Un nuovo test di espressione genica predice gli esiti del meningioma e le risposte alla radioterapia meglio dei metodi attuali

Indice dei contenuti

• Punti chiave
• Contesto: perché questa ricerca è importante
• Come è stata condotta la ricerca
• Sviluppo del biomarcatore di espressione genica
• Validazione analitica: verifica dell'affidabilità
• Validazione clinica: verifica dell'accuratezza in pazienti reali
• Confronto del biomarcatore con altri sistemi di classificazione
• Predizione delle risposte alla radioterapia
• Validazione in uno studio clinico prospettico
• Implicazioni cliniche: cosa significa per i pazienti
• Limitazioni: cosa lo studio non ha potuto dimostrare
• Raccomandazioni per i pazienti
• Domande frequenti
• Informazioni sulla fonte

Punti chiave

• Un biomarcatore di espressione genica a 34 geni ha predetto la recidiva del meningioma e la sopravvivenza meglio dello standard di grado 2021 dell'OMS in una coorte di validazione di 1.856 tumori provenienti da 12 istituzioni.
• In una coorte retrospettiva multicentrica, l'assenza di recidiva locale a 5 anni è stata del 92,2% per il rischio basso, del 72,6% per il rischio intermedio e del 19,4% per il rischio alto.
• In quella coorte, i pazienti con caratteristiche sfavorevoli del biomarcatore e chirurgiche hanno beneficiato della radioterapia postoperatoria (hazard ratio 0,54), mentre i pazienti favorevoli no.
• Il biomarcatore ha riclassificato il 52,0% dei meningiomi rispetto ai criteri clinici e ha suggerito che la gestione postoperatoria potrebbe essere perfezionata per il 29,8% dei pazienti.
• Il test non è ancora ampiamente disponibile nella pratica clinica; chieda al suo medico informazioni sui test molecolari, sulle decisioni relative alla radioterapia e sugli studi clinici.

Contesto: perché questa ricerca è importante

I meningiomi sono i tumori cerebrali primari più comuni, rappresentando il 39,7% di tutti i tumori intracranici primari (tumori che hanno origine nel cervello). Questi tumori sono gli unici tumori cerebrali più comuni nelle donne, nei pazienti neri e nei pazienti anziani. Questi gruppi sono sottorappresentati negli studi clinici sui tumori cerebrali.

Le opzioni di trattamento per i meningiomi sono in gran parte limitate alla chirurgia e alla radioterapia. Le terapie sistemiche (farmaci che viaggiano attraverso il flusso sanguigno) rimangono inefficaci o sperimentali per questo tipo di tumore.

Storicamente, l'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) ha classificato i meningiomi in base all'aspetto delle cellule tumorali al microscopio. Questo sistema di classificazione esamina caratteristiche come il conteggio mitotico (il numero di cellule in divisione attiva). I gradi vanno da 1 (meno aggressivo) a 3 (più aggressivo).

La maggior parte dei meningiomi di grado 1 dell'OMS può essere trattata efficacemente con chirurgia o radioterapia. Tuttavia, molti meningiomi di grado 2 o 3 dell'OMS resistono al trattamento e causano significativi problemi neurologici e morte. Alcuni meningiomi di grado 1 dell'OMS recidivano in modi che non possono essere previsti dal loro aspetto al microscopio. Alcuni meningiomi di grado 2 o 3 dell'OMS sono inaspettatamente ben controllati con chirurgia e radioterapia.

Questa incertezza ha creato controversie su come classificare il rischio del meningioma e come trattare questi tumori. Due studi clinici di Fase III — NRG BN-003 ed EORTC 1308 — stanno attualmente randomizzando pazienti con meningiomi primari di grado 2 dell'OMS. Gli studi stanno randomizzando i pazienti a sorveglianza postoperatoria (vigile attesa) o a radioterapia postoperatoria dopo resezione totale macroscopica (rimozione completa del tumore).

Gli unici studi prospettici multicentrici sulla radioterapia per meningioma che hanno riportato dati sono RTOG 0539 ed EORTC 22042. Questi studi clinici di Fase II forniscono dati di sicurezza e risultati non randomizzati basati su criteri clinici. Questi criteri non predicono le risposte alla radioterapia nella maggior parte degli studi retrospettivi (studi che esaminano i dati passati dei pazienti).

Nel 2021, l'OMS ha rivisto i criteri di classificazione del meningioma. I nuovi criteri incorporano rare mutazioni hotspot del promotore di TERT (cambiamenti genetici specifici). I nuovi criteri incorporano la delezione omozigote di CDKN2A/B (perdita di entrambe le copie di un gene specifico). I nuovi criteri li incorporano insieme alle caratteristiche microscopiche tradizionali. Questo aggiornamento riflette una crescente comprensione del panorama molecolare dei meningiomi da diversi studi bioinformatici.

