coinvolgono organi interni) hanno avuto un tasso di risposta dell'83% (IC 95%, da 65 a 94), mentre i pazienti con sedi non d'organo hanno avuto un tasso di risposta del 77% (IC 95%, da 64 a 87).

Il volume tumorale ha avuto una certa importanza, sebbene le risposte siano state buone in tutte le categorie:

• Volume tumorale inferiore a 25 cm²: risposta dell'82% (IC 95%, da 68 a 91)
• Volume tumorale da 25 a 50 cm²: risposta del 74% (IC 95%, da 49 a 91)
• Volume tumorale superiore a 50 cm²: risposta del 77% (IC 95%, da 55 a 92)

Pazienti con precedente terapia CAR-T o bispecifica

Una delle domande clinicamente più rilevanti è se questa combinazione funzioni dopo il fallimento di altri trattamenti moderni. I risultati sono incoraggianti.

Tra i 18 pazienti che avevano precedentemente ricevuto una terapia CAR-T anti-BCMA:

• 15 pazienti (83%; IC 95%, da 59 a 96) hanno ottenuto una risposta parziale molto buona o migliore
• 14 pazienti (78%; IC 95%, da 52 a 94) hanno ottenuto una risposta completa o migliore

Tra gli 8 pazienti che avevano precedentemente ricevuto una terapia con anticorpi bispecifici (tutti diretti contro l'omologo 5 del recettore Fc, non contro GPRC5D o BCMA):

• 6 pazienti (75%; IC 95%, da 35 a 97) hanno avuto una risposta
• 5 pazienti (62%; IC 95%, da 24 a 91) hanno avuto una risposta parziale molto buona o migliore
• 3 pazienti (38%; IC 95%, da 8 a 76) hanno avuto una risposta completa o migliore

Durata della risposta e sopravvivenza

Le risposte non sono state solo frequenti, ma anche durature.

La durata mediana della risposta (il tempo dalla prima risposta fino alla progressione della malattia o al decesso) è stata di 13,8 mesi (IC 95%, da 11,5 a non stimabile). Tra i pazienti che hanno risposto, il 64% (IC 95%, da 48 a 76) ha avuto una risposta della durata di almeno 12 mesi.

Nel sottogruppo con precedente terapia CAR-T, la durata mediana della risposta è stata anch'essa di 13,8 mesi, con il 72% (IC 95%, da 41 a 89) che ha mantenuto una risposta per almeno 12 mesi.

Al momento del cut-off dei dati, il 66% dei pazienti che avevano risposto stava ancora ricevendo il trattamento in studio, con un follow-up mediano di 13,4 mesi (intervallo, da 1,2 a 19,5).

Dei 71 pazienti che hanno risposto, 55 (77%) sono passati alla somministrazione mensile. La maggior parte di queste risposte (51 su 55, ovvero il 93%) si è approfondita o è stata mantenuta nei primi 6 mesi dopo il passaggio, a dimostrazione che lo schema mensile non era solo conveniente ma anche efficace.

Anche i parametri di sopravvivenza sono stati incoraggianti per questa popolazione ad alto rischio:

• Sopravvivenza libera da progressione mediana: 15,4 mesi (IC 95%, da 10,8 a non stimabile). In altre parole, la metà dei pazienti non aveva manifestato progressione della malattia o decesso a 15,4 mesi.
• Sopravvivenza libera da progressione a 12 mesi: 61% (IC 95%, da 50 a 71) — circa 6 pazienti su 10
• Sopravvivenza globale a 12 mesi: 74% (IC 95%, da 63 a 83) — circa 7 pazienti su 10

Per contestualizzare, si ricordi che nel precedente studio osservazionale sulle terapie standard nel mieloma extramidollare, la sopravvivenza libera da progressione mediana era di soli 2,6 mesi e la sopravvivenza globale mediana di soli 7,2 mesi. I confronti diretti tra studi diversi devono essere fatti con cautela, ma il contrasto è notevole.

Effetti collaterali e profilo di sicurezza

I trattamenti potenti comportano effetti collaterali, e il profilo di sicurezza di questa combinazione merita un'attenzione particolare.

