Una nueva prueba de expresión génica predice los resultados del meningioma y las respuestas a la radioterapia mejor que los métodos actuales

Tabla de contenidos

• Puntos clave
• Antecedentes: Por qué es importante esta investigación
• Cómo se realizó la investigación
• Desarrollo del biomarcador de expresión génica
• Validación analítica: Prueba de fiabilidad
• Validación clínica: Prueba de precisión en pacientes reales
• Comparación del biomarcador con otros sistemas de clasificación
• Predicción de las respuestas a la radioterapia
• Validación en un ensayo clínico prospectivo
• Implicaciones clínicas: Qué significa esto para los pacientes
• Limitaciones: Lo que el estudio no pudo demostrar
• Recomendaciones para los pacientes
• Preguntas frecuentes
• Información de la fuente

Puntos clave

• Un biomarcador de expresión génica de 34 genes predijo la recurrencia y la supervivencia del meningioma mejor que el estándar de grado de la OMS de 2021 en una cohorte de validación de 1 856 tumores de 12 instituciones.
• En una cohorte retrospectiva multicéntrica, la ausencia de recidiva local a 5 años fue del 92.2 % para el riesgo bajo, del 72.6 % para el riesgo intermedio y del 19.4 % para el riesgo alto.
• En esa cohorte, los pacientes con biomarcador y características quirúrgicas desfavorables se beneficiaron de la radioterapia posoperatoria (cociente de riesgos instantáneos 0.54), mientras que los pacientes favorables no.
• El biomarcador reclasificó el 52.0% de los meningiomas en comparación con los criterios clínicos y sugirió que el tratamiento posoperatorio podría refinarse para el 29.8% de los pacientes.
• La prueba aún no está ampliamente disponible en la práctica clínica; pregúntele a su médico sobre las pruebas moleculares, las decisiones de radioterapia y los ensayos clínicos.

Antecedentes: Por qué es importante esta investigación

Los meningiomas son los tumores cerebrales primarios más comunes y representan el 39.7% de todos los tumores intracraneales primarios (tumores que comienzan en el cerebro). Estos tumores son los únicos tumores cerebrales que son más comunes en mujeres, pacientes de raza negra y pacientes ancianos. Estos grupos están subrepresentados en los ensayos clínicos de tumores cerebrales.

Las opciones de tratamiento para los meningiomas se limitan en gran medida a la cirugía y la radioterapia. Las terapias sistémicas (medicamentos que viajan a través del torrente sanguíneo) siguen siendo ineficaces o experimentales para este tipo de tumor.

Históricamente, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha clasificado los meningiomas según el aspecto de las células tumorales bajo un microscopio. Este sistema de clasificación analiza características como el recuento mitótico (el número de células que se dividen activamente). Los grados van del 1 (menos agresivo) al 3 (más agresivo).

La mayoría de los meningiomas de grado 1 de la OMS pueden tratarse eficazmente con cirugía o radioterapia. Sin embargo, muchos meningiomas de grado 2 o 3 de la OMS resisten el tratamiento y causan problemas neurológicos importantes y la muerte. Algunos meningiomas de grado 1 de la OMS recurren de maneras que no pueden predecirse por su aspecto bajo el microscopio. Algunos meningiomas de grado 2 o 3 de la OMS se controlan inesperadamente bien con cirugía y radioterapia.

Esta incertidumbre ha creado controversia sobre cómo clasificar el riesgo de meningioma y cómo tratar estos tumores. Dos ensayos clínicos de fase III, NRG BN-003 y EORTC 1308, están actualmente aleatorizando a pacientes con meningiomas primarios de grado 2 de la OMS. Los ensayos están aleatorizando a los pacientes a vigilancia posoperatoria (conducta expectante) o radioterapia posoperatoria después de una resección total macroscópica (extirpación completa del tumor).

Los únicos estudios prospectivos multicéntricos de radioterapia para meningiomas que han reportado datos son RTOG 0539 y EORTC 22042. Estos ensayos clínicos de fase II proporcionan datos de seguridad y resultados no aleatorizados basados en criterios clínicos. Estos criterios no predicen las respuestas a la radioterapia en la mayoría de los estudios retrospectivos (estudios que examinan datos pasados de pacientes).

En 2021, la OMS revisó los criterios de clasificación de los meningiomas. Los nuevos criterios incorporan mutaciones hotspot en el promotor de TERT poco frecuentes (cambios genéticos específicos). Los nuevos criterios incorporan la deleción homocigota de CDKN2A/B (pérdida de ambas copias de un gen específico). Los nuevos criterios incorporan estos junto con las características microscópicas tradicionales. Esta actualización refleja una comprensión creciente del panorama molecular de los meningiomas a partir de diversos estudios bioinformáticos.

