اختبار جديد للتعبير الجيني يتنبأ بنتائج الورم السحائي واستجابات العلاج الإشعاعي بشكل أفضل من الطرق الحالية

جدول المحتويات

• النقاط الرئيسية
• الخلفية: لماذا يهم هذا البحث
• كيف أُجري البحث
• تطوير المؤشر الحيوي للتعبير الجيني
• التحقق التحليلي: اختبار الموثوقية
• التحقق السريري: اختبار الدقة لدى مرضى حقيقيين
• مقارنة المؤشر الحيوي بأنظمة التصنيف الأخرى
• التنبؤ باستجابات العلاج الإشعاعي
• التحقق في تجربة سريرية مستقبلية
• الآثار السريرية: ماذا يعني هذا للمرضى
• القيود: ما لم تستطع الدراسة إثباته
• توصيات للمرضى
• الأسئلة الشائعة
• معلومات المصدر

النقاط الرئيسية

• تنبأ مؤشر حيوي للتعبير الجيني مكون من 34 جينًا بنكس الورم السحائي والبقاء على قيد الحياة بشكل أفضل من معيار الدرجة لمنظمة الصحة العالمية لعام 2021 في مجموعة تحقق ضمت 1856 ورمًا من 12 مؤسسة.
• في مجموعة استعادية متعددة المراكز، بلغ الخلو من النكس الموضعي لمدة 5 سنوات 92.2% للمخاطر المنخفضة، و72.6% للمخاطر المتوسطة، و19.4% للمخاطر العالية.
• في تلك المجموعة، استفاد المرضى ذوو الواسمات الحيوية والسمات الجراحية غير المواتية من العلاج الإشعاعي بعد الجراحة (نسبة المخاطر 0.54)، بينما لم يستفد المرضى ذوو السمات المواتية.
• أعاد المؤشر الحيوي تصنيف 52.0% من الأورام السحائية مقارنة بالمعايير السريرية وأشار إلى إمكانية تحسين التدبير العلاجي بعد الجراحة لـ 29.8% من المرضى.
• الاختبار غير متاح على نطاق واسع بعد في الممارسة السريرية؛ اسأل طبيبك عن الاختبارات الجزيئية وقرارات العلاج الإشعاعي والتجارب السريرية.

الخلفية: لماذا يهم هذا البحث

الأورام السحائية هي أكثر أورام الدماغ الأولية شيوعًا، إذ تمثل 39.7% من جميع الأورام الأولية داخل الجمجمة (الأورام التي تبدأ في الدماغ). هذه الأورام هي أورام الدماغ الوحيدة الأكثر شيوعًا لدى النساء والمرضى السود والمرضى المسنين. هذه المجموعات ممثلة تمثيلًا ناقصًا في التجارب السريرية لأورام الدماغ.

تقتصر خيارات علاج الأورام السحائية إلى حد كبير على الجراحة والعلاج الإشعاعي. ولا تزال العلاجات الجهازية (الأدوية التي تنتقل عبر مجرى الدم) غير فعالة أو تجريبية لهذا النوع من الأورام.

تاريخيًا، قامت منظمة الصحة العالمية بتصنيف الأورام السحائية بناءً على مظهر خلايا الورم تحت المجهر. يفحص نظام التصنيف هذا سمات مثل العد الانقسامي (عدد الخلايا التي تنقسم بنشاط). تتراوح الدرجات من 1 (الأقل عدوانية) إلى 3 (الأكثر عدوانية).

يمكن علاج معظم الأورام السحائية من الدرجة 1 وفق منظمة الصحة العالمية بفعالية بالجراحة أو العلاج الإشعاعي. ومع ذلك، فإن العديد من الأورام السحائية من الدرجة 2 أو الدرجة 3 تقاوم العلاج وتسبب مشاكل عصبية كبيرة والوفاة. تتكرر بعض الأورام السحائية من الدرجة 1 بطرق لا يمكن التنبؤ بها من مظهرها تحت المجهر. كما أن بعض الأورام السحائية من الدرجة 2 أو الدرجة 3 يتم التحكم بها بشكل جيد غير متوقع بالجراحة والعلاج الإشعاعي.

خلق عدم اليقين هذا جدلًا حول كيفية تصنيف مخاطر الورم السحائي وكيفية علاج هذه الأورام. تجريان حاليًا تجربتان سريريتان من المرحلة الثالثة — NRG BN-003 و EORTC 1308 — بتوزيع عشوائي للمرضى المصابين بأورام سحائية أولية من الدرجة 2 وفق منظمة الصحة العالمية. توزع التجربتان المرضى عشوائيًا إما على المراقبة بعد الجراحة (الانتظار اليقظ) أو العلاج الإشعاعي بعد الجراحة بعد الاستئصال الكلي الإجمالي (إزالة الورم بالكامل).

الدراستان المستقبليتان الوحيدتان متعددتا المراكز للعلاج الإشعاعي للورم السحائي اللتان أبلغتا عن بيانات هما RTOG 0539 و EORTC 22042. توفر هاتان التجربتان السريريتان من المرحلة الثانية بيانات السلامة ونتائج غير معشاة بناءً على معايير سريرية. هذه المعايير لا تتنبأ باستجابات العلاج الإشعاعي في معظم الدراسات الاستعادية (الدراسات التي تنظر إلى بيانات المرضى السابقة).

في عام 2021، نقحت منظمة الصحة العالمية معايير تصنيف الورم السحائي. تتضمن المعايير الجديدة طفرات النقاط الساخنة النادرة في محفز جين TERT (تغيرات جينية محددة). تتضمن المعايير الجديدة الحذف متماثل الزيجوت لجيني CDKN2A/B (فقدان نسختي جين محدد). تتضمن المعايير الجديدة هذه إلى جانب السمات المجهرية التقليدية. يعكس هذا التحديث فهمًا متزايدًا للمشهد الجزيئي للأورام السحائية من دراسات معلوماتية حيوية متنوعة.