Gli eventi avversi più comuni di qualsiasi grado sono stati:

• Sintomi orali — tra cui disgeusia (alterazioni del gusto), secchezza delle fauci e disfagia (difficoltà a deglutire): si sono verificati nell'87% dei pazienti, circa 9 su 10
• Sindrome da rilascio di citochine (CRS, una risposta infiammatoria sistemica innescata dalle cellule immunitarie che rilasciano grandi quantità di proteine di segnalazione): si è verificata nel 78% dei pazienti, circa 8 su 10
• Effetti cutanei non rash: si sono verificati nel 69% dei pazienti, circa 7 su 10

Eventi avversi di grado 3 o 4 (gravi o pericolosi per la vita) si sono verificati nel 76% dei pazienti, circa 3 su 4. Gli eventi di grado 3 o 4 più comuni sono state le citopenie (bassa conta delle cellule del sangue), tra cui bassi livelli di globuli rossi, globuli bianchi o piastrine. Queste sono state generalmente transitorie e si sono risolte nella maggior parte dei pazienti (87%).

Infezioni di grado 3 o 4 si sono verificate nel 31% dei pazienti — circa 1 su 3 — il che rappresenta una seria preoccupazione in questa popolazione già immunocompromessa.

Modifiche del trattamento

Gli effetti collaterali hanno richiesto frequentemente un aggiustamento del trattamento:

• Modifica del trattamento a causa di eventi avversi: 62 pazienti (69%)
• Modifica del trattamento a causa di infezioni: 27 pazienti (30%)
• Cicli di trattamento ritardati a causa di eventi avversi: 55 pazienti (61%)

Un evento avverso non fatale ha portato all'interruzione di uno o di entrambi i farmaci in 5 pazienti (6%):

• Sia talquetamab sia teclistamab sono stati interrotti da 1 paziente con ICANS di grado 4, 1 paziente con disfagia (difficoltà a deglutire) e secchezza delle fauci, e 1 paziente con polmonite da pseudomonas (un'infezione polmonare causata dal batterio Pseudomonas) e sepsi da pseudomonas (un'infezione del flusso sanguigno)
• Solo talquetamab è stato interrotto da 1 paziente con disgeusia (distorsione del gusto) e disfagia, e 1 paziente con ipoidrosi (incapacità di sudare normalmente)

Di questi 5 pazienti, 3 (3% della popolazione totale dello studio) hanno avuto eventi ritenuti dallo sperimentatore correlati al trattamento in studio. In particolare, nessun paziente ha interrotto solo teclistamab.

Decessi durante lo studio

Gli eventi avversi hanno portato al decesso in 10 pazienti (11%) durante il follow-up. Sette di questi 10 pazienti presentavano malattia stabile o progressione della malattia al momento del decesso.

Cinque decessi sono stati considerati dagli sperimentatori correlati al trattamento:

• Un decesso dovuto a polmonite correlata a Covid-19
• Uno dovuto a polmonite da Klebsiella (un'infezione polmonare batterica)
• Uno dovuto a polmonite da un'infezione non specificata
• Uno dovuto a sepsi da pseudomonas (un'infezione del flusso sanguigno da Pseudomonas)
• Uno dovuto ad aspirazione (inalazione di cibo, liquidi o vomito nei polmoni)

Cinque decessi non sono stati considerati correlati al trattamento:

• Uno dovuto a sepsi da Klebsiella
• Uno dovuto a emorragia cerebrale (sanguinamento nel cervello)
• Uno dovuto a eutanasia
• Uno dovuto a deterioramento generale della salute fisica
• Uno dovuto a insufficienza respiratoria

Dettagli sulla sindrome da rilascio di citochine

La sindrome da rilascio di citochine si è verificata in 70 pazienti (78%). Tutti i casi erano di grado 1 o 2, ovvero da lievi a moderati, non pericolosi per la vita. La maggior parte dei casi era limitata al periodo di incremento della dose e al primo ciclo di dosi. Quasi tutti gli eventi di CRS (121 su un totale non specificato) sono stati gestiti con terapia di supporto.