Los investigadores han utilizado varios enfoques moleculares para clasificar los meningiomas. Estos incluyen la secuenciación del ADN. Estos incluyen análisis de variantes del número de copias (CNV) (que analizan las ganancias o pérdidas de segmentos cromosómicos). Estos incluyen la secuenciación de ARN. Estos incluyen el perfil de metilación del ADN (que analiza las etiquetas químicas en el ADN que afectan la actividad génica). Se han propuesto sistemas integrados que combinan CNV, el estado de CDKN2A/B, la metilación del ADN y las características microscópicas.

Se desconocía cuál de estos diversos sistemas de clasificación podría optimizar mejor la estratificación del riesgo o predecir las respuestas a la radioterapia posoperatoria para pacientes con meningiomas.

El conocimiento de las vías biológicas subyacentes a diversos cánceres ha generado biomarcadores de expresión génica dirigidos y robustos. Estos biomarcadores son recomendados para la estratificación del riesgo y la predicción de la respuesta al tratamiento por la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN). Un pequeño estudio piloto sugirió que el perfil de expresión génica dirigido puede ser útil para la estratificación del riesgo de meningioma. Sin embargo, se desconocía un biomarcador de expresión génica optimizado, así como su validez analítica, validez clínica, generalización y posible impacto en el tratamiento posoperatorio del meningioma.

Cómo se realizó la investigación

Los investigadores utilizaron el conocimiento de las vías biológicas subyacentes a los meningiomas de estudios bioinformáticos previos. Desarrollaron un biomarcador de expresión génica de 34 genes que es pronóstico para los resultados clínicos en una cohorte de descubrimiento de una sola institución (un grupo de pacientes utilizado para desarrollar la prueba).

Luego, los investigadores realizaron la validación clínica y analítica del biomarcador de expresión génica utilizando meningiomas independientes de una gran cohorte retrospectiva multicéntrica. Compararon el rendimiento del biomarcador en los sistemas de clasificación de meningiomas contemporáneos y los contextos clínicos utilizando un total de 4,898 ensayos bioinformáticos.

El estudio incluyó varios grupos clave:

• Cohorte de descubrimiento: 173 meningiomas utilizados para desarrollar el biomarcador de expresión génica de 34 genes y la puntuación de riesgo
• Cohorte de validación analítica: 1,219 meningiomas de 8 instituciones, utilizados para evaluar la reproducibilidad y la fiabilidad
• Cohorte multicéntrica retrospectiva de validación clínica: 866 meningiomas de 6 instituciones (572 muestras congeladas, 294 muestras FFPE)
• Cohorte prospectiva de ensayo clínico: 103 meningiomas de pacientes inscritos en el ensayo clínico RTOG 0539

Los investigadores también proporcionaron una validación independiente del biomarcador de expresión génica con enmascaramiento para los investigadores. Esto significa que los investigadores que analizaron las muestras no conocían los resultados clínicos de los pacientes, lo que previene el sesgo.

Desarrollo del biomarcador de expresión génica

El perfil de expresión génica dirigida de 173 meningiomas en la cohorte de descubrimiento dio como resultado un biomarcador de expresión génica de 34 genes. Este biomarcador produce una puntuación de riesgo continua entre 0 y 1. Los investigadores convirtieron esta puntuación continua en grupos discretos de riesgo bajo, intermedio y alto para los análisis de Kaplan-Meier (un método estadístico para medir la supervivencia a lo largo del tiempo).

El biomarcador de expresión génica se distribuyó bien en las distintas localizaciones de los meningiomas intracraneales (ubicaciones dentro del cráneo) y en las variantes somáticas cortas recurrentes (mutaciones genéticas encontradas en el tumor). El biomarcador fue pronóstico para la ausencia de recidiva local (LFFR, que significa que el tumor no volvió a aparecer donde se originó) y la supervivencia global (OS, que significa cuánto tiempo vivieron los pacientes).

El modelo del biomarcador de expresión génica, la puntuación de riesgo y los puntos de corte se bloquearon y se aplicaron sin alteración a las cohortes de validación multicéntricas retrospectivas y prospectivas de 12 instituciones. Bloquear el modelo significa que los investigadores no lo modificaron después de ver los resultados de la validación, lo que previene el sesgo.