استخدم الباحثون عدة مناهج جزيئية لتصنيف الأورام السحائية. تشمل هذه تسلسل الحمض النووي. تشمل هذه تحليلات متغيرات عدد النسخ (التي تفحص اكتساب أو فقدان أجزاء من الكروموسومات). تشمل هذه تسلسل الحمض النووي الريبي. تشمل هذه توصيف مثيلة الحمض النووي (الذي يفحص العلامات الكيميائية على الحمض النووي التي تؤثر على نشاط الجينات). اقتُرحت أنظمة متكاملة تجمع بين متغيرات عدد النسخ وحالة CDKN2A/B ومثيلة الحمض النووي والسمات المجهرية.

كان من غير المعروف أي من أنظمة التصنيف المتنوعة هذه قد يكون الأفضل لتحسين تصنيف المخاطر أو التنبؤ باستجابات العلاج الإشعاعي بعد الجراحة للمرضى المصابين بالأورام السحائية.

أدت معرفة المسارات البيولوجية الكامنة وراء السرطانات المتنوعة إلى توليد واسمات حيوية قوية للتعبير الجيني المستهدف. يوصى بهذه الواسمات الحيوية لتصنيف المخاطر والتنبؤ بالاستجابة للعلاج من قبل الشبكة الوطنية الشاملة للسرطان. أشارت دراسة استطلاعية صغيرة إلى أن توصيف التعبير الجيني المستهدف قد يكون مفيدًا لتصنيف مخاطر الورم السحائي. ومع ذلك، كان الواسم الحيوي الأمثل للتعبير الجيني — بالإضافة إلى صلاحيته التحليلية وصلاحيته السريرية وقابليته للتعميم وتأثيره المحتمل على التدبير العلاجي للورم السحائي بعد الجراحة — غير معروف.

كيف أُجري البحث

استخدم الباحثون معرفة المسارات البيولوجية الكامنة وراء الأورام السحائية من الدراسات المعلوماتية الحيوية السابقة. طوروا واسمًا حيويًا للتعبير الجيني مكونًا من 34 جينًا له قيمة إنذارية للنتائج السريرية في مجموعة اكتشاف أحادية المؤسسة (مجموعة من المرضى استُخدمت لتطوير الاختبار).

أجرى الباحثون بعد ذلك تحققًا سريريًا وتحليليًا من الواسم الحيوي للتعبير الجيني باستخدام أورام سحائية مستقلة من مجموعة استعادية كبيرة متعددة المراكز. قارنوا أداء الواسم الحيوي عبر أنظمة تصنيف الورم السحائي المعاصرة والسياقات السريرية باستخدام إجمالي 4,898 مقايسة معلوماتية حيوية.

شملت الدراسة عدة مجموعات رئيسية:

• مجموعة الاكتشاف: 173 ورمًا سحائيًا استُخدمت لتطوير الواسم الحيوي للتعبير الجيني المكون من 34 جينًا ودرجة المخاطر
• مجموعة التحقق التحليلي: 1,219 ورمًا سحائيًا من 8 مؤسسات، استُخدمت لاختبار قابلية التكرار والموثوقية
• مجموعة تحقق سريرية استعادية متعددة المراكز: 866 ورمًا سحائيًا من 6 مؤسسات (572 عينة مجمدة، 294 عينة FFPE)
• مجموعة تجربة سريرية مستقبلية: 103 أورام سحائية من مرضى مسجلين في التجربة السريرية RTOG 0539

كما قدم الباحثون تحققًا مستقلاً معمى عن هوية الباحثين لمؤشر التعبير الجيني الحيوي. وهذا يعني أن الباحثين الذين حللوا العينات لم يكونوا على علم بالنتائج السريرية للمرضى، مما يمنع التحيز.

تطوير مؤشر التعبير الجيني الحيوي

أسفر التنميط الجيني المستهدف للتعبير الجيني لـ 173 ورمًا سحائيًا في مجموعة الاكتشاف عن مؤشر حيوي للتعبير الجيني مكون من 34 جينًا. ينتج هذا المؤشر الحيوي درجة مخاطر مستمرة بين 0 و 1. حول الباحثون هذه الدرجة المستمرة إلى مجموعات مخاطر منفصلة منخفضة ومتوسطة وعالية لتحليلات البقاء بطريقة كابلان ماير (طريقة إحصائية لقياس البقاء على قيد الحياة بمرور الوقت).

كان مؤشر التعبير الجيني الحيوي موزعًا بشكل جيد عبر مواقع الأورام السحائية داخل الجمجمة (مواقع داخل الجمجمة) والمتغيرات الجسدية القصيرة المتكررة (الطفرات الجينية الموجودة في الورم). كان المؤشر الحيوي تنبؤيًا للخلو من النكس الموضعي (LFFR، أي أن الورم لم يعد في المكان الذي بدأ فيه) والبقاء الكلي (OS، أي المدة التي عاشها المرضى).

تم تثبيت نموذج مؤشر التعبير الجيني الحيوي ودرجة المخاطر ونقاط القطع وتطبيقها دون تغيير على مجموعات التحقق الاستعادية والمستقبلية متعددة المراكز من 12 مؤسسة. تثبيت النموذج يعني أن الباحثين لم يغيروه بعد رؤية نتائج التحقق، مما يمنع التحيز.

الجينات المدرجة في المؤشر الحيوي تشارك في عدة وظائف خلوية مهمة:

• تنظيم دورة الخلية والتخلق المتوالي: CDK6، CDKN2A، CDC20، CKS2، CHEK1، EZH2، MYBL1
• الاستقرار الانقسامي (انقسام خلوي سليم): KIF20A
• جينات تقع على متغيرات متكررة في عدد النسخ: LINC02593 على الكروموسوم 1p، TMEM30B على 14q، USF1 على 1q، ARID1B على 6q
• جينات مرتبطة بالمناعة: CCL21، CD3E
• مؤشرات تنبؤية محددة سابقًا في الورم السحائي: PGR، IGF2، COL1A1

كشف فحص الجينات المكونة للمؤشر الحيوي عبر البنية الخلوية للأورام السحائية من تسلسل الحمض النووي الريبي أحادي الخلية أن بعض جينات المؤشر الحيوي مثراة في خلايا الورم السحائي. يتم التعبير عن جينات مؤشر حيوي أخرى بواسطة البيئة الدقيقة للورم (الخلايا والبنى الطبيعية المحيطة بالورم).

التحقق التحليلي: اختبار الموثوقية

تشير الصلاحية التحليلية إلى مدى موثوقية إنتاج الاختبار لنفس النتائج في ظل ظروف مختلفة. أثبت الباحثون الصلاحية التحليلية باستخدام مجموعة التحقق التحليلي متعددة المراكز المكونة من 1,219 ورمًا سحائيًا من 8 مؤسسات.

اختبر الباحثون عدة ظروف:

• قابلية التكرار بمرور الوقت: ولدت ظروف إعادة الاختبار درجات مخاطر تعبير جيني متوافقة (متفقة)
• قابلية التكرار عبر المختبرات: ولدت مراكز مختلفة درجات مخاطر تعبير جيني متوافقة
• عينات مجمدة وFFPE مقترنة: ولدت الأورام السحائية المجمدة وFFPE (المثبتة بالفورمالين والمطمورة بالبارافين، وهي طريقة شائعة لحفظ الأنسجة) درجات مخاطر تعبير جيني متوافقة
• طرق قياس كمية مختلفة: كانت كل من طرق تسلسل الحمض النووي الريبي وطرق المصفوفات الدقيقة قابلة للتطبيق وقادرة على التمييز في نتائج الأورام السحائية عند استخدامها لتقييم التوقيع الجيني المكون من 34 جينًا

فيما يتعلق بقابلية التشغيل البيني عبر المنصات (أي ما إذا كانت منصات الاختبار المختلفة تعطي النتيجة نفسها)، وجد الباحثون قيدًا. لم تتمكن دراسة مثيلة الحمض النووي من التنبؤ بدرجة مخاطر التعبير الجيني إلا بدرجة متوسطة. وهذا يعني أن اختبار مثيلة الحمض النووي ليس بديلاً مثاليًا عن المؤشر الحيوي للتعبير الجيني.

التحقق السريري: اختبار الدقة لدى مرضى حقيقيين

في مجموعة التحقق السريري الاستعادية متعددة المراكز التي ضمت 866 ورمًا سحائيًا من 6 مؤسسات، حقق المؤشر الحيوي للتعبير الجيني مؤشر توافق قدره 0.78 للخلو من النكس الموضعي و0.78 للبقاء الكلي. يقيس مؤشر التوافق مدى جودة الاختبار في التنبؤ بالنتائج؛ حيث يمثل 0.5 فرصة عشوائية و1.0 تنبؤًا مثاليًا.

حدد المؤشر الحيوي للتعبير الجيني مجموعات منخفضة ومتوسطة وعالية المخاطر ذات دلالة سريرية. كانت معدلات الخلو من النكس الموضعي عند 5 سنوات كما يلي:

• المخاطر المنخفضة: 92.2% (95% CI 88.3–96.2%)
• المخاطر المتوسطة: 72.6% (95% CI 67.8–77.8%)
• المخاطر العالية: 19.4% (95% CI 13.5–28.0%)

تعني هذه النتائج أن المرضى في المجموعة منخفضة المخاطر كانت لديهم فرصة بنسبة 92.2% للبقاء خالين من النكس الموضعي عند 5 سنوات. أما المرضى في المجموعة عالية المخاطر فكانت لديهم فرصة بنسبة 19.4% فقط للبقاء خالين من النكس الموضعي عند 5 سنوات.

ظل المؤشر الحيوي للتعبير الجيني معايرًا جيدًا في الأورام السحائية من مؤسسات التحقق السريري الفردية. ويعني المعاير جيدًا أن المخاطر المتوقعة تطابقت مع المخاطر الفعلية المرصودة.

كان المؤشر الحيوي للتعبير الجيني ذا قيمة إنذارية للخلو من النكس الموضعي والبقاء الكلي في عدة حالات سريرية:

• بين الأورام السحائية التي تظهر في الحالات الأولية أو الناكسة
• بعد الاستئصال الكلي الإجمالي (GTR، إزالة كاملة) أو الاستئصال الجزئي (STR، إزالة جزئية)
• عبر درجات منظمة الصحة العالمية باستخدام المعايير النسيجية (WHO 2016) أو المعايير النسيجية والجزيئية (WHO 2021)

ظل المؤشر الحيوي للتعبير الجيني ذا قيمة إنذارية مستقلة في التحليل متعدد المتغيرات. التحليل متعدد المتغيرات هو أسلوب إحصائي يأخذ في الاعتبار عوامل متعددة في آن واحد. وقد شمل التحليل حالة الورم السحائي (أولي أو ناكس)، ومدى الاستئصال، ودرجة منظمة الصحة العالمية.

كان المؤشر الحيوي للتعبير الجيني ذا قيمة تنبؤية أيضًا بالنسبة لـ LFFR وOS ضمن الطبقات المستمدة من أنظمة تصنيف جزيئي أخرى للأورام السحائية. وتستند هذه الأنظمة إلى مجسّات مثيلة الحمض النووي، أو المجموعات، أو المجموعات الفرعية، أو العائلات، أو إلى أنواع التعبير الجيني، أو الدرجة المتكاملة، أو التصنيف المتكامل. وظل المؤشر الحيوي للتعبير الجيني ذا قيمة تنبؤية مستقلة في التحليلات متعددة المتغيرات التي تضمّنت كلًا من أنظمة التصنيف التسعة الأخرى للأورام السحائية.

مقارنة المؤشر الحيوي بأنظمة التصنيف الأخرى

قارن الباحثون المؤشر الحيوي للتعبير الجيني مع 9 أنظمة تصنيف أخرى للأورام السحائية. وتستند هذه الأنظمة إلى معايير جزيئية، أو معايير جزيئية ونسيجية، أو معايير منظمة الصحة العالمية. استخدم الباحثون تركيبات نماذج ثنائية لإجراء هذه المقارنة.

قدم المؤشر الحيوي للتعبير الجيني معلومات إنذارية إضافية للخلو من النكس الموضعي والبقاء الكلي عند دمجه مع كل نظام من الأنظمة التسعة الأخرى المختبرة. ولم يقدم أي نظام تصنيف آخر للأورام السحائية معلومات إنذارية إضافية للخلو من النكس الموضعي عند دمجه مع المؤشر الحيوي للتعبير الجيني. ولم تقدم سوى درجة WHO 2021 معلومات إنذارية إضافية للبقاء الكلي.

حقق المؤشر الحيوي للتعبير الجيني أدنى درجة خطأ براير بمرور الوقت للخلو من النكس الموضعي عبر أنظمة تصنيف الأورام السحائية. تقيس درجة براير دقة التنبؤات الاحتمالية؛ وتعني الدرجة الأقل دقة أفضل. وكان للمؤشر الحيوي للتعبير الجيني درجة خطأ مماثلة لدرجة WHO 2021 والدرجة المتكاملة بمرور الوقت للبقاء الكلي.

حقق المؤشر الحيوي للتعبير الجيني أعلى مساحة تحت المنحنى (AUC) لمدة 5 سنوات للخلو من النكس الموضعي (0.81) والبقاء الكلي (0.80) عبر أنظمة تصنيف الورم السحائي. المساحة تحت المنحنى هي مقياس لمدى قدرة الاختبار على التمييز بين المرضى الذين سيحدث لديهم نتيجة محددة والذين لن تحدث لديهم.

كان التحسن في المساحة تحت المنحنى مقارنة بأفضل نظام أداء تالٍ (الدرجة المتكاملة) +0.07 للخلو من النكس الموضعي (95% CI 0.02–0.12، P<0.001). كان التحسن مقارنة بمعيار الرعاية الطبية الحالي (درجة منظمة الصحة العالمية 2021) +0.11 للخلو من النكس الموضعي (95% CI 0.07–0.17، P<0.001). قيمة P الأقل من 0.001 تعني أن هناك فرصة أقل من 0.1% أن تكون هذه النتيجة قد حدثت بمحض الصدفة العشوائية.

لترجمة هذه النتائج إلى الممارسة السريرية، أنشأ الباحثون مخططات بيانية (نوموغرام). المخططات البيانية هي أدوات مرئية تتنبأ باحتمالية حدوث نتيجة محددة. تتنبأ هذه المخططات البيانية بالخلو من النكس الموضعي أو البقاء الكلي لمدة 5 سنوات بناءً على درجة خطورة التعبير الجيني للورم السحائي، والوضع (أولي أو ناكس)، ومدى الاستئصال، ودرجة منظمة الصحة العالمية.

التنبؤ باستجابات العلاج الإشعاعي

سعى الباحثون إلى دمج المؤشر الحيوي للتعبير الجيني في إطار سريري متوافق مع الإرشادات المعاصرة للشبكة الوطنية الشاملة للسرطان والجمعية الأوروبية لطب أورام الأعصاب (EANO). صنف الباحثون الأورام السحائية المعالجة بالعلاج الجراحي الأحادي (الجراحة وحدها) إلى طبقات. صنف الباحثون الأورام السحائية في مجموعة التحقق السريرية متعددة المراكز بأثر رجعي إلى طبقات. صنفوها إلى طبقات حسب مدى الاستئصال ودرجة خطورة التعبير الجيني.

أدى هذا التصنيف الطبقي إلى مجموعة من المجموعات الفرعية السريرية التي تغطي طيف خطر النكس. تراوح الخلو من النكس الموضعي لمدة 5 سنوات من 96.1% للأورام السحائية منخفضة الخطورة حسب التعبير الجيني مع الاستئصال الكلي (إزالة كاملة) إلى 9.8% للأورام السحائية عالية الخطورة حسب التعبير الجيني مع الاستئصال الجزئي (إزالة جزئية).

بناءً على هذه الطبقات المجمعة للمؤشر الحيوي والجراحة، ميز الباحثون بين الأورام السحائية المواتية وغير المواتية:

• مواتية: خطورة منخفضة حسب التعبير الجيني مع أي استئصال، أو خطورة متوسطة حسب التعبير الجيني مع الاستئصال الكلي
• غير مواتية: خطورة متوسطة حسب التعبير الجيني مع الاستئصال الجزئي، أو خطورة عالية حسب التعبير الجيني مع أي استئصال

في الممارسة السريرية، غالبًا ما تُعالج الأورام السحائية ذات السمات النسيجية غير المواتية أو الاستئصال الجزئي بالعلاج الإشعاعي بعد الجراحة بناءً على بيانات بأثر رجعي. تمثل NRG BN-003 و EORTC 1308 دراستين مستقبليتين مهمتين للعلاج الإشعاعي للورم السحائي. ومع ذلك، بدأت هاتان التجربتان قبل تطوير الواسمات الحيوية لتصنيف مخاطر الورم السحائي. لا تدمج هاتان التجربتان الواسمات الحيوية التي يمكن أن توضح استجابات العلاج الإشعاعي بعد الجراحة.

في مجموعة التحقق السريرية متعددة المراكز بأثر رجعي، ظل المؤشر الحيوي للتعبير الجيني ذا قيمة إنذارية لنتائج الورم السحائي الأولي بين المرضى الذين يتلقون علاجًا إشعاعيًا مجزأً بعد الجراحة. العلاج الإشعاعي المجزأ يعني إعطاء الإشعاع بجرعات أصغر متعددة بدلاً من جرعة واحدة كبيرة. كان المؤشر الحيوي ذا قيمة إنذارية أيضًا بين المرضى الذين يعانون من أورام سحائية أولية من الدرجة 2 حسب منظمة الصحة العالمية مع استئصال كلي والذين قد يكونون مؤهلين لـ NRG BN-003 أو EORTC 1308.

ومع ذلك، في غياب التصنيف الطبقي بالمؤشر الحيوي، لم تستفد الأورام السحائية الأولية من الدرجة 2 حسب منظمة الصحة العالمية مع الاستئصال الكلي من العلاج الإشعاعي بعد الجراحة في مجموعة التحقق السريرية متعددة المراكز بأثر رجعي. هذا يعني أنه بدون المؤشر الحيوي، لا يستطيع الأطباء تحديد المرضى الذين سيستفيدون من العلاج الإشعاعي.

لتحديد ما إذا كان المؤشر الحيوي للتعبير الجيني يمكنه التنبؤ باستجابات العلاج الإشعاعي للورم السحائي، صنف الباحثون الأورام السحائية الأولية من الدرجة 2 حسب منظمة الصحة العالمية إلى طبقات بناءً على معايير المؤشر الحيوي والجراحة المواتية مقابل غير المواتية. أظهرت النتائج:

• الأورام السحائية الأولية غير المواتية من الدرجة 2 حسب منظمة الصحة العالمية: استفادت من العلاج الإشعاعي بعد الجراحة (نسبة المخاطر 0.33، 95% CI 0.14–0.76، P=0.009)
• الأورام السحائية الأولية المواتية من الدرجة 2 حسب منظمة الصحة العالمية: لم تستفد من العلاج الإشعاعي بعد الجراحة (P=0.88)

نسبة المخاطر (HR) البالغة 0.33 تعني أن المرضى في المجموعة غير المواتية الذين تلقوا العلاج الإشعاعي كان لديهم خطر أقل بنسبة 67% للنكس مقارنة بأولئك الذين لم يتلقوا العلاج الإشعاعي.

ثم طبق الباحثون نفس طبقات المؤشر الحيوي والجراحة عبر جميع درجات منظمة الصحة العالمية في مجموعة التحقق السريرية متعددة المراكز بأثر رجعي. استخدموا المطابقة بالميل بناءً على درجة خطورة التعبير الجيني، ومدى الاستئصال، ودرجة منظمة الصحة العالمية. المطابقة بالميل هي تقنية إحصائية تنشئ مجموعات قابلة للمقارنة من المرضى. أظهرت النتائج:

• الأورام السحائية غير المواتية: استفادت من العلاج الإشعاعي بعد الجراحة (نسبة المخاطر 0.54، 95% CI 0.37–0.78، P=0.0001)
• الأورام السحائية المواتية: لم تستفد من العلاج الإشعاعي بعد الجراحة (P=0.42)

كانت RTOG 0539 تجربة مستقبلية متعددة المراكز من المرحلة الثانية سجلت مرضى مصابين بأورام سحائية من 78 مؤسسة. قسمت التجربة المرضى إلى 3 مجموعات خطورة سريرية:

1. خطر سريري منخفض: الأورام السحائية الأولية من الدرجة 1 حسب منظمة الصحة العالمية بعد أي استئصال
2. خطر سريري متوسط: الأورام السحائية الناكسة من الدرجة 1 حسب منظمة الصحة العالمية بعد أي استئصال، أو الأورام السحائية الأولية من الدرجة 2 حسب منظمة الصحة العالمية بعد الاستئصال الكلي الإجمالي
3. خطر سريري مرتفع: الأورام السحائية من الدرجة 3 حسب منظمة الصحة العالمية بعد أي استئصال، والأورام السحائية الناكسة من الدرجة 2 حسب منظمة الصحة العالمية بعد أي استئصال، والأورام السحائية الأولية من الدرجة 2 حسب منظمة الصحة العالمية بعد الاستئصال شبه الكلي

تلقى المرضى ذوو الخطر السريري المتوسط والمرتفع المسجلون في تجربة RTOG 0539 العلاج الإشعاعي بعد الجراحة. وخضع المرضى ذوو الخطر السريري المنخفض للمراقبة بعد الجراحة (الانتظار اليقظ).

لتحديد كيف يمكن للمؤشر الحيوي للتعبير الجيني أن يحسّن إدارة ما بعد الجراحة بشكل محتمل، صنّف الباحثون الأورام السحائية في مجموعة التحقق السريرية الاستعادية متعددة المراكز ضمن مجموعات المخاطر السريرية RTOG 0539. ثم قارنوا هذه التصنيفات بمجموعات المخاطر الخاصة بالمؤشر الحيوي للتعبير الجيني.

حسّن مؤشر التعبير الجيني الحيوي من تمييز نتائج الأورام السحائية عبر المجموعات السريرية المستخدمة لتصنيف العلاج الإشعاعي بعد الجراحة في تجربة RTOG 0539. أعاد المؤشر الحيوي تصنيف 52.0% من الأورام السحائية مقارنة بالمعايير السريرية. وشمل ذلك خفض تصنيف 21.3% من المرضى ذوي الخطر السريري المتوسط الذين كانوا سيتلقون العلاج الإشعاعي بعد الجراحة وفق تجربة RTOG 0539. يعني خفض التصنيف أن المؤشر الحيوي حدد هؤلاء المرضى على أنهم أقل خطورة مما توحي به المعايير السريرية.

استخدم الباحثون طبقات المؤشر الحيوي والطبقات الجراحية المواتية مقابل غير المواتية التي تتنبأ باستجابات العلاج الإشعاعي. تشير هذه البيانات إلى أن التدبير بعد الجراحة كان يمكن تحسينه لـ 29.8% من المرضى في مجموعة التحقق السريرية متعددة المراكز الاستعادية. وذلك مقارنة بالمعايير السريرية من تجربة RTOG 0539.

التحقق في تجربة سريرية مستقبلية

أجرى الباحثون تحققًا مستقلاً معمى عن هوية الباحثين لمؤشر التعبير الجيني الحيوي باستخدام الأورام السحائية والبيانات السريرية التي تم جمعها مستقبليًا من المرضى المسجلين في تجربة RTOG 0539 نفسها. شملت هذه المجموعة المستقبلية 103 مريضًا.

بالمقارنة مع مجموعات الخطر السريري المستخدمة لتخصيص المرضى إما للعلاج الإشعاعي بعد الجراحة أو للمراقبة بعد الجراحة في هذه الدراسة، أعاد مؤشر التعبير الجيني الحيوي تصنيف 39.8% من الأورام السحائية من تجربة RTOG 0539. وشمل ذلك خفض تصنيف 30.3% من المرضى ذوي الخطر السريري المتوسط الذين تلقوا العلاج الإشعاعي بعد الجراحة.

كان مؤشر التعبير الجيني الحيوي ذا قيمة إنذارية للبقاء دون تقدم المرض (PFS، أي الوقت قبل نمو الورم أو عودته) والبقاء الكلي (OS) لدى المرضى من تجربة RTOG 0539. كان المؤشر الحيوي معايرًا جيدًا مع معدلات البقاء دون تقدم المرض لمدة 5 سنوات كما يلي:

• خطر منخفض: 92.0%
• خطر متوسط: 76.5%
• خطر مرتفع: 38.6%

علاوة على ذلك، ظل مؤشر التعبير الجيني الحيوي ذا قيمة إنذارية مستقلة في التحليل متعدد المتغيرات الذي شمل حالة الورم السحائي (أولي أو ناكس)، ومدى الاستئصال، والدرجة حسب منظمة الصحة العالمية باستخدام بيانات من تجربة RTOG 0539.

الآثار السريرية: ماذا يعني هذا للمرضى

استخدم الباحثون التنميط المستهدف للتعبير الجيني لتطوير والتحقق من مؤشر حيوي متعدد الجينات (اختبار يفحص جينات متعددة). يوفر المؤشر الحيوي متعدد الجينات معلومات إضافية عن نتائج الأورام السحائية مقارنة بأنظمة التصنيف الأخرى. ويشمل ذلك التنبؤ باستجابات العلاج الإشعاعي بعد الجراحة.

يتمتع مؤشر التعبير الجيني الحيوي بقيمة إنذارية مستقلة عبر جميع السياقات السريرية والنسيجية والجزيئية المختبرة. ويشمل ذلك الدرجة وفق منظمة الصحة العالمية 2021، وهي معيار الرعاية الطبية الحالي.

عند دمجه في مجموعات الخطر السريري المحددة بواسطة التجارب المعاصرة المتوافقة مع إرشادات الشبكة الوطنية الشاملة للسرطان والجمعية الأوروبية لطب الأورام العصبية، فمن المحتمل أن يحسن مؤشر التعبير الجيني الحيوي التدبير بعد الجراحة لـ 29.8% من المرضى.

حسّنت مثيلة الحمض النووي، وتحليل متغيرات عدد النسخ، وتسلسل الحمض النووي، وتسلسل الحمض النووي الريبي من فهم بيولوجيا الورم السحائي. حددت التحليلات المعلوماتية الحيوية غير الموجهة المقترنة بالمناهج الآلية والوظيفية مجموعات ومجموعات فرعية جزيئية من الأورام السحائية ذات محركات بيولوجية مميزة، ونقاط ضعف علاجية، ونتائج سريرية مختلفة. كما حسّنت النماذج المعلوماتية الحيوية الموجهة التي تتضمن نقاط النهاية السريرية من تصنيف المخاطر للنكس الموضعي للورم السحائي.

يوفر مؤشر التعبير الجيني الحيوي المذكور هنا معلومات إنذارية إضافية حول الخلو من النكس الموضعي والبقاء الكلي عند دمجه مع جميع أنظمة التصنيف الجزيئي للورم السحائي غير الخاضعة للإشراف أو الخاضعة للإشراف التي تم اختبارها. تتوافق هذه النتائج مع تحليلات شاملة للسرطان فحصت بيانات التعبير الجيني ومتغيرات عدد النسخ ومثيلة الحمض النووي والتعبير البروتيني وبيانات تسلسل الحمض النووي لدى 10,884 مريضًا. تشير هذه التحليلات الشاملة للسرطان إلى أن التعبير الجيني يختزن أكبر قدر من المعلومات الإنذارية عبر أنواع السرطان المختلفة.

لم تكن الجهود الرامية إلى اختزال التصنيف الجزيئي للورم السحائي إلى صبغة كيميائية نسيجية مناعية واحدة أو عدة صبغات (اختبارات تكشف عن بروتينات محددة في الأنسجة) قابلة للتكرار حتى الآن. قد لا تلتقط مؤشرات التعبير البروتيني الحيوية النوعية أو شبه الكمية هذه الإشارة الكمية الكاملة لدرجة المخاطر المستمرة القائمة على التعبير الجيني.

المؤشرات الحالية للعلاج الإشعاعي بعد الجراحة للمرضى المصابين بالأورام السحائية مثيرة للجدل. هذا صحيح بشكل خاص للمرضى المصابين بأورام سحائية أولية من الدرجة 2 حسب منظمة الصحة العالمية والذين يتم توزيعهم عشوائيًا إما للمراقبة بعد الجراحة أو للعلاج الإشعاعي بعد الجراحة في تجربتي NRG BN-003 و EORTC 1308 بعد الاستئصال الكلي الإجمالي.

أفادت سلاسل استعادية متضاربة بشكل متباين بوجود فائدة أو عدم وجود فائدة من العلاج الإشعاعي في هذا السياق. وقد أدى هذا إلى تأجيج الجدل وألهم هذه التجارب السريرية الدولية من المرحلة الثالثة للعلاج الإشعاعي للمرضى المصابين بالأورام السحائية.

يحسن مؤشر التعبير الجيني الحيوي المذكور هنا من تصنيف المخاطر للأورام السحائية الأولية من الدرجة 2 حسب منظمة الصحة العالمية. قد يحدد المؤشر الحيوي الأورام السحائية المواتية من الدرجة 2 حسب منظمة الصحة العالمية حيث يمكن حذف العلاج الإشعاعي بعد الجراحة بأمان لصالح المراقبة الدقيقة.

يحدد مؤشر التعبير الجيني الحيوي أيضًا الأورام السحائية الأولية من الدرجة 1 حسب منظمة الصحة العالمية ذات المخاطر المرتفعة للنكس. معظم الأورام السحائية هي من الدرجة 1 حسب منظمة الصحة العالمية وغالبًا ما تعتبر حميدة. ومع ذلك، وجد الباحثون أن 6.4% من الأورام السحائية الأولية من الدرجة 1 حسب منظمة الصحة العالمية في مجموعة التحقق السريري الاستعادية متعددة المراكز صُنفت على أنها عالية الخطورة حسب التعبير الجيني.

القيود: ما الذي لم تستطع الدراسة إثباته

التفاعلات الوظيفية بين الجينات المدرجة في المؤشر الحيوي غير مفهومة بشكل كامل. يتضمن المؤشر الحيوي حمضًا نوويًا ريبوزيًا طويلًا غير مشفر (نوع من الحمض النووي الريبوزي لا يرمز للبروتينات). التفاعلات بين أنواع الخلايا في الأورام السحائية غير مفهومة أيضًا بشكل كامل. علاقات هذه الجينات بالمتغيرات النسيجية للورم السحائي ليست معروفة تمامًا.

كانت الدراسة استعادية في المقام الأول، مما يعني أنها نظرت إلى بيانات المرضى السابقة. اقتصر التحقق المستقبلي على 103 مريضًا من تجربة RTOG 0539. هناك حاجة إلى دراسات مستقبلية أكبر لتأكيد النتائج.

لاحظ الباحثون أن توصيف مثيلة الحمض النووي كان قادرًا فقط على التنبؤ بدرجة مخاطر التعبير الجيني إلى حد معتدل. هذا يعني أن اختبار مثيلة الحمض النووي ليس بديلاً مثاليًا عن مؤشر التعبير الجيني الحيوي.

لم تقارن الدراسة مباشرة مؤشر التعبير الجيني الحيوي بمعيار الرعاية الطبية الحالي في تجربة معشاة مستقبلية. ستكون هناك حاجة لمثل هذه التجربة لإثبات أن استخدام المؤشر الحيوي يحسن نتائج المرضى بشكل قاطع.

توصيات للمرضى

إذا تم تشخيصك أنت أو أحد أفراد أسرتك بورم سحائي، فإليك النقاط الرئيسية التي يجب مناقشتها مع فريقك الطبي:

1. اسأل عن الاختبارات الجزيئية: مؤشر التعبير الجيني الحيوي الموصوف في هذه الدراسة ليس متاحًا على نطاق واسع بعد في الممارسة السريرية. اسأل طبيبك عما إذا كان الاختبار الجزيئي لورمك يمكن أن يوفر معلومات مفيدة لخطة علاجك.
2. ناقش قرارات العلاج الإشعاعي: إذا كان لديك ورم سحائي من الدرجة 2 حسب منظمة الصحة العالمية تمت إزالته بالكامل، فاسأل طبيبك عن مخاطر وفوائد العلاج الإشعاعي بعد الجراحة مقابل المراقبة الدقيقة. تشير هذه الدراسة إلى أن بعض المرضى قد يستفيدون من العلاج الإشعاعي بينما قد لا يستفيد آخرون.
3. اطلب رعاية متخصصة: الأورام السحائية أورام معقدة. فكر في طلب الرعاية في مركز يتمتع بخبرة في أورام الدماغ وإمكانية الوصول إلى التجارب السريرية.
4. اسأل عن التجارب السريرية: تجربتا NRG BN-003 و EORTC 1308 جاريتان. اسأل طبيبك عما إذا كنت قد تكون مؤهلاً لهذه التجارب أو لغيرها من التجارب السريرية.
5. افهم مجموعة المخاطر الخاصة بك: إذا كان الاختبار الجزيئي متاحًا، فاطلب من طبيبك أن يشرح لك مجموعة المخاطر التي يقع فيها ورمك وماذا يعني ذلك بالنسبة لإنذارك وخيارات العلاج المتاحة لك.

مؤشر التعبير الجيني الحيوي ليس جزءًا من الرعاية السريرية الروتينية بعد. ومع ذلك، يمثل هذا البحث خطوة مهمة نحو علاج أكثر تخصيصًا للمرضى المصابين بالأورام السحائية. القدرة على التنبؤ بالمرضى الذين سيستفيدون من العلاج الإشعاعي يمكن أن تجنب بعض المرضى العلاج غير الضروري وآثاره الجانبية، مع ضمان حصول الآخرين على العلاج الذي يحتاجون إليه.

الأسئلة الشائعة

ما هو الواسم الحيوي للتعبير الجيني المكون من 34 جينًا للورم السحائي؟

إنه اختبار جزيئي يقيس نشاط 34 جينًا محددًا في عينة الورم السحائي. في مجموعة تحقق تضم 1,856 ورمًا سحائيًا من 12 مؤسسة عبر 3 قارات، تنبأ بتكرار الورم الموضعي لمدة 5 سنوات والبقاء الكلي بشكل أفضل من معيار الدرجة لعام 2021 الصادر عن منظمة الصحة العالمية. وهو غير متاح على نطاق واسع بعد في الرعاية السريرية الروتينية.

ما مدى دقة اختبار التعبير الجيني هذا في التنبؤ بتكرار الورم السحائي؟

في مجموعة تحقق تضم 1,856 ورمًا سحائيًا من 12 مؤسسة، حقق الاختبار مساحة تحت المنحنى لمدة 5 سنوات بلغت 0.81 للتكرار الموضعي و0.80 للبقاء الكلي. المساحة تحت المنحنى البالغة 0.5 تعني فرصة عشوائية و1.0 تعني تنبؤًا مثاليًا. لقد تفوق على معيار الدرجة لعام 2021 الصادر عن منظمة الصحة العالمية.

هل يمكن لهذا الاختبار أن يحدد ما إذا كنت سأستفيد من العلاج الإشعاعي بعد جراحة الورم السحائي؟

في مجموعة استعادية متعددة المراكز، استفاد المرضى الذين لديهم مؤشر حيوي غير مواتٍ وسمات جراحية غير مواتية من العلاج الإشعاعي بعد الجراحة (نسبة المخاطر 0.54، 95% CI 0.37–0.78، P=0.0001)، بينما لم يستفد أولئك الذين لديهم سمات مواتية (P=0.42). الاختبار ليس جزءًا من الرعاية الروتينية بعد، لذا ناقش قرارات العلاج الإشعاعي مع طبيبك.

ماذا تعني مجموعات الخطر المنخفض والمتوسط والمرتفع بالنسبة لتوقعات سير مرضي؟

في مجموعة استعادية متعددة المراكز تضم 866 ورمًا سحائيًا، كان الخلو من النكس الموضعي لمدة 5 سنوات 92.2% للخطر المنخفض، و72.6% للخطر المتوسط، و19.4% للخطر المرتفع. هذا يعني أن المرضى في مجموعة الخطر المنخفض كانت لديهم فرصة 92.2% للبقاء خالين من النكس الموضعي في 5 سنوات، بينما كانت لدى مرضى الخطر المرتفع فرصة 19.4%.

هل يمكن لهذا الاختبار أن يجنب بعض المرضى علاجًا إشعاعيًا غير ضروري؟

في مجموعة استعادية متعددة المراكز، أعاد المؤشر الحيوي تصنيف 52.0% من الأورام السحائية مقارنة بالمعايير السريرية، بما في ذلك خفض تصنيف 21.3% من مرضى الخطر السريري المتوسط الذين كانوا سيتلقون العلاج الإشعاعي بعد الجراحة. اقترح الباحثون أنه كان من الممكن تحسين التدبير العلاجي بعد الجراحة لـ 29.8% من المرضى. الاختبار ليس جزءًا من الرعاية الروتينية بعد.

هل اختبار التعبير الجيني هذا متاح الآن للمرضى المصابين بالورم السحائي؟

لا. الواسم الحيوي للتعبير الجيني الموصوف ليس متاحًا على نطاق واسع بعد في الممارسة السريرية وليس جزءًا من الرعاية السريرية الروتينية. إذا تم تشخيص إصابتك بورم سحائي، اسأل طبيبك عما إذا كان الاختبار الجزيئي لورمك يمكن أن يوفر معلومات مفيدة لخطة علاجك، واسأل عن التجارب السريرية.

ما الذي يجب أن أناقشه مع طبيبي إذا كان لدي ورم سحائي من الدرجة 2 وفق منظمة الصحة العالمية تمت إزالته بالكامل؟

اسأل طبيبك عن مخاطر وفوائد العلاج الإشعاعي بعد الجراحة مقابل المراقبة الدقيقة. في مجموعة استعادية متعددة المراكز، لم تستفد الأورام السحائية الأولية من الدرجة 2 وفق منظمة الصحة العالمية مع الإزالة الكاملة من العلاج الإشعاعي بعد الجراحة دون تصنيف بالمؤشرات الحيوية، لكن السمات غير المواتية للمؤشر الحيوي والسمات الجراحية حددت أولئك الذين استفادوا (نسبة المخاطر 0.33، 95% CI 0.14–0.76، P=0.009).

لدي ورم سحائي من الدرجة 2 وفق منظمة الصحة العالمية تمت إزالته بالكامل — متى يجب أن أطلب رأيًا ثانيًا حول ما إذا كنت بحاجة إلى العلاج الإشعاعي بعد الجراحة؟

يحدد الواسم الحيوي للتعبير الجيني المكون من 34 جينًا الأورام السحائية التي تستفيد من العلاج الإشعاعي بعد الجراحة. استفادت الأورام غير المواتية (الخطر المتوسط مع إزالة جزئية، أو الخطر المرتفع مع أي إزالة) (HR 0.54)، بينما لم تستفد الأورام المواتية. بدون تصنيف بالمؤشرات الحيوية، لم تُظهر الأورام السحائية الأولية من الدرجة 2 وفق منظمة الصحة العالمية مع الإزالة الكاملة أي فائدة من العلاج الإشعاعي، وكان من الممكن تحسين التدبير العلاجي بعد الجراحة لـ 29.8% من المرضى. نظرًا لأن قرارات العلاج الإشعاعي للأورام السحائية من الدرجة 2 التي تمت إزالتها بالكامل مثيرة للجدل، يمكن أن يساعد الرأي الثاني في توضيح ما إذا كان الاختبار والعلاج الإشعاعي مناسبين. توفر Diagnostic Detectives Network آراء خبيرة ثانية مستقلة.

معلومات المصدر

Original article title: Targeted gene expression profiling predicts meningioma outcomes and radiotherapy responses

Authors: William C. Chen, Abrar Choudhury, Mark W. Youngblood, Mei‐Yin C. Polley, Calixto‐Hope G. Lucas, Kanish Mirchia, et al.

Journal: Nature Medicine, 29(12): 3067–3076

Publication date: December 2023

DOI: 10.1038/s41591-023-02586-z

Corresponding authors: David R. Raleigh, MD, PhD (University of California, San Francisco); Stephen T. Magill, MD, PhD (Northwestern University); William C. Chen, MD (University of California, San Francisco)

Institutions involved: 12 institutions across 3 continents, including the University of California, San Francisco

Funding and disclosures: WCC and DRR are the inventors on patent PCT/US 21/70288 describing the use of targeted gene expression profiling to predict meningioma outcomes and radiotherapy responses. MP has received honoraria for lectures, consultation, or advisory board participation from several for-profit companies. The remaining authors declare no competing interests.

تستند هذه المقالة الموجهة للمرضى إلى أبحاث محكمة منشورة في Nature Medicine. وهي مخصصة للأغراض التعليمية ولا ينبغي أن تحل محل استشارة مقدم رعاية صحية مؤهل.