Gli autori osservano che il profilo di sicurezza complessivo, incluso l'elevato tasso di eventi di grado 3 o superiore, era coerente con quanto osservato con ciascun agente in monoterapia in pazienti con mieloma recidivato o refrattario.

Cosa significa per i pazienti

Questo studio fornisce una solida evidenza che il doppio targeting di GPRC5D e BCMA con talquetamab più teclistamab può produrre risposte significative in pazienti con mieloma extramidollare vero, un gruppo storicamente estremamente difficile da trattare e con esiti molto sfavorevoli con le terapie standard.

I punti chiave per i pazienti e le famiglie:

• La maggior parte dei pazienti risponde: circa 8 pazienti su 10 (79%) hanno ottenuto almeno una risposta parziale e circa 5 su 10 (54%) hanno ottenuto una risposta completa o migliore. Per una malattia in cui il tasso di risposta atteso con i trattamenti standard è drasticamente inferiore (i pazienti con malattia extramidollare vera hanno l'87% di probabilità in meno di rispondere rispetto a quelli senza), questi numeri sono notevoli.
• Le risposte possono essere durature: quasi due terzi dei responder (64%) hanno mantenuto la risposta per almeno 12 mesi. La durata mediana della risposta è stata di 13,8 mesi.
• Funziona dopo il fallimento di altri trattamenti moderni: il tasso di risposta parziale molto buona o migliore dell'83% nei pazienti che avevano precedentemente ricevuto una terapia CAR-T anti-BCMA è particolarmente importante. Questi pazienti erano già stati esposti a una terapia mirata a BCMA e, nonostante ciò, il teclistamab mirato a BCMA in combinazione con il talquetamab mirato a GPRC5D ha comunque prodotto risposte profonde. Ciò suggerisce che il doppio targeting può superare la resistenza agli approcci a singolo antigene.
• La somministrazione mensile è fattibile: dopo il periodo iniziale, la maggior parte dei pazienti (77% dei responder) è riuscita a passare alla somministrazione mensile e le risposte non ne hanno risentito: il 93% delle risposte si è approfondito o è stato mantenuto dopo il passaggio.
• Gli effetti collaterali sono significativi ma gestibili: la maggior parte dei pazienti ha manifestato sintomi orali e circa 8 su 10 hanno manifestato sindrome da rilascio di citochine, sebbene la CRS sia stata sempre di grado 1 o 2. I pazienti devono aspettarsi la possibile necessità di aggiustamenti della dose o ritardi nel trattamento (rispettivamente 69% e 61% dei pazienti) e devono essere monitorati attentamente per le infezioni.

Gli autori osservano che l'ipotesi primaria dello studio, ovvero che la combinazione avrebbe raggiunto un tasso di risposta con un limite inferiore di confidenza superiore al 40%, è stata chiaramente soddisfatta. Il tasso di risposta del 79% con un limite inferiore del 69% è ben al di sopra di questa soglia.

Limiti dello studio

Come tutti gli studi, RedirecTT-1 presenta limiti che i pazienti e i clinici devono comprendere nell'interpretazione dei risultati.