I ricercatori hanno utilizzato diversi approcci molecolari per classificare i meningiomi. Questi includono il sequenziamento del DNA. Questi includono le analisi delle varianti del numero di copie (CNV) (che esaminano guadagni o perdite di segmenti cromosomici). Questi includono il sequenziamento dell'RNA. Questi includono la profilazione della metilazione del DNA (che esamina i marcatori chimici sul DNA che influenzano l'attività genica). Sono stati proposti sistemi integrati che combinano CNV, stato di CDKN2A/B, metilazione del DNA e caratteristiche microscopiche.

Non era noto quale di questi diversi sistemi di classificazione potesse ottimizzare al meglio la stratificazione del rischio o predire le risposte alla radioterapia postoperatoria per i pazienti con meningiomi.

La conoscenza delle vie biologiche alla base di diversi tumori ha generato robusti biomarcatori di espressione genica mirati. Questi biomarcatori sono raccomandati per la stratificazione del rischio e la previsione della risposta al trattamento dal National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Un piccolo studio pilota ha suggerito che la profilazione mirata dell'espressione genica può essere utile per la stratificazione del rischio del meningioma. Tuttavia, un biomarcatore di espressione genica ottimizzato — così come la sua validità analitica, validità clinica, generalizzabilità e potenziale impatto sulla gestione postoperatoria del meningioma — era sconosciuto.

Come è stata condotta la ricerca

I ricercatori hanno utilizzato la conoscenza delle vie biologiche alla base dei meningiomi da precedenti studi bioinformatici. Hanno sviluppato un biomarcatore di espressione genica a 34 geni che è prognostico per gli esiti clinici in una coorte di scoperta monocentrica (un gruppo di pazienti utilizzato per sviluppare il test).

I ricercatori hanno quindi eseguito la validazione clinica e analitica del biomarcatore di espressione genica utilizzando meningiomi indipendenti da un'ampia coorte retrospettiva multicentrica. Hanno confrontato le prestazioni del biomarcatore tra i sistemi di classificazione contemporanei del meningioma e i contesti clinici utilizzando un totale di 4.898 saggi bioinformatici.

Lo studio ha incluso diversi gruppi chiave:

• Coorte di scoperta: 173 meningiomi utilizzati per sviluppare il biomarcatore di espressione genica a 34 geni e il punteggio di rischio
• Coorte di validazione analitica: 1.219 meningiomi da 8 istituzioni, utilizzati per testare la riproducibilità e l'affidabilità
• Coorte multicentrica retrospettiva di validazione clinica: 866 meningiomi provenienti da 6 istituzioni (572 campioni congelati, 294 campioni FFPE)
• Coorte di studio clinico prospettico: 103 meningiomi di pazienti arruolati nello studio clinico RTOG 0539

I ricercatori hanno inoltre fornito una validazione indipendente, in cieco per lo sperimentatore, del biomarcatore di espressione genica. Ciò significa che i ricercatori che analizzavano i campioni non conoscevano gli esiti clinici dei pazienti, prevenendo così eventuali distorsioni.

Sviluppo del biomarcatore di espressione genica

La profilazione mirata dell'espressione genica di 173 meningiomi nella coorte di scoperta ha prodotto un biomarcatore di espressione genica a 34 geni. Questo biomarcatore genera un punteggio di rischio continuo compreso tra 0 e 1. I ricercatori hanno convertito questo punteggio continuo in gruppi discreti di rischio basso, intermedio e alto per le analisi di Kaplan-Meier (un metodo statistico per misurare la sopravvivenza nel tempo).

Il biomarcatore di espressione genica era ben distribuito tra le sedi dei meningiomi intracranici (posizioni all'interno del cranio) e le varianti somatiche brevi ricorrenti (mutazioni genetiche presenti nel tumore). Il biomarcatore era prognostico per l'assenza di recidiva locale (LFFR, ovvero il tumore non si è ripresentato nel punto di origine) e per la sopravvivenza globale (OS, ovvero la durata della vita dei pazienti).

Il modello del biomarcatore di espressione genica, il punteggio di rischio e i valori soglia sono stati bloccati e applicati senza modifiche alle coorti di validazione multicentriche retrospettive e prospettiche provenienti da 12 istituzioni. Bloccare il modello significa che i ricercatori non lo hanno modificato dopo aver visto i risultati della validazione, il che previene eventuali distorsioni.