Los genes incluidos en el biomarcador están involucrados en varias funciones celulares importantes:

• Ciclo celular y regulación epigenética: CDK6, CDKN2A, CDC20, CKS2, CHEK1, EZH2, MYBL1
• Estabilidad mitótica (división celular adecuada): KIF20A
• Genes localizados en CNV recurrentes: LINC02593 en el cromosoma 1p, TMEM30B en 14q, USF1 en 1q, ARID1B en 6q
• Genes relacionados con el sistema inmunitario: CCL21, CD3E
• Marcadores pronósticos previamente identificados en el meningioma: PGR, IGF2, COL1A1

La inspección de los genes que componen el biomarcador en la arquitectura celular de los meningiomas mediante secuenciación de ARN de células individuales reveló que algunos genes del biomarcador están enriquecidos en las células del meningioma. Otros genes del biomarcador son expresados por el microambiente tumoral (las células y estructuras normales que rodean el tumor).

Validación analítica: prueba de la fiabilidad

La validez analítica se refiere a la fiabilidad con la que una prueba produce los mismos resultados en diferentes condiciones. Los investigadores establecieron la validez analítica utilizando la cohorte multicéntrica de validación analítica de 1 219 meningiomas de 8 instituciones.

Los investigadores probaron varias condiciones:

• Reproducibilidad a lo largo del tiempo: Las condiciones de prueba-reprueba generaron puntuaciones de riesgo de expresión génica concordantes (que coinciden)
• Reproducibilidad entre laboratorios: Diferentes centros generaron puntuaciones de riesgo de expresión génica concordantes
• Muestras pareadas congeladas y FFPE: Los meningiomas congelados y FFPE (fijados en formalina e incluidos en parafina, una forma común de preservar el tejido) generaron puntuaciones de riesgo de expresión génica concordantes
• Diferentes enfoques de cuantificación: Tanto los enfoques de secuenciación de ARN como los de micromatrices fueron manejables y discriminatorios para los resultados del meningioma cuando se utilizaron para evaluar la firma de 34 genes

En cuanto a la interoperabilidad entre plataformas (si diferentes plataformas de prueba dan la misma respuesta), los investigadores encontraron una limitación. El perfil de metilación del ADN solo pudo predecir la puntuación de riesgo de expresión génica en un grado moderado. Esto significa que la prueba de metilación del ADN no es un sustituto perfecto del biomarcador de expresión génica.

Validación clínica: prueba de precisión en pacientes reales

En la cohorte de validación clínica retrospectiva multicéntrica de 866 meningiomas de 6 instituciones, el biomarcador de expresión génica logró un índice de concordancia (índice C) de 0.78 para la ausencia de recidiva local y de 0.78 para la supervivencia global. El índice C mide qué tan bien una prueba predice los resultados; 0.5 es azar y 1.0 es una predicción perfecta.

El biomarcador de expresión génica delineó grupos de riesgo bajo, intermedio y alto clínicamente significativos. Las tasas de ausencia de recidiva local a 5 años fueron:

• Riesgo bajo: 92.2 % (IC del 95 % 88.3–96.2 %)
• Riesgo intermedio: 72.6 % (IC del 95 % 67.8–77.8 %)
• Riesgo alto: 19.4 % (IC del 95 % 13.5–28.0 %)

Estos resultados significan que los pacientes del grupo de riesgo bajo tenían una probabilidad del 92.2 % de permanecer libres de recurrencia local a los 5 años. Los pacientes del grupo de riesgo alto tenían solo una probabilidad del 19.4 % de permanecer libres de recurrencia local a los 5 años.

El biomarcador de expresión génica permaneció bien calibrado en meningiomas de instituciones de validación clínica individuales. Bien calibrado significa que el riesgo predicho coincidió con el riesgo observado real.

El biomarcador de expresión génica fue pronóstico para la ausencia de recidiva local y la supervivencia global en varias situaciones clínicas:

• Entre meningiomas que se presentan en entornos primarios o recurrentes
• Después de la resección total macroscópica (RTM, extirpación completa) o la resección subtotal (RST, extirpación parcial)
• En todos los grados de la OMS utilizando criterios histológicos (OMS 2016) o criterios histológicos y moleculares (OMS 2021)

El biomarcador de expresión génica permaneció independientemente pronóstico en el análisis multivariante. El análisis multivariante es un método estadístico que tiene en cuenta múltiples factores a la vez. El análisis incorporó el entorno del meningioma (primario o recurrente), la extensión de la resección y el grado de la OMS.

El biomarcador de expresión génica también fue pronóstico para la ausencia de recidiva local y la supervivencia global dentro de los estratos de otros sistemas de clasificación molecular del meningioma. Estos sistemas se basan en sondas de metilación del ADN, grupos, subgrupos o familias, o se basan en tipos de expresión génica, puntuación integrada o grado integrado. El biomarcador de expresión génica permaneció independientemente pronóstico en análisis multivariantes que incorporaron cada uno de los otros 9 sistemas de clasificación del meningioma.