• Nessun gruppo di controllo: si è trattato di uno studio a braccio singolo, non randomizzato. Non vi era alcun gruppo di confronto che ricevesse la terapia standard o uno dei due farmaci da solo. Sebbene i risultati siano solidi, la mancanza di un braccio di controllo rende più difficile quantificare l'esatto beneficio rispetto ad altri approcci terapeutici.
• Dimensione del campione modesta: con 90 pazienti, lo studio è relativamente piccolo e le analisi dei sottogruppi (come gli 8 pazienti con precedente esposizione a bispecifici) presentano ampi intervalli di confidenza che rendono difficili stime precise.
• Intervalli di confidenza non aggiustati per la molteplicità: gli autori osservano esplicitamente che, tra gli endpoint primari e secondari, gli intervalli di confidenza non sono stati aggiustati per la molteplicità e non devono essere utilizzati per dedurre effetti definitivi del trattamento per gli esiti secondari.
• Durata del follow-up: il follow-up mediano è stato di 12,6 mesi. Sebbene i dati sulla durata della risposta e sulla sopravvivenza siano incoraggianti, gli esiti a più lungo termine, inclusa la durata della remissione a 2, 3 o più anni, non sono ancora noti.
• Esclusioni specifiche di pazienti: sono stati esclusi i pazienti con sola malattia paramidollare, coinvolgimento del sistema nervoso centrale o leucemia plasmacellulare. I pazienti precedentemente trattati con CAR-T erano limitati al 20% della popolazione e sono stati esclusi i pazienti che avevano precedentemente ricevuto anticorpi bispecifici mirati a GPRC5D o BCMA. I risultati potrebbero non essere generalizzabili a questi gruppi di pazienti.
• Una parte sostanziale dei decessi era correlata al trattamento: cinque dei 10 decessi (50%) sono stati considerati correlati al trattamento e l'11% della popolazione totale dello studio è deceduto durante il follow-up. Per una popolazione con malattia così avanzata, separare la mortalità correlata al trattamento da quella correlata alla malattia è complesso, ma il rischio è reale.
• Nessuna misurazione della qualità della vita riportata: lo studio non ha riportato esiti di qualità della vita riferiti dai pazienti, pertanto l'impatto dell'elevato carico di effetti collaterali sulla vita quotidiana non è pienamente rappresentato in questa pubblicazione.

Raccomandazioni per i pazienti

Per i pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario, in particolare quelli con vera malattia extramidollare, questo studio offre una nuova e significativa opzione di trattamento. Tuttavia, le decisioni terapeutiche devono essere sempre individualizzate, ed ecco i punti chiave da discutere con il Suo team oncologico:

1. Chieda informazioni sulle combinazioni di anticorpi bispecifici: Se ha una vera malattia extramidollare e ha esaurito o non ha ancora provato la terapia con anticorpi bispecifici, chieda al Suo medico se talquetamab più teclistamab, o una sperimentazione clinica con una combinazione simile, potrebbe essere appropriata per la Sua situazione.
2. Conosca la Sua storia di trattamenti precedenti: I risultati suggeriscono che questa combinazione funziona anche nei pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia CAR-T. Se ha già ricevuto CAR-T o un anticorpo bispecifico, non presuma di aver esaurito le opzioni.
3. Si aspetti sintomi orali: Alterazioni del gusto, secchezza delle fauci e difficoltà a deglutire hanno interessato l'87% dei pazienti, quasi 9 su 10. Collabori in anticipo con il Suo team di cura per un piano di gestione di questi sintomi. Modifiche dietetiche, saliva artificiale e altre misure di supporto possono essere d'aiuto.
4. Comprenda il rischio di infezioni: Circa 1 paziente su 3 ha manifestato un'infezione grave (di grado 3 o 4). Chieda al Suo medico informazioni sulle misure preventive come antibiotici, antivirali o immunoglobuline sostitutive, e sappia quali sintomi di infezione monitorare.
5. Si prepari al periodo di incremento della dose: La sindrome da rilascio di citochine si verifica più comunemente durante il periodo iniziale di incremento della dose. Durante questo periodo, i pazienti vengono monitorati attentamente affinché la CRS possa essere individuata e trattata precocemente. Si tratta di una parte standard e gestibile del trattamento con anticorpi bispecifici.
6. Chieda informazioni sulla somministrazione mensile: Se risponde bene, potrebbe passare a uno schema mensile dopo 4-6 cicli. In questo studio, il 77% dei pazienti che hanno risposto ha effettuato questo passaggio, e le risposte sono state mantenute o approfondite nel 93% di questi pazienti, quindi la comodità delle visite mensili non sembra andare a scapito dell'efficacia.
7. Valuti onestamente rischi e benefici: Il tasso di risposta di circa 8 su 10 comporta un reale carico di sicurezza: il 76% dei pazienti ha manifestato effetti collaterali gravi (di grado 3 o 4) e il tasso di mortalità durante il follow-up è stato dell'11%. Il Suo team oncologico può aiutarLa a capire come questi numeri si applichino al Suo caso specifico.