I geni inclusi nel biomarcatore sono coinvolti in diverse importanti funzioni cellulari:

• Regolazione del ciclo cellulare ed epigenetica: CDK6, CDKN2A, CDC20, CKS2, CHEK1, EZH2, MYBL1
• Stabilità mitotica (corretta divisione cellulare): KIF20A
• Geni localizzati su CNV ricorrenti: LINC02593 sul cromosoma 1p, TMEM30B su 14q, USF1 su 1q, ARID1B su 6q
• Geni correlati al sistema immunitario: CCL21, CD3E
• Marcatori prognostici precedentemente identificati nel meningioma: PGR, IGF2, COL1A1

L'analisi dei geni che compongono il biomarcatore nell'architettura cellulare dei meningiomi, mediante sequenziamento dell'RNA a singola cellula, ha rivelato che alcuni geni del biomarcatore sono arricchiti nelle cellule di meningioma. Altri geni del biomarcatore sono espressi dal microambiente tumorale (le cellule e le strutture normali che circondano il tumore).

Validazione analitica: verifica dell'affidabilità

La validità analitica si riferisce all'affidabilità con cui un test produce gli stessi risultati in condizioni diverse. I ricercatori hanno stabilito la validità analitica utilizzando la coorte multicentrica di validazione analitica di 1.219 meningiomi provenienti da 8 istituzioni.

I ricercatori hanno testato diverse condizioni:

• Riproducibilità nel tempo: Le condizioni di test-retest hanno generato punteggi di rischio di espressione genica concordanti
• Riproducibilità tra laboratori: Centri diversi hanno generato punteggi di rischio di espressione genica concordanti
• Campioni appaiati congelati e FFPE: I meningiomi congelati e FFPE (fissati in formalina e inclusi in paraffina, un metodo comune per conservare i tessuti) hanno generato punteggi di rischio di espressione genica concordanti
• Diversi approcci di quantificazione: Sia il sequenziamento dell'RNA sia gli approcci con microarray si sono rivelati gestibili e in grado di discriminare gli esiti del meningioma quando utilizzati per valutare la firma a 34 geni

Per quanto riguarda l'interoperabilità tra piattaforme (se piattaforme di test diverse danno la stessa risposta), i ricercatori hanno riscontrato una limitazione. La profilazione della metilazione del DNA è stata in grado di prevedere il punteggio di rischio dell'espressione genica solo in misura moderata. Ciò significa che il test di metilazione del DNA non è un sostituto perfetto del biomarcatore di espressione genica.

Validazione clinica: verifica dell'accuratezza in pazienti reali

Nella coorte di validazione clinica retrospettiva multicentrica di 866 meningiomi provenienti da 6 istituzioni, il biomarcatore di espressione genica ha raggiunto un indice di concordanza (c-index) di 0,78 per l'assenza di recidiva locale e di 0,78 per la sopravvivenza globale. L'indice di concordanza misura quanto bene un test predice gli esiti; 0,5 indica una previsione casuale e 1,0 una previsione perfetta.

Il biomarcatore di espressione genica ha delineato gruppi a rischio basso, intermedio e alto clinicamente significativi. I tassi di assenza di recidiva locale a 5 anni sono stati:

• Rischio basso: 92,2% (IC al 95% 88,3–96,2%)
• Rischio intermedio: 72,6% (IC al 95% 67,8–77,8%)
• Rischio alto: 19,4% (IC al 95% 13,5–28,0%)

Questi risultati significano che i pazienti nel gruppo a basso rischio avevano una probabilità del 92,2% di rimanere liberi da recidiva locale a 5 anni. I pazienti nel gruppo ad alto rischio avevano solo una probabilità del 19,4% di rimanere liberi da recidiva locale a 5 anni.

Il biomarcatore di espressione genica è rimasto ben calibrato nei meningiomi provenienti dalle singole istituzioni di validazione clinica. Ben calibrato significa che il rischio previsto corrispondeva al rischio effettivamente osservato.

Il biomarcatore di espressione genica è risultato prognostico per l'assenza di recidiva locale e la sopravvivenza globale in diverse situazioni cliniche:

• Tra i meningiomi che si presentano in contesti primari o recidivanti
• Dopo resezione totale macroscopica (GTR, rimozione completa) o resezione subtotale (STR, rimozione parziale)
• Attraverso i gradi dell'OMS utilizzando criteri istologici (OMS 2016) o criteri istologici e molecolari (OMS 2021)

Il biomarcatore di espressione genica è rimasto indipendentemente prognostico all'analisi multivariata. L'analisi multivariata è un metodo statistico che tiene conto di più fattori contemporaneamente. L'analisi ha incorporato il contesto del meningioma (primario o recidivante), l'estensione della resezione e il grado dell'OMS.

Il biomarcatore di espressione genica è risultato prognostico anche per l'assenza di recidiva locale e la sopravvivenza globale all'interno degli strati di altri sistemi di classificazione molecolare del meningioma. Questi sistemi si basano su sonde, gruppi, sottogruppi o famiglie di metilazione del DNA, oppure su tipi di espressione genica, punteggio integrato o grado integrato. Il biomarcatore di espressione genica è rimasto indipendentemente prognostico nelle analisi multivariate che incorporavano ciascuno degli altri 9 sistemi di classificazione del meningioma.