Comparación del biomarcador con otros sistemas de clasificación

Los investigadores compararon el biomarcador de expresión génica con otros 9 sistemas de clasificación del meningioma. Estos sistemas se basan en criterios moleculares, criterios moleculares e histológicos, o criterios de la OMS. Los investigadores utilizaron combinaciones de modelos por pares para esta comparación.

El biomarcador de expresión génica proporcionó información pronóstica adicional para la ausencia de recidiva local y la supervivencia global en combinación con cada uno de los otros 9 sistemas probados. Ningún otro sistema de clasificación del meningioma proporcionó información pronóstica adicional para la ausencia de recidiva local en combinación con el biomarcador de expresión génica. Solo el grado de la OMS 2021 proporcionó información pronóstica adicional para la supervivencia global.

El biomarcador de expresión génica logró la puntuación de error de Brier más baja a lo largo del tiempo para la ausencia de recidiva local en todos los sistemas de clasificación del meningioma. La puntuación de Brier mide la precisión de las predicciones probabilísticas; una puntuación más baja significa una mejor precisión. El biomarcador de expresión génica tuvo una puntuación de error comparable al grado de la OMS 2021 y al grado integrado a lo largo del tiempo para la supervivencia global.

El biomarcador de expresión génica logró el área bajo la curva (AUC) a 5 años más alta para la ausencia de recidiva local (LFFR) (0.81) y la supervivencia global (OS) (0.80) en todos los sistemas de clasificación de meningiomas. El AUC es una medida de qué tan bien una prueba puede distinguir entre pacientes que tendrán y no tendrán un resultado específico.

La mejora en el AUC en comparación con el siguiente sistema de mejor rendimiento (grado integrado) fue de +0.07 para LFFR (IC del 95 % 0.02–0.12, P<0.001). La mejora en comparación con el estándar de atención médica actual (grado 2021 de la OMS) fue de +0.11 para LFFR (IC del 95 % 0.07–0.17, P<0.001). Un valor de P menor de 0.001 significa que hay menos de un 0.1 % de probabilidad de que este resultado haya ocurrido por azar.

Para trasladar estos hallazgos a la práctica clínica, los investigadores generaron nomogramas. Los nomogramas son herramientas visuales que predicen la probabilidad de un resultado específico. Estos nomogramas predicen la LFFR o la OS a 5 años según la puntuación de riesgo de expresión génica del meningioma, el entorno (primario o recurrente), la extensión de la resección y el grado de la OMS.

Predicción de las respuestas a la radioterapia

Los investigadores buscaron incorporar el biomarcador de expresión génica en un marco clínico consistente con las guías contemporáneas de la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN) y de la Asociación Europea de Neurooncología (EANO). Los investigadores estratificaron los meningiomas tratados con monoterapia quirúrgica (solo cirugía). Los investigadores estratificaron los meningiomas en la cohorte de validación clínica retrospectiva multicéntrica. Estratificaron por extensión de la resección y puntuación de riesgo de expresión génica.

Esta estratificación dio como resultado una gama de subgrupos clínicos que abarcan el espectro de riesgo de recurrencia. La LFFR a 5 años varió del 96.1 % para los meningiomas de bajo riesgo de expresión génica con GTR (extirpación completa) al 9.8 % para los meningiomas de alto riesgo de expresión génica con STR (extirpación parcial).

Con base en estos estratos combinados de biomarcador y quirúrgicos, los investigadores distinguieron meningiomas favorables y desfavorables:

• Favorables: Bajo riesgo de expresión génica con cualquier resección, o riesgo intermedio de expresión génica con GTR
• Desfavorables: Riesgo intermedio de expresión génica con STR, o alto riesgo de expresión génica con cualquier resección

En la práctica clínica, los meningiomas con características histológicas desfavorables o STR a menudo se tratan con radioterapia posoperatoria basándose en datos retrospectivos. NRG BN-003 y EORTC 1308 representan importantes estudios prospectivos de radioterapia para el meningioma. Sin embargo, estos ensayos se iniciaron antes del desarrollo de biomarcadores para la estratificación del riesgo del meningioma. Estos ensayos no incorporan biomarcadores que podrían potencialmente dilucidar las respuestas a la radioterapia posoperatoria.

En la cohorte de validación clínica retrospectiva multicéntrica, el biomarcador de expresión génica siguió siendo pronóstico para los resultados del meningioma primario entre los pacientes que recibieron radioterapia posoperatoria fraccionada. La radioterapia fraccionada significa que la radiación se administra en múltiples dosis más pequeñas en lugar de una dosis grande. El biomarcador también fue pronóstico entre los pacientes con meningiomas primarios de grado 2 de la OMS con GTR que podrían haber sido elegibles para NRG BN-003 o EORTC 1308.

Sin embargo, en ausencia de estratificación por biomarcadores, los meningiomas primarios de grado 2 de la OMS con GTR no se beneficiaron de la radioterapia posoperatoria en la cohorte de validación clínica retrospectiva multicéntrica. Esto significa que sin el biomarcador, los médicos no podían saber qué pacientes se beneficiarían de la radioterapia.

Para determinar si el biomarcador de expresión génica podía predecir las respuestas a la radioterapia del meningioma, los investigadores estratificaron los meningiomas primarios de grado 2 de la OMS según criterios favorables versus desfavorables de biomarcador y quirúrgicos. Los resultados mostraron:

• Meningiomas primarios de grado 2 de la OMS desfavorables: Se beneficiaron de la radioterapia posoperatoria (HR 0.33, IC del 95 % 0.14–0.76, P=0.009)
• Meningiomas primarios de grado 2 de la OMS favorables: No se beneficiaron de la radioterapia posoperatoria (P=0.88)

Un cociente de riesgos instantáneos (HR) de 0.33 significa que los pacientes del grupo desfavorable que recibieron radioterapia tuvieron un riesgo de recurrencia un 67 % menor en comparación con los que no recibieron radioterapia.

Luego, los investigadores aplicaron los mismos estratos de biomarcador y quirúrgicos en todos los grados de la OMS en la cohorte de validación clínica retrospectiva multicéntrica. Utilizaron emparejamiento por propensión basado en la puntuación de riesgo de expresión génica, la extensión de la resección y el grado de la OMS. El emparejamiento por propensión es una técnica estadística que crea grupos comparables de pacientes. Los resultados mostraron:

• Meningiomas desfavorables: Se beneficiaron de la radioterapia posoperatoria (HR 0.54, IC del 95 % 0.37–0.78, P=0.0001)
• Meningiomas favorables: No se beneficiaron de la radioterapia posoperatoria (P=0.42)

RTOG 0539 fue un ensayo prospectivo multicéntrico de fase II que inscribió a pacientes con meningiomas de 78 instituciones. El ensayo asignó a los pacientes a 3 grupos de riesgo clínico:

1. Riesgo clínico bajo: Meningiomas primarios de grado 1 de la OMS después de cualquier resección
2. Riesgo clínico intermedio: Meningiomas recurrentes de grado 1 de la OMS después de cualquier resección, o meningiomas primarios de grado 2 de la OMS después de una RTB
3. Alto riesgo clínico: meningiomas de grado 3 de la OMS después de cualquier resección, meningiomas de grado 2 de la OMS recurrentes después de cualquier resección y meningiomas de grado 2 de la OMS primarios después de STR

Los pacientes de riesgo clínico intermedio y alto inscritos en el RTOG 0539 recibieron radioterapia posoperatoria. Los pacientes de riesgo clínico bajo se sometieron a vigilancia posoperatoria (conducta expectante).

Para determinar cómo el biomarcador de expresión génica podría refinar potencialmente el tratamiento posoperatorio, los investigadores asignaron los meningiomas de la cohorte de validación clínica retrospectiva multicéntrica a los grupos de riesgo clínico del RTOG 0539. Luego compararon estas asignaciones con los grupos de riesgo del biomarcador de expresión génica.

El biomarcador de expresión génica mejoró la discriminación de los desenlaces de los meningiomas entre los grupos clínicos utilizados para la estratificación de la radioterapia posoperatoria en el RTOG 0539. El biomarcador reclasificó el 52.0 % de los meningiomas en comparación con los criterios clínicos. Esto incluyó la reducción de estadio del 21.3 % de los pacientes de riesgo clínico intermedio que habrían recibido radioterapia posoperatoria en el RTOG 0539. La reducción de estadio significa que el biomarcador identificó a estos pacientes como de menor riesgo de lo que sugerían los criterios clínicos.

Los investigadores utilizaron estratos de biomarcador y quirúrgicos favorables versus desfavorables que predicen las respuestas a la radioterapia. Estos datos sugieren que el tratamiento posoperatorio podría haberse refinado para el 29.8 % de los pacientes de la cohorte de validación clínica retrospectiva multicéntrica. Esto se compara con los criterios clínicos del RTOG 0539.

Validación en un ensayo clínico prospectivo

Los investigadores realizaron una validación independiente, con enmascaramiento para los investigadores, del biomarcador de expresión génica utilizando meningiomas y datos clínicos que se recopilaron de forma prospectiva de pacientes inscritos en el propio RTOG 0539. Esta cohorte prospectiva incluyó a 103 pacientes.

En comparación con los grupos de riesgo clínico utilizados para asignar a los pacientes a radioterapia posoperatoria o vigilancia posoperatoria en este estudio, el biomarcador de expresión génica reclasificó el 39.8 % de los meningiomas del RTOG 0539. Esto incluyó la reducción de estadio del 30.3 % de los pacientes de riesgo clínico intermedio que recibieron radioterapia posoperatoria.

El biomarcador de expresión génica fue pronóstico para la supervivencia libre de progresión (SLP, es decir, el tiempo antes de que el tumor creciera o reapareciera) y la supervivencia global (SG) en pacientes del RTOG 0539. El biomarcador estuvo bien calibrado con tasas de SLP a 5 años de:

• Riesgo bajo: 92.0 %
• Riesgo intermedio: 76.5 %
• Riesgo alto: 38.6 %

Además, el biomarcador de expresión génica siguió siendo pronóstico de forma independiente en el análisis multivariante que incorporó el contexto del meningioma (primario o recurrente), la extensión de la resección y el grado de la OMS utilizando datos del RTOG 0539.

Implicaciones clínicas: qué significa esto para los pacientes

Los investigadores utilizaron el perfil de expresión génica dirigida para desarrollar y validar un biomarcador poligénico (una prueba que analiza múltiples genes). El biomarcador poligénico proporciona información adicional para los desenlaces de los meningiomas en comparación con otros sistemas de clasificación. Esto incluye la predicción de las respuestas a la radioterapia posoperatoria.

El biomarcador de expresión génica es pronóstico de forma independiente en todos los contextos clínicos, histológicos y moleculares evaluados. Esto incluye el grado de la OMS de 2021, el estándar de atención médica actual.

Cuando se incorpora a los grupos de riesgo clínico definidos por ensayos contemporáneos que son consistentes con las guías de consenso de la Red Nacional Integral del Cáncer y de la EANO, el biomarcador de expresión génica refina potencialmente el tratamiento posoperatorio para el 29.8 % de los pacientes.

El perfil de metilación del ADN, el análisis de variantes del número de copias, la secuenciación del ADN y la secuenciación de ARN han mejorado la comprensión de la biología de los meningiomas. Los análisis bioinformáticos no supervisados, combinados con enfoques mecanicistas y funcionales, han identificado grupos y subgrupos moleculares de meningiomas con impulsores biológicos, vulnerabilidades terapéuticas y desenlaces clínicos distintos. Los modelos bioinformáticos supervisados que incorporan criterios de valoración clínicos han refinado la estratificación del riesgo para la recurrencia local de los meningiomas.

El biomarcador de expresión génica que se presenta aquí proporciona información pronóstica adicional para la recurrencia local y la supervivencia global cuando se combina con todos los sistemas de clasificación molecular de meningioma, supervisados o no supervisados, que se probaron. Estos hallazgos concuerdan con los análisis pan-cáncer que examinaron datos de expresión génica, variante del número de copias, metilación del ADN, expresión de proteínas y secuenciación del ADN en 10 884 pacientes. Estos análisis pan-cáncer sugieren que la expresión génica codifica la mayor información pronóstica entre los tipos de cáncer.

Los esfuerzos por reducir la clasificación molecular del meningioma a una o varias tinciones inmunohistoquímicas (pruebas que detectan proteínas específicas en el tejido) no han sido reproducibles hasta ahora. Es posible que estos biomarcadores de expresión proteica cualitativos o semicuantitativos no capturen por completo la señal cuantitativa de una puntuación de riesgo continua basada en la expresión génica.

Las indicaciones actuales de la radioterapia posoperatoria para pacientes con meningiomas son controvertidas. Esto es particularmente cierto para los pacientes con meningiomas primarios de grado 2 de la OMS que son asignados aleatoriamente a vigilancia posoperatoria o radioterapia posoperatoria en los ensayos NRG BN-003 y EORTC 1308 después de una resección total macroscópica.

Series retrospectivas contradictorias han informado de manera variable un beneficio o ningún beneficio de la radioterapia en este contexto. Esto ha alimentado el debate e inspirado estos ensayos clínicos internacionales de fase III de radioterapia para pacientes con meningiomas.

El biomarcador de expresión génica que se presenta aquí mejora la estratificación del riesgo para los meningiomas primarios de grado 2 de la OMS. El biomarcador puede identificar meningiomas favorables de grado 2 de la OMS en los que la radioterapia posoperatoria podría omitirse de manera segura en favor de una vigilancia estrecha.

El biomarcador de expresión génica también identifica meningiomas primarios de grado 1 de la OMS con un riesgo elevado de recurrencia. La mayoría de los meningiomas son de grado 1 de la OMS y a menudo se consideran benignos. Sin embargo, los investigadores encontraron que el 6.4% de los meningiomas primarios de grado 1 de la OMS en la cohorte de validación clínica retrospectiva multicéntrica se clasificaron como de alto riesgo según la expresión génica.

Limitaciones: Lo que el estudio no pudo demostrar

Las interacciones funcionales entre los genes incluidos en el biomarcador no se comprenden por completo. El biomarcador incluye un ARN largo no codificante (un tipo de ARN que no codifica proteínas). Las interacciones entre los tipos de células en los meningiomas tampoco se comprenden por completo. Las relaciones de estos genes con las variantes histológicas del meningioma no se conocen del todo.

El estudio fue principalmente retrospectivo, lo que significa que analizó datos pasados de pacientes. La validación prospectiva se limitó a 103 pacientes del RTOG 0539. Se necesitan estudios prospectivos más amplios para confirmar los hallazgos.

Los investigadores señalan que el perfil de metilación del ADN solo pudo predecir la puntuación de riesgo de expresión génica en un grado moderado. Esto significa que la prueba de metilación del ADN no es un sustituto perfecto del biomarcador de expresión génica.

El estudio no comparó directamente el biomarcador de expresión génica con el estándar de atención médica actual en un ensayo aleatorizado prospectivo. Se necesitaría un ensayo de este tipo para demostrar definitivamente que el uso del biomarcador mejora los resultados de los pacientes.

Recomendaciones para los pacientes

Si a usted o a un ser querido le han diagnosticado un meningioma, estos son los puntos clave que debe discutir con su equipo médico:

1. Pregunte sobre las pruebas moleculares: El biomarcador de expresión génica descrito en este estudio aún no está ampliamente disponible en la práctica clínica. Pregunte a su médico si las pruebas moleculares de su tumor podrían proporcionar información útil para su plan de tratamiento.
2. Discuta las decisiones sobre la radioterapia: Si tiene un meningioma de grado 2 de la OMS que se extirpó por completo, pregunte a su médico sobre los riesgos y beneficios de la radioterapia posoperatoria versus la vigilancia estrecha. Este estudio sugiere que algunos pacientes pueden beneficiarse de la radioterapia mientras que otros no.
3. Busque atención especializada: Los meningiomas son tumores complejos. Considere buscar atención en un centro con experiencia en tumores cerebrales y acceso a ensayos clínicos.
4. Pregunte sobre los ensayos clínicos: Los ensayos NRG BN-003 y EORTC 1308 están en curso. Pregunte a su médico si podría ser elegible para estos u otros ensayos clínicos.
5. Comprenda su grupo de riesgo: Si las pruebas moleculares están disponibles, pida a su médico que le explique en qué grupo de riesgo se encuentra su tumor y qué significa eso para su pronóstico y opciones de tratamiento.

El biomarcador de expresión génica aún no forma parte de la atención clínica habitual. Sin embargo, esta investigación representa un paso importante hacia un tratamiento más personalizado para los pacientes con meningiomas. La capacidad de predecir qué pacientes se beneficiarán de la radioterapia podría evitar a algunos pacientes un tratamiento innecesario y sus efectos secundarios, al tiempo que garantiza que otros reciban el tratamiento que necesitan.

Preguntas frecuentes

¿Qué es un biomarcador de expresión génica de 34 genes para el meningioma?

Es una prueba molecular que mide la actividad de 34 genes específicos en una muestra de meningioma. En una cohorte de validación de 1 856 meningiomas de 12 instituciones en 3 continentes, predijo la recurrencia local a 5 años y la supervivencia global mejor que el estándar de grado 2021 de la Organización Mundial de la Salud. Todavía no está ampliamente disponible en la atención clínica de rutina.

¿Qué tan precisa es esta prueba de expresión génica para predecir la recurrencia del meningioma?

En una cohorte de validación de 1 856 meningiomas de 12 instituciones, la prueba logró un área bajo la curva a 5 años de 0.81 para la recurrencia local y de 0.80 para la supervivencia global. Un área bajo la curva de 0.5 es azar y 1.0 es una predicción perfecta. Superó el estándar de grado 2021 de la Organización Mundial de la Salud.

¿Puede esta prueba indicar si me beneficiaré de la radioterapia después de la cirugía del meningioma?

En una cohorte retrospectiva multicéntrica, los pacientes con características quirúrgicas y de biomarcador desfavorables se beneficiaron de la radioterapia posoperatoria (cociente de riesgos instantáneos 0.54, IC del 95 % 0.37–0.78, P=0.0001), mientras que aquellos con características favorables no lo hicieron (P=0.42). La prueba aún no forma parte de la atención de rutina, así que hable con su médico sobre las decisiones de radioterapia.

¿Qué significan los grupos de riesgo bajo, intermedio y alto para mi pronóstico?

En una cohorte retrospectiva multicéntrica de 866 meningiomas, la ausencia de recidiva local a 5 años fue del 92.2 % para el riesgo bajo, del 72.6 % para el riesgo intermedio y del 19.4 % para el riesgo alto. Esto significa que los pacientes del grupo de riesgo bajo tenían una probabilidad del 92.2 % de permanecer libres de recurrencia local a los 5 años, mientras que los pacientes de riesgo alto tenían una probabilidad del 19.4 %.

¿Podría esta prueba evitar que algunos pacientes reciban radioterapia innecesaria?

En una cohorte retrospectiva multicéntrica, el biomarcador reclasificó el 52.0 % de los meningiomas en comparación con los criterios clínicos, incluida la reducción de estadio del 21.3 % de los pacientes con riesgo clínico intermedio que habrían recibido radioterapia posoperatoria. Los investigadores sugirieron que el manejo posoperatorio podría haberse refinado para el 29.8 % de los pacientes. La prueba aún no forma parte de la atención de rutina.

¿Está disponible ahora esta prueba de expresión génica para pacientes con meningioma?

No. El biomarcador de expresión génica descrito todavía no está ampliamente disponible en la práctica clínica y no forma parte de la atención clínica de rutina. Si le han diagnosticado un meningioma, pregunte a su médico si las pruebas moleculares de su tumor podrían proporcionar información útil para su plan de tratamiento y pregunte sobre los ensayos clínicos.

¿Qué debo hablar con mi médico si tengo un meningioma de grado 2 de la OMS que se extirpó por completo?

Pregunte a su médico sobre los riesgos y beneficios de la radioterapia posoperatoria frente a la vigilancia estrecha. En una cohorte retrospectiva multicéntrica, los meningiomas primarios de grado 2 de la OMS con extirpación completa no se beneficiaron de la radioterapia posoperatoria sin estratificación por biomarcador, pero las características quirúrgicas y de biomarcador desfavorables identificaron a quienes sí se beneficiaron (cociente de riesgos instantáneos 0.33, IC del 95 % 0.14–0.76, P=0.009).

Tengo un meningioma de grado 2 de la OMS que se extirpó por completo: ¿cuándo debo buscar una segunda opinión sobre si necesito radioterapia posoperatoria?

Un biomarcador de expresión génica de 34 genes identifica qué meningiomas se benefician de la radioterapia posoperatoria. Los tumores desfavorables (riesgo intermedio con extirpación parcial, o riesgo alto con cualquier extirpación) se beneficiaron (HR 0.54), mientras que los tumores favorables no lo hicieron. Sin estratificación por biomarcador, los meningiomas primarios de grado 2 de la OMS con extirpación completa no mostraron beneficio de la radioterapia, y el manejo posoperatorio podría refinarse para el 29.8 % de los pacientes. Debido a que las decisiones de radioterapia para los meningiomas de grado 2 completamente extirpados son controvertidas, una segunda opinión puede ayudar a aclarar si las pruebas y la radioterapia son apropiadas. Diagnostic Detectives Network proporciona segundas opiniones expertas independientes.

Información de la fuente

Original article title: Targeted gene expression profiling predicts meningioma outcomes and radiotherapy responses

Authors: William C. Chen, Abrar Choudhury, Mark W. Youngblood, Mei‐Yin C. Polley, Calixto‐Hope G. Lucas, Kanish Mirchia, et al.

Journal: Nature Medicine, 29(12): 3067–3076

Publication date: December 2023

DOI: 10.1038/s41591-023-02586-z

Corresponding authors: David R. Raleigh, MD, PhD (University of California, San Francisco); Stephen T. Magill, MD, PhD (Northwestern University); William C. Chen, MD (University of California, San Francisco)

Institutions involved: 12 institutions across 3 continents, including the University of California, San Francisco

Funding and disclosures: WCC and DRR are the inventors on patent PCT/US 21/70288 describing the use of targeted gene expression profiling to predict meningioma outcomes and radiotherapy responses. MP has received honoraria for lectures, consultation, or advisory board participation from several for-profit companies. The remaining authors declare no competing interests.

Este artículo orientado al paciente se basa en investigaciones revisadas por pares publicadas en Nature Medicine. Está destinado a fines educativos y no debe reemplazar la consulta con un proveedor de atención médica calificado.