Gli autori dello studio concludono: "La maggior parte dei pazienti con mieloma extramidollare vero farmaco-resistente ha avuto una risposta con talquetamab più teclistamab. L'incidenza di eventi avversi di grado 3 o superiore è stata elevata ed è risultata coerente con le osservazioni precedenti per ciascun agente in monoterapia."

Domande frequenti

Quali sono gli effetti collaterali comuni?

Gli effetti collaterali comuni includevano sintomi orali come alterazioni del gusto e secchezza delle fauci (87%), sindrome da rilascio di citochine (78%) ed effetti cutanei non eruzionistici (69%). Effetti collaterali gravi (di grado 3 o 4) si sono verificati nel 76% dei pazienti, più comunemente bassi conteggi delle cellule del sangue. Anche le infezioni sono state motivo di preoccupazione, con il 31% dei pazienti che ha manifestato infezioni gravi.

Quanto dura il trattamento?

I pazienti hanno continuato il trattamento fino alla comparsa di effetti collaterali inaccettabili, progressione della malattia o per altri motivi. Il follow-up mediano è stato di 12,6 mesi. Dopo 4 cicli con una risposta parziale molto buona o migliore, o dopo 6 cicli indipendentemente dalla risposta, i pazienti potevano passare alla somministrazione mensile. La maggior parte dei pazienti che hanno risposto (77%) ha effettuato questo passaggio.

Cosa dovrei discutere con il mio medico riguardo a questo trattamento?

Chieda se questa combinazione è appropriata per la Sua situazione, soprattutto se ha una vera malattia extramidollare. Discuta la gestione dei sintomi orali, il rischio di infezioni e il periodo di incremento della dose per la sindrome da rilascio di citochine. Chieda anche informazioni sulla possibilità di somministrazione mensile dopo i cicli iniziali e valuti i benefici rispetto al rischio di effetti collaterali gravi.

Il mio mieloma extramidollare è resistente al trattamento. Dovrei richiedere un secondo parere prima di provare talquetamab più teclistamab?

Un secondo parere può aiutarLa a decidere se talquetamab più teclistamab è adatto a Lei. In una recente sperimentazione, il 79% dei pazienti con mieloma extramidollare farmaco-resistente ha risposto, e il 54% ha ottenuto una risposta completa o migliore. Tuttavia, gli effetti collaterali erano comuni, inclusi sintomi orali, sindrome da rilascio di citochine e infezioni. Un secondo parere può confermare la Sua diagnosi, riesaminare la Sua diagnostica per immagini e la patologia, e discutere se questo approccio a doppio bersaglio sia appropriato considerando i Suoi trattamenti precedenti. Diagnostic Detectives Network fornisce secondi pareri indipendenti da parte di esperti.

Informazioni sulla fonte

Original article title: Dual Targeting of Extramedullary Myeloma with Talquetamab and Teclistamab

Authors: S. Kumar, M.-V. Mateos, J.C. Ye, S. Atrash, H. Magen, H. Quach, M.P. Chu, S. Trudel, J. Richter, P. Rodríguez-Otero, H. Chuah, M. Gatt, E. Medvedova, S. Raza, D.H. Yoon, T. Ishida, J.V. Matous, L. Rosiñol, K. Onodera, E. Scott, C. Heuck, J. Zhang, T. Henninger, L. O'Rourke, P. Thakkar, M. Festa, L. Huang, J. Zhou, M. Takamoto, L. Pei, J. Lu, N. Au, M. Krevvata, S.Z. Usmani, and Y.C. Cohen, for the RedirecTT-1 Investigators Study Group

Publication details: The New England Journal of Medicine, 2026;394:51-61. Published December 7, 2025. DOI: 10.1056/NEJMoa2514752

Funding: Johnson & Johnson

Trial registration: RedirecTT-1, ClinicalTrials.gov number NCT04586426

Questo articolo di facile lettura per i pazienti si basa su una ricerca sottoposta a revisione paritaria pubblicata su The New England Journal of Medicine. L'articolo originale è stato redatto dal gruppo di studio RedirecTT-1 e il testo completo è disponibile su NEJM.org.