Confronto del biomarcatore con altri sistemi di classificazione

I ricercatori hanno confrontato il biomarcatore di espressione genica con altri 9 sistemi di classificazione del meningioma. Questi sistemi si basano su criteri molecolari, criteri molecolari e istologici, o criteri dell'OMS. I ricercatori hanno utilizzato combinazioni di modelli a coppie per questo confronto.

Il biomarcatore di espressione genica ha fornito informazioni prognostiche aggiuntive per l'assenza di recidiva locale e la sopravvivenza globale in combinazione con ciascuno degli altri 9 sistemi testati. Nessun altro sistema di classificazione del meningioma ha fornito informazioni prognostiche aggiuntive per l'assenza di recidiva locale in combinazione con il biomarcatore di espressione genica. Solo il grado OMS 2021 ha fornito informazioni prognostiche aggiuntive per la sopravvivenza globale.

Il biomarcatore di espressione genica ha ottenuto il punteggio di errore di Brier più basso nel tempo per l'assenza di recidiva locale tra i sistemi di classificazione del meningioma. Il punteggio di Brier misura l'accuratezza delle previsioni probabilistiche; un punteggio più basso significa una migliore accuratezza. Il biomarcatore di espressione genica ha avuto un punteggio di errore paragonabile al grado OMS 2021 e al grado integrato nel tempo per la sopravvivenza globale.

Il biomarcatore di espressione genica ha ottenuto l'area sotto la curva (AUC) a 5 anni più alta per l'assenza di recidiva locale (LFFR) (0,81) e la sopravvivenza globale (OS) (0,80) tra i sistemi di classificazione del meningioma. L'AUC è una misura di quanto bene un test possa distinguere tra pazienti che avranno o non avranno un esito specifico.

Il miglioramento dell'AUC rispetto al sistema con le migliori prestazioni successive (grado integrato) è stato di +0,07 per LFFR (IC al 95% 0,02–0,12, P<0,001). Il miglioramento rispetto all'attuale standard di cura (grado 2021 dell'OMS) è stato di +0,11 per LFFR (IC al 95% 0,07–0,17, P<0,001). Un valore P inferiore a 0,001 significa che c'è meno dello 0,1% di probabilità che questo risultato si sia verificato per caso.

Per tradurre questi risultati nella pratica clinica, i ricercatori hanno generato dei nomogrammi. I nomogrammi sono strumenti visivi che predicono la probabilità di un esito specifico. Questi nomogrammi predicono la LFFR o l'OS a 5 anni in base al punteggio di rischio di espressione genica del meningioma, al contesto (primitivo o ricorrente), all'estensione della resezione e al grado dell'OMS.

Predire le risposte alla radioterapia

I ricercatori hanno cercato di incorporare il biomarcatore di espressione genica in un quadro clinico coerente con le linee guida contemporanee del National Comprehensive Cancer Network e della European Association of Neuro-Oncology (EANO). I ricercatori hanno stratificato i meningiomi trattati con monoterapia chirurgica (solo chirurgia). I ricercatori hanno stratificato i meningiomi nella coorte di validazione clinica retrospettiva multicentrica. Li hanno stratificati per estensione della resezione e punteggio di rischio di espressione genica.

Questa stratificazione ha prodotto una gamma di sottogruppi clinici che coprono lo spettro del rischio di recidiva. La LFFR a 5 anni variava dal 96,1% per i meningiomi a basso rischio di espressione genica con GTR (rimozione completa) al 9,8% per i meningiomi ad alto rischio di espressione genica con STR (rimozione parziale).

Sulla base di questi strati combinati di biomarcatore e chirurgici, i ricercatori hanno distinto i meningiomi favorevoli e sfavorevoli:

• Favorevoli: Basso rischio di espressione genica con qualsiasi resezione, o rischio intermedio di espressione genica con GTR
• Sfavorevoli: Rischio intermedio di espressione genica con STR, o alto rischio di espressione genica con qualsiasi resezione

Nella pratica clinica, i meningiomi con caratteristiche istologiche sfavorevoli o STR sono spesso trattati con radioterapia postoperatoria sulla base di dati retrospettivi. NRG BN-003 ed EORTC 1308 rappresentano importanti studi prospettici sulla radioterapia per il meningioma. Tuttavia, questi studi sono stati avviati prima dello sviluppo di biomarcatori per la stratificazione del rischio del meningioma. Questi studi non incorporano biomarcatori che potrebbero potenzialmente chiarire le risposte alla radioterapia postoperatoria.

Nella coorte di validazione clinica retrospettiva multicentrica, il biomarcatore di espressione genica è rimasto prognostico per gli esiti del meningioma primario tra i pazienti che ricevevano radioterapia postoperatoria frazionata. La radioterapia frazionata significa che la radiazione viene somministrata in più dosi più piccole anziché in un'unica dose elevata. Il biomarcatore era anche prognostico tra i pazienti con meningiomi primari di grado 2 dell'OMS con GTR che avrebbero potuto essere eleggibili per NRG BN-003 o EORTC 1308.

Tuttavia, in assenza di stratificazione del biomarcatore, i meningiomi primari di grado 2 dell'OMS con GTR non hanno beneficiato della radioterapia postoperatoria nella coorte di validazione clinica retrospettiva multicentrica. Ciò significa che senza il biomarcatore, i medici non potevano stabilire quali pazienti avrebbero beneficiato della radioterapia.

Per determinare se il biomarcatore di espressione genica potesse predire le risposte alla radioterapia del meningioma, i ricercatori hanno stratificato i meningiomi primari di grado 2 dell'OMS in base a criteri favorevoli rispetto a sfavorevoli del biomarcatore e chirurgici. I risultati hanno mostrato:

• Meningiomi primari di grado 2 dell'OMS sfavorevoli: Hanno beneficiato della radioterapia postoperatoria (HR 0,33, IC al 95% 0,14–0,76, P=0,009)
• Meningiomi primari di grado 2 dell'OMS favorevoli: Non hanno beneficiato della radioterapia postoperatoria (P=0,88)

Un hazard ratio (HR) di 0,33 significa che i pazienti nel gruppo sfavorevole che hanno ricevuto la radioterapia avevano un rischio di recidiva inferiore del 67% rispetto a quelli che non hanno ricevuto la radioterapia.

I ricercatori hanno quindi applicato gli stessi strati di biomarcatore e chirurgici a tutti i gradi dell'OMS nella coorte di validazione clinica retrospettiva multicentrica. Hanno utilizzato l'abbinamento per propensione basato sul punteggio di rischio di espressione genica, sull'estensione della resezione e sul grado dell'OMS. L'abbinamento per propensione è una tecnica statistica che crea gruppi comparabili di pazienti. I risultati hanno mostrato:

• Meningiomi sfavorevoli: Hanno beneficiato della radioterapia postoperatoria (HR 0,54, IC al 95% 0,37–0,78, P=0,0001)
• Meningiomi favorevoli: Non hanno beneficiato della radioterapia postoperatoria (P=0,42)

RTOG 0539 era uno studio prospettico multicentrico di Fase II che ha arruolato pazienti con meningiomi da 78 istituzioni. Lo studio ha assegnato i pazienti a 3 gruppi di rischio clinico:

1. Rischio clinico basso: meningiomi primari di grado 1 dell'OMS dopo qualsiasi resezione
2. Rischio clinico intermedio: meningiomi ricorrenti di grado 1 dell'OMS dopo qualsiasi resezione, oppure meningiomi primari di grado 2 dell'OMS dopo GTR
3. Rischio clinico alto: meningiomi di grado 3 dell'OMS dopo qualsiasi resezione, meningiomi ricorrenti di grado 2 dell'OMS dopo qualsiasi resezione e meningiomi primari di grado 2 dell'OMS dopo STR

I pazienti a rischio clinico intermedio e alto arruolati nello studio RTOG 0539 hanno ricevuto radioterapia postoperatoria. I pazienti a rischio clinico basso sono stati sottoposti a sorveglianza postoperatoria (vigile attesa).

Per determinare come il biomarcatore di espressione genica potrebbe potenzialmente perfezionare la gestione postoperatoria, i ricercatori hanno assegnato i meningiomi della coorte multicentrica retrospettiva di validazione clinica ai gruppi di rischio clinico RTOG 0539. Hanno poi confrontato queste assegnazioni con i gruppi di rischio del biomarcatore di espressione genica.

Il biomarcatore di espressione genica ha migliorato la discriminazione degli esiti dei meningiomi tra i gruppi clinici utilizzati per la stratificazione della radioterapia postoperatoria nello studio RTOG 0539. Il biomarcatore ha riclassificato il 52,0% dei meningiomi rispetto ai criteri clinici. Ciò include il declassamento del 21,3% dei pazienti a rischio clinico intermedio che avrebbero ricevuto radioterapia postoperatoria secondo RTOG 0539. Il declassamento significa che il biomarcatore ha identificato questi pazienti come a rischio inferiore rispetto a quanto suggerito dai criteri clinici.

I ricercatori hanno utilizzato strati favorevoli rispetto a sfavorevoli del biomarcatore e chirurgici che predicono le risposte alla radioterapia. Questi dati suggeriscono che la gestione postoperatoria avrebbe potuto essere perfezionata per il 29,8% dei pazienti nella coorte multicentrica retrospettiva di validazione clinica. Questo rispetto ai criteri clinici dello studio RTOG 0539.

Validazione in uno studio clinico prospettico

I ricercatori hanno eseguito una validazione indipendente, in cieco per lo sperimentatore, del biomarcatore di espressione genica utilizzando meningiomi e dati clinici raccolti prospetticamente da pazienti arruolati nello stesso studio RTOG 0539. Questa coorte prospettica comprendeva 103 pazienti.

Rispetto ai gruppi di rischio clinico utilizzati per assegnare i pazienti alla radioterapia postoperatoria o alla sorveglianza postoperatoria in questo studio, il biomarcatore di espressione genica ha riclassificato il 39,8% dei meningiomi dello studio RTOG 0539. Ciò include il declassamento del 30,3% dei pazienti a rischio clinico intermedio che hanno ricevuto radioterapia postoperatoria.

Il biomarcatore di espressione genica è risultato prognostico per la sopravvivenza libera da progressione (PFS, ovvero il tempo prima che il tumore crescesse o si ripresentasse) e per la sopravvivenza globale (OS) nei pazienti dello studio RTOG 0539. Il biomarcatore era ben calibrato con tassi di PFS a 5 anni di:

• Rischio basso: 92,0%
• Rischio intermedio: 76,5%
• Rischio alto: 38,6%

Inoltre, il biomarcatore di espressione genica è rimasto indipendentemente prognostico nell'analisi multivariata che incorporava il contesto del meningioma (primario o ricorrente), l'estensione della resezione e il grado dell'OMS utilizzando i dati dello studio RTOG 0539.

Implicazioni cliniche: cosa significa per i pazienti

I ricercatori hanno utilizzato la profilazione mirata dell'espressione genica per sviluppare e validare un biomarcatore poligenico (un test che analizza più geni). Il biomarcatore poligenico fornisce informazioni aggiuntive per gli esiti dei meningiomi rispetto ad altri sistemi di classificazione. Ciò include la previsione delle risposte alla radioterapia postoperatoria.

Il biomarcatore di espressione genica è indipendentemente prognostico in tutti i contesti clinici, istologici e molecolari testati. Ciò include il grado 2021 dell'OMS, l'attuale standard di cura.

Quando incorporato nei gruppi di rischio clinico definiti da studi contemporanei coerenti con le linee guida di consenso NCCN ed EANO, il biomarcatore di espressione genica potenzialmente perfeziona la gestione postoperatoria per il 29,8% dei pazienti.

La profilazione della metilazione del DNA, l'analisi delle varianti del numero di copie, il sequenziamento del DNA e il sequenziamento dell'RNA hanno migliorato la comprensione della biologia dei meningiomi. Le analisi bioinformatiche non supervisionate, abbinate ad approcci meccanicistici e funzionali, hanno identificato gruppi e sottogruppi molecolari di meningiomi con driver biologici distinti, vulnerabilità terapeutiche ed esiti clinici. I modelli bioinformatici supervisionati che incorporano endpoint clinici hanno perfezionato la stratificazione del rischio per la recidiva locale dei meningiomi.

Il biomarcatore di espressione genica qui riportato fornisce informazioni prognostiche aggiuntive per la recidiva locale e la sopravvivenza globale quando combinato con tutti i sistemi di classificazione molecolare del meningioma, supervisionati o non supervisionati, testati. Questi risultati sono concordi con le analisi pan-cancro che esaminano i dati di espressione genica, CNV, metilazione del DNA, espressione proteica e sequenziamento del DNA in 10.884 pazienti. Queste analisi pan-cancro suggeriscono che l'espressione genica codifica la maggiore quantità di informazioni prognostiche tra i vari tipi di cancro.

Gli sforzi per ridurre la classificazione molecolare del meningioma a una o più colorazioni immunoistochimiche (test che rilevano proteine specifiche nel tessuto) non sono stati finora riproducibili. Tali biomarcatori di espressione proteica qualitativi o semi-quantitativi potrebbero non catturare appieno il segnale quantitativo di un punteggio di rischio continuo basato sull'espressione genica.

Le attuali indicazioni per la radioterapia postoperatoria nei pazienti con meningiomi sono controverse. Ciò è particolarmente vero per i pazienti con meningiomi primari di grado 2 dell'OMS che vengono randomizzati a sorveglianza postoperatoria o radioterapia postoperatoria negli studi NRG BN-003 ed EORTC 1308 dopo GTR.

Serie retrospettive contrastanti hanno riportato in modo variabile un beneficio o nessun beneficio dalla radioterapia in questo contesto. Ciò ha alimentato il dibattito e ispirato questi studi clinici internazionali di Fase III sulla radioterapia per i pazienti con meningiomi.

Il biomarcatore di espressione genica qui riportato migliora la stratificazione del rischio per i meningiomi primari di grado 2 dell'OMS. Il biomarcatore può identificare meningiomi favorevoli di grado 2 dell'OMS in cui la radioterapia postoperatoria potrebbe essere omessa in sicurezza a favore di una stretta sorveglianza.

Il biomarcatore di espressione genica identifica anche i meningiomi primari di grado 1 dell'OMS con un rischio elevato di recidiva. La maggior parte dei meningiomi è di grado 1 dell'OMS e viene spesso considerata benigna. Tuttavia, i ricercatori hanno scoperto che il 6,4% dei meningiomi primari di grado 1 dell'OMS nella coorte di validazione clinica retrospettiva multicentrica è stato classificato come ad alto rischio di espressione genica.

Limitazioni: Cosa lo Studio Non Ha Potuto Dimostrare

Le interazioni funzionali tra i geni inclusi nel biomarcatore sono comprese in modo incompleto. Il biomarcatore include un lungo RNA non codificante (un tipo di RNA che non codifica per proteine). Anche le interazioni tra i tipi cellulari nei meningiomi sono comprese in modo incompleto. Le relazioni di questi geni con le varianti istologiche del meningioma non sono del tutto note.

Lo studio era principalmente retrospettivo, il che significa che ha esaminato i dati passati dei pazienti. La validazione prospettica era limitata a 103 pazienti dello studio RTOG 0539. Sono necessari studi prospettici più ampi per confermare i risultati.

I ricercatori notano che la profilazione della metilazione del DNA è stata in grado di prevedere il punteggio di rischio dell'espressione genica solo in misura moderata. Ciò significa che il test di metilazione del DNA non è un sostituto perfetto del biomarcatore di espressione genica.

Lo studio non ha confrontato direttamente il biomarcatore di espressione genica con l'attuale standard di cura in uno studio randomizzato prospettico. Un tale studio sarebbe necessario per dimostrare definitivamente che l'uso del biomarcatore migliora gli esiti dei pazienti.

Raccomandazioni per i Pazienti

Se a Lei o a una persona cara è stato diagnosticato un meningioma, ecco i punti chiave da discutere con la Sua équipe medica:

1. Chieda informazioni sui test molecolari: Il biomarcatore di espressione genica descritto in questo studio non è ancora ampiamente disponibile nella pratica clinica. Chieda al Suo medico se i test molecolari del Suo tumore potrebbero fornire informazioni utili per il Suo piano di trattamento.
2. Discuta le decisioni sulla radioterapia: Se ha un meningioma di grado 2 dell'OMS che è stato completamente rimosso, chieda al Suo medico quali sono i rischi e i benefici della radioterapia postoperatoria rispetto a una stretta sorveglianza. Questo studio suggerisce che alcuni pazienti potrebbero trarre beneficio dalla radioterapia mentre altri no.
3. Cerchi cure specialistiche: I meningiomi sono tumori complessi. Consideri la possibilità di rivolgersi a un centro con esperienza nei tumori cerebrali e accesso a studi clinici.
4. Chieda informazioni sugli studi clinici: Gli studi NRG BN-003 ed EORTC 1308 sono in corso. Chieda al Suo medico se Lei potrebbe essere idoneo per questi o altri studi clinici.
5. Comprenda il Suo gruppo di rischio: Se i test molecolari sono disponibili, chieda al Suo medico di spiegarLe in quale gruppo di rischio rientra il Suo tumore e cosa significa per la Sua prognosi e le opzioni di trattamento.

Il biomarcatore di espressione genica non fa ancora parte dell'assistenza clinica di routine. Tuttavia, questa ricerca rappresenta un passo importante verso un trattamento più personalizzato per i pazienti con meningiomi. La capacità di prevedere quali pazienti trarranno beneficio dalla radioterapia potrebbe risparmiare ad alcuni pazienti trattamenti non necessari e i loro effetti collaterali, garantendo al contempo che altri ricevano il trattamento di cui hanno bisogno.

Domande Frequenti

Che cos'è un biomarcatore di espressione genica a 34 geni per il meningioma?

È un test molecolare che misura l'attività di 34 geni specifici in un campione di meningioma. In una coorte di validazione di 1.856 meningiomi provenienti da 12 istituzioni in 3 continenti, ha predetto la recidiva locale a 5 anni e la sopravvivenza globale meglio dello standard di grado 2021 dell'Organizzazione mondiale della sanità. Non è ancora ampiamente disponibile nella pratica clinica di routine.

Quanto è accurato questo test di espressione genica nel predire la recidiva del meningioma?

In una coorte di validazione di 1.856 meningiomi provenienti da 12 istituzioni, il test ha raggiunto un'area sotto la curva a 5 anni di 0,81 per la recidiva locale e di 0,80 per la sopravvivenza globale. Un'area sotto la curva di 0,5 indica una probabilità casuale e 1,0 una predizione perfetta. Ha superato lo standard di grado 2021 dell'Organizzazione mondiale della sanità.

Questo test può dirmi se trarrò beneficio dalla radioterapia dopo l'intervento chirurgico per meningioma?

In una coorte retrospettiva multicentrica, i pazienti con caratteristiche sfavorevoli del biomarcatore e chirurgiche hanno tratto beneficio dalla radioterapia postoperatoria (hazard ratio 0,54, IC al 95% 0,37–0,78, P=0,0001), mentre quelli con caratteristiche favorevoli non ne hanno tratto beneficio (P=0,42). Il test non fa ancora parte della pratica clinica di routine, quindi discuta le decisioni sulla radioterapia con il suo medico.

Cosa significano i gruppi a rischio basso, intermedio e alto per la mia prognosi?

In una coorte retrospettiva multicentrica di 866 meningiomi, l'assenza di recidiva locale a 5 anni era del 92,2% per il rischio basso, del 72,6% per il rischio intermedio e del 19,4% per il rischio alto. Ciò significa che i pazienti nel gruppo a basso rischio avevano una probabilità del 92,2% di rimanere liberi da recidiva locale a 5 anni, mentre i pazienti ad alto rischio avevano una probabilità del 19,4%.

Questo test potrebbe risparmiare ad alcuni pazienti una radioterapia non necessaria?

In una coorte retrospettiva multicentrica, il biomarcatore ha riclassificato il 52,0% dei meningiomi rispetto ai criteri clinici, incluso il declassamento del 21,3% dei pazienti a rischio clinico intermedio che avrebbero ricevuto la radioterapia postoperatoria. I ricercatori hanno suggerito che la gestione postoperatoria avrebbe potuto essere perfezionata per il 29,8% dei pazienti. Il test non fa ancora parte della pratica clinica di routine.

Questo test di espressione genica è disponibile ora per i pazienti con meningioma?

No. Il biomarcatore di espressione genica descritto non è ancora ampiamente disponibile nella pratica clinica e non fa parte della pratica clinica di routine. Se le è stato diagnosticato un meningioma, chieda al suo medico se i test molecolari del suo tumore potrebbero fornire informazioni utili per il suo piano di trattamento e chieda informazioni sugli studi clinici.

Cosa dovrei discutere con il mio medico se ho un meningioma di grado 2 dell'OMS che è stato completamente rimosso?

Chieda al suo medico quali sono i rischi e i benefici della radioterapia postoperatoria rispetto a una stretta sorveglianza. In una coorte retrospettiva multicentrica, i meningiomi primari di grado 2 dell'OMS con rimozione completa non hanno tratto beneficio dalla radioterapia postoperatoria senza stratificazione del biomarcatore, ma le caratteristiche sfavorevoli del biomarcatore e chirurgiche hanno identificato coloro che ne hanno tratto beneficio (hazard ratio 0,33, IC al 95% 0,14–0,76, P=0,009).

Ho un meningioma di grado 2 dell'OMS che è stato completamente rimosso — quando dovrei chiedere un secondo parere sulla necessità della radioterapia postoperatoria?

Un biomarcatore di espressione genica a 34 geni identifica quali meningiomi traggono beneficio dalla radioterapia postoperatoria. I tumori sfavorevoli (rischio intermedio con rimozione parziale, o rischio alto con qualsiasi rimozione) ne hanno tratto beneficio (HR 0,54), mentre i tumori favorevoli no. Senza stratificazione del biomarcatore, i meningiomi primari di grado 2 dell'OMS con rimozione completa non hanno mostrato alcun beneficio dalla radioterapia e la gestione postoperatoria potrebbe essere perfezionata per il 29,8% dei pazienti. Poiché le decisioni sulla radioterapia per i meningiomi di grado 2 completamente rimossi sono controverse, un secondo parere può aiutare a chiarire se i test e la radioterapia siano appropriati. Diagnostic Detectives Network fornisce secondi pareri indipendenti da esperti.

Informazioni sulla fonte

Original article title: Targeted gene expression profiling predicts meningioma outcomes and radiotherapy responses

Authors: William C. Chen, Abrar Choudhury, Mark W. Youngblood, Mei‐Yin C. Polley, Calixto‐Hope G. Lucas, Kanish Mirchia, et al.

Journal: Nature Medicine, 29(12): 3067–3076

Publication date: December 2023

DOI: 10.1038/s41591-023-02586-z

Corresponding authors: David R. Raleigh, MD, PhD (University of California, San Francisco); Stephen T. Magill, MD, PhD (Northwestern University); William C. Chen, MD (University of California, San Francisco)

Institutions involved: 12 institutions across 3 continents, including the University of California, San Francisco

Funding and disclosures: WCC and DRR are the inventors on patent PCT/US 21/70288 describing the use of targeted gene expression profiling to predict meningioma outcomes and radiotherapy responses. MP has received honoraria for lectures, consultation, or advisory board participation from several for-profit companies. The remaining authors declare no competing interests.

Questo articolo divulgativo per i pazienti si basa su una ricerca sottoposta a revisione paritaria pubblicata su Nature Medicine. È inteso a scopo educativo e non deve sostituire la consultazione con un operatore sanitario qualificato.