Progrès récents dans le syndrome de Lynch : Un guide convivial pour les patients sur le cancer colorectal familial

Table des matières

• Points clés
• Introduction : Pourquoi cette recherche est importante
• La base génétique du syndrome de Lynch et d'autres syndromes familiaux de cancer colorectal
• Épidémiologie : Quelle est la prévalence du syndrome de Lynch ?
• Avancées en test génétique : Des tests mono-géniques aux panels multi-géniques
• Surveillance colique : À quelle fréquence les patients doivent-ils être dépistés ?
• Implications cliniques : Ce que cela signifie pour les patients et leurs familles
• Limites de la recherche actuelle
• Informations sur la source
• Questions fréquemment posées

Points clés

• Le syndrome de Lynch touche environ 1 personne sur 279 ; les mutations MSH6 et PMS2 sont les plus courantes mais moins à risque.
• Un test tumoral universel pour la déficience en instabilité des microsatellites (MSI) / déficit en réparation des mésappariements (MMR) est recommandé pour les patients atteints d'un cancer colorectal ou de l'endomètre âgés de moins de 70 ans.
• Le test par panel multi-génique détecte des mutations chez 9,9 % des patients atteints d'un cancer colorectal non sélectionné, y compris des variants BRCA1/2 inattendus.
• Les personnes atteintes du syndrome de Lynch doivent subir une coloscopie tous les 1 à 2 ans à partir de l'âge de 20 à 25 ans pour prévenir le cancer.
• Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires comme pembrolizumab sont approuvés pour les tumeurs MSI-haut ou MMR-déficitaire, avec des effets spectaculaires chez certains patients.

Introduction : Pourquoi cette recherche est importante

Les médecins savent depuis le début du XXe siècle que le cancer colorectal (CRC) peut se transmettre dans les familles. Mais ce n'est qu'à partir des années 1990 que les chercheurs ont commencé à élucider la biologie sous-jacente. Des syndromes distinctifs comme la polypose adénomateuse familiale (FAP) et le syndrome de Peutz-Jeghers ont été reconnus plus tôt en raison de leurs signes physiques uniques. Mais ce qui causait le cancer colorectal familial « non polyposique » plus courant est resté un mystère pendant des décennies.

Plusieurs découvertes majeures ont tout changé. Tout d'abord, le gène responsable de la FAP—le gène APC—a été cartographié et cloné à partir du chromosome 5q22-23. Cela a ouvert la voie à la compréhension de la manière dont la plupart des cancers colorectaux se développent. Ensuite, en 1993, le chercheur Manuel Perucho et d'autres ont identifié le phénotype d'instabilité des microsatellites (MSI)—une empreinte génétique distinctive présente dans environ 15 % des tumeurs colorectales. L'instabilité des microsatellites se produit lorsque le système de réparation de l'ADN échoue, permettant aux erreurs de s'accumuler dans de courtes séquences d'ADN répétées (microsatellites).

Cette découverte a conduit directement à l'identification des gènes responsables du syndrome de Lynch, précédemment appelé « cancer colorectal héréditaire non polyposique » (HNPCC). Le syndrome de Lynch est désormais connu pour être causé par des mutations dans quatre gènes de réparation des mésappariements de l'ADN : MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2. La connaissance de ces gènes a révolutionné notre compréhension du développement tumoral, de l'histoire naturelle du cancer et—plus récemment—de la thérapie anticancéreuse basée sur l'immunité. Cet article résume les progrès les plus importants dans le syndrome de Lynch et les syndromes familiaux de cancer colorectal apparentés.

La base génétique du syndrome de Lynch et d'autres syndromes familiaux de cancer colorectal

Aujourd'hui, les chercheurs peuvent identifier le gène spécifique responsable de presque tous les syndromes héréditaires de cancer colorectal. Pourtant, certaines familles présentant des regroupements de cancers colorectaux ne présentent aucune mutation germinale (héréditaire) identifiable. Il est bien connu qu'avoir un parent au premier degré (père, mère, frère, sœur ou enfant) atteint d'un cancer colorectal augmente votre propre risque. Avoir plusieurs parents atteints aggrave davantage ce risque.

Environ 15 à 20 % des diagnostics de cancer colorectal surviennent chez des personnes ayant au moins un parent au premier atteint de la maladie. Ces familles sont souvent qualifiées de présentant un « cancer colorectal familial ». Cependant, moins de 5 % des patients atteints d'un cancer colorectal portent réellement une mutation détectable dans un gène de susceptibilité au cancer colorectal connu. Cela signifie que l'essentiel de l'héritabilité du cancer colorectal familial reste inexpliquée par des mutations monogéniques (un seul gène). Des facteurs polygéniques, des expositions environnementales et des facteurs comportementaux sont probablement à l'origine d'une grande partie de cette « héritabilité manquante ».

Le syndrome de Lynch est la forme identifiable la plus courante de cancer colorectal familial. Il est causé par des mutations héréditaires dans quatre gènes de réparation des mésappariements de l'ADN—MSH2 (souvent conjointement avec un gène voisin appelé EPCAM), MLH1, MSH6 et PMS2. Les personnes atteintes du syndrome de Lynch présentent des tumeurs qui montrent presque toujours une instabilité des microsatellites (MSI) parce que leurs cellules ne peuvent pas réparer correctement les erreurs de réplication de l'ADN.

Rarement, une personne peut hériter de deux copies mutées du même gène du syndrome de Lynch—une de chaque parent. Cela conduit à une condition infantile dévastatrice appelée déficience biallélique de la réparation des mésappariements (BMMRD), également connue sous le nom de déficience constitutionnelle de la réparation des mésappariements (CMMR-D). Ces enfants développent de nombreux polypes bénins et une large gamme de cancers agressifs à un âge très précoce, y compris des tumeurs cérébrales, des leucémies et des lymphomes.

Les syndromes polyposiques héréditaires ont également été mis à jour. Par exemple, les chercheurs ont identifié des formes autosomiques récessives causées par des mutations dans NTHL1 et MSH3, complétant la polypose associée à MutYH (MAP) précédemment décrite. Des formes autosomiques dominantes d'oligopolyposie—où les personnes développent moins de 100 polypes—ont été liées à des mutations dans les gènes POLE et POLD1, qui sont impliqués dans la correction des erreurs de l'ADN. Certains patients atteints du syndrome de polyposie sériée ont été trouvés porteurs de mutations dans un gène candidat appelé RNF43, bien que cette condition ne soit généralement pas familiale. De nombreux autres gènes putatifs de cancer colorectal familial ont été proposés, mais la plupart sont rares—parfois trouvées dans une seule lignée familiale.

Épidémiologie : Quelle est la prévalence du syndrome de Lynch ?

Traditionnellement, la prévalence du syndrome de Lynch était calculée en examinant les patients déjà diagnostiqués avec un cancer colorectal ou un cancer de l'endomètre. Dans ce contexte, le syndrome de Lynch représente environ 3 % des cas de cancer colorectal et environ 2 % des cas de cancer de l'endomètre. Lorsque les chercheurs étudient les patients atteints du syndrome de Lynch qui ont été identifiés parce qu'ils avaient un cancer, ils constatent que les mutations dans MLH1 et MSH2 sont responsables de la grande majorité—entre 60 % et 80 % des cas. Les mutations de MSH6 et PMS2 sont moins courantes dans ce groupe, et les mutations d'EPCAM (qui éteignent MSH2) sont particulièrement rares.

Mais des recherches récentes basées sur la population ont complètement changé cette image. Les enquêteurs du Colon Cancer Family Registry (CCFR) ont analysé les données cliniques de 5 744 personnes atteintes d'un cancer colorectal et de 37 634 de leurs parents au premier degré—tous recrutés par le biais de registres du cancer basés sur la population aux États-Unis, au Canada et en Australie. En utilisant une modélisation avancée, ils ont estimé la fréquence des mutations germinales causant la maladie dans chacun des quatre gènes MMR parmi la population générale :

• Mutations de MLH1 : 0,051 % (1 personne sur 1 946)
• Mutations de MSH2 : 0,035 % (1 personne sur 2 841)
• Mutations de MSH6 : 0,132 % (1 personne sur 758)
• Mutations de PMS2 : 0,140 % (1 personne sur 714)
• Mutation de n'importe quel gène MMR : 0,359 % (1 personne sur 279)

Ces chiffres sont surprenants. Ils suggèrent que le syndrome de Lynch est beaucoup plus courant dans la population générale qu'on ne le pensait précédemment—touchant environ 1 personne sur 279. Pourtant, les gènes les plus fréquemment mutés dans la population générale (MSH6 et PMS2) sont ceux qui apparaissent le moins souvent chez les patients atteints du syndrome de Lynch qui ont un cancer. La meilleure explication est que les mutations de MSH6 et PMS2 confèrent des risques de cancer beaucoup plus modérés que les mutations de MLH1 et MSH2. En d'autres termes, de nombreuses personnes porteuses de ces variants ne développeront peut-être jamais de cancer.

Mutations fondatrices et populations spécifiques

Le syndrome de Lynch est trouvé dans de nombreuses ethnies, mais certaines populations portent des « mutations fondatrices »—des changements génétiques transmis par un ancêtre commun qui rendent le syndrome particulièrement prévalent dans ce groupe. Par exemple :

• En Islande, la prévalence globale du syndrome de Lynch est d'environ 0,442 % (1 personne sur 226). La plupart des cas remontent à trois mutations fondatrices : MSH6 p.L585P (fréquence des porteurs sains de 0,080 %, soit 1 sur 1 250), PMS2 p.M1? (0,092 %, soit 1 sur 1 087) et PMS2 p.P246Cfs*3 (0,234 %, soit 1 sur 427).
• Chez les Canadiens français, la mutation fondatrice MSH6 p.Q4* est particulièrement fréquente, avec une fréquence estimée des porteurs sains de 0,249 % (1 sur 402). L'analyse des haplotypes suggère que cette mutation est apparue chez un ancêtre commun il y a entre 430 et 656 ans.
• Parmi les individus d'ascendance juive ashkénaze, des mutations fondatrices dans MSH2 (c.1906G>C, p.A636P) et MSH6 (c.3959_3962delCAAG et c.3984_3987dupGTCA) semblent expliquer la majorité des cas de syndrome de Lynch.

Les chercheurs identifient également des mutations fondatrices candidates dans d'autres groupes, notamment les Américains d'ascendance allemande, les Afro-Américains, les Latino-Américains, les Polonais et d'autres. Ces découvertes ont des implications importantes pour le dépistage génétique ciblé au sein de communautés spécifiques.

Déficit biallélique de la réparation des mésappariements (BMMRD) : une histoire particulière

Les mutations fondatrices expliquent également une part surprenamment importante des cas de déficit biallélique de la réparation des mésappariements (BMMRD), où un enfant hérite d'une copie mutée du même gène MMR de chaque parent. Le BMMRD est un syndrome rare et souvent dévastateur qui provoque des tumeurs cérébrales chez l'enfant (comme les gliomes et les médulloblastomes), des adénomes et adénocarcinomes de l'intestin grêle et du gros intestin, des lymphomes, des leucémies et des cancers de l'endomètre. De nombreux enfants atteints présentent également des taches café-au-lait (taches de naissance plates et brun clair), ce qui peut entraîner un diagnostic erroné de neurofibromatose de type 1.

Dans le BMMRD, les tissus tumoraux montrent une coloration anormale des protéines MMR (immunohistochimie, ou IHC) même dans les tissus normaux, mais — curieusement — les cancers ne présentent souvent pas de MSI par test de réaction en chaîne par polymérase (PCR). Parmi le petit nombre de cas rapportés, une proportion surprenamment élevée implique des mutations bialléliques dans MSH6 ou PMS2, probablement parce que ces mutations sont plus fréquentes dans la population générale. Un autre aspect troublant est que les membres de la famille des patients BMMRD — qui, par définition, ont le syndrome de Lynch — semblent avoir relativement peu de cancers liés au syndrome de Lynch. Là encore, cela peut refléter le fait que les mutations MSH6 et PMS2 ont une pénétrance plus faible (c'est-à-dire qu'elles provoquent moins souvent un cancer) que les mutations MLH1 ou MSH2.

Progrès dans les tests génétiques : des tests mono-géniques aux panels multi-géniques

La dernière décennie a connu une transformation spectaculaire de la manière dont les médecins évaluent les personnes présentant un risque héréditaire de cancer. Au lieu de tester un gène à la fois, de nombreux centres utilisent désormais des panels multi-géniques par séquençage de nouvelle génération (NGS) qui analysent simultanément des dizaines de gènes de susceptibilité au cancer. Ces panels sont disponibles dans le commerce et incluent souvent des gènes présentant une large gamme de risques de cancer — dont beaucoup restent encore mal compris.

Les études utilisant des panels multi-géniques ont systématiquement montré qu'un nombre significatif de personnes porteuses de mutations pathogènes (causant la maladie) ne correspondent pas aux critères traditionnels spécifiques au syndrome. Par exemple, certains patients atteints du syndrome de Lynch ne remplissent pas les anciens « critères d'Amsterdam » ou les « directives de Bethesda ». D'autres présentent des schémas atypiques — tels que des patients atteints d'un cancer colorectal avec des mutations BRCA1 ou BRCA2 (les gènes les plus connus pour le cancer du sein et de l'ovaire), ou des patients atteints d'un cancer du sein avec des mutations liées au syndrome de Lynch. Certains individus rares portent des mutations à la fois dans des gènes liés au syndrome de Lynch et dans des gènes non liés à ce syndrome.

Grandes études sur les tests par panels multi-géniques

Une grande étude monocentrique a testé un panel de 25 gènes chez 1 058 patients atteints d'un cancer colorectal qui n'avaient pas été présélectionnés en fonction de l'âge, des antécédents familiaux ou des résultats des tests tumoraux. Les résultats :

• 9,9 % portaient au moins une variante germinale pathogène.
• 3,1 % avaient le syndrome de Lynch (presque tous présentaient un MSI ou un déficit de la réparation des mésappariements par IHC).
• 7,0 % avaient au moins une mutation non liée au syndrome de Lynch, incluant :
  • 0,8 % avec une polypose adénomateuse (mutations APC ou bialléliques de MutYH)
  • 3,2 % avec des variants liés à un risque modérément accru de cancer colorectal (l'allèle fondateur APC p.I1307K ashkénaze, les variants monoalléliques de MutYH ou les variants CHEK2)
  • 1,0 % avec des variants délétères de BRCA1 ou BRCA2
  • 1,8 % avec des variants dans d'autres gènes dont on ne sait pas qu'ils sont liés au cancer colorectal (ATM, CDKN2A, PALB2 et autres)

De manière frappante, de nombreuses personnes porteuses de ces mutations non liées au syndrome de Lynch ne présentaient aucun signe clinique suggérant leur syndrome sous-jacent. Par exemple, 8 des 11 patients atteints de mutations BRCA1/2 avaient des antécédents personnels ou familiaux qui ne satisfaisaient pas les critères du National Comprehensive Cancer Network (NCCN) pour le test BRCA1/2. Sans le test par panel multi-génique, ces mutations seraient restées complètement non diagnostiquées.

Une deuxième étude multicentrique a examiné le test de panel multigénique chez 450 personnes diagnostiquées avec un cancer colorectal avant l'âge de 50 ans. Les résultats étaient encore plus frappants :

• 16 % présentaient une variante germinale délétère.
• 8,2 % avaient le syndrome de Lynch.
• 2 % avaient un syndrome de polyposis héréditaire (APC, MutYH biallélique, SMAD4).
• 2,2 % portaient des gènes de susceptibilité au cancer colorectal à pénétrance faible ou modérée (allèle APC p.I1307K, variants monoalléliques de MutYH).
• 1,3 % avaient des mutations BRCA1/2.

Ces données ont suscité un débat majeur : faut-il proposer à tout individu diagnostiqué avec un cancer colorectal — ou du moins à tout patient diagnostiqué avant l'âge de 50 ans — un test de panel multigénique, indépendamment des antécédents familiaux ou des résultats des tests tumoraux ? L'argument contre est que pour de nombreuses mutations germinales « inattendues », nous ne connaissons pas encore le risque exact de cancer ni la meilleure façon de le gérer. Cela est particulièrement vrai pour les gènes qui semblent n'augmenter le risque que modérément, et qui paraissent assez fréquents dans la population.

Variantes monogéniques de signification incertaine

Par exemple, les mutations monoalléliques de MutYH (c'est-à-dire qu'une personne possède une copie altérée du gène MUTYH) ont été associées à un risque accru de cancer colorectal de 1,5 à 2 fois, bien qu'elles ne provoquent pas de polyposis (celle-ci nécessite deux copies mutées, comme dans le MAP). Sur la base de ces données, le National Comprehensive Cancer Network recommande désormais un dépistage par coloscopie plus précoce et plus fréquent pour les porteurs de MutYH monoalléliques, même en l'absence d'antécédents familiaux — bien qu'il reste inconnu si cela améliore réellement la survie.

Un autre domaine de controverse concerne la découverte de mutations à haute pénétrance dans des gènes traditionnellement non associés au cancer colorectal, comme BRCA1 ou BRCA2, lorsqu'une personne est diagnostiquée avec un cancer colorectal. Certains experts soutiennent qu'il s'agit simplement de mutations de fond de population détectées par le « dépistage » de tout le monde. D'autres suggèrent que la pléiotropie, où une seule mutation génique entraîne plusieurs manifestations cliniques différentes, pourrait expliquer un lien faible entre les mutations BRCA et certains cancers colorectaux. Jusqu'à présent, cependant, les études n'ont trouvé aucune enrichment des altérations BRCA parmi les cohortes de cancer colorectal familial par rapport aux témoins, ce qui va à l'encontre d'un rôle significatif de la pléiotropie.

Dépistage tumoral du syndrome de Lynch

Malgré la montée des panels multigéniques, une constatation clé est que le dépistage tumoral par immunohistochimie (IHC) des protéines MMR et/ou le test MSI reste très efficace — avec une sensibilité supérieure à 90 % — pour identifier le syndrome de Lynch chez les personnes atteintes d'un cancer colorectal ou endométrial. Les directives actuelles recommandent toujours ce type de test tumoral universel pour toutes les personnes atteintes d'un cancer colorectal ou endométrial âgées de 70 ans ou moins (certains experts disent tous les patients, quel que soit l'âge).

Il existe quelques réserves importantes :

• Pour les tumeurs sébacées (tumeurs cutanées), la déficience sporadique MSI/MMR semble plus fréquente que dans d'autres néoplasmes associés à Lynch, donc les résultats doivent être interprétés avec prudence.
• Pour le cancer rectal traité par radiothérapie avant la chirurgie, l'IHC MMR peut être inexacte — principalement parce que la radiothérapie provoque une perte artificielle de MSH6 dans le spécimen chirurgical. Dans cette situation, il est préférable de tester la biopsie pré-traitement ou d'utiliser un test MSI basé sur la PCR.
• Dans la pratique réelle, un résultat anormal du test tumoral ne conduit pas toujours à un conseil génétique et un test appropriés. Mais les données montrent de plus en plus que les panels NGS somatiques peuvent évaluer la charge mutationnelle comme un substitut hautement concordant pour le statut MSI/dMMR. Cela signifie qu'un seul test NGS tumoral pourrait potentiellement remplacer les tests IHC MMR et MSI traditionnels à l'avenir, surtout lorsque les médecins recherchent également d'autres mutations cliniquement pertinentes comme KRAS, NRAS et BRAF.

Et les tumeurs sporadiques MSI/MMR-déficientes ?

À mesure que le dépistage tumoral universel s'est développé, les médecins ont découvert que toutes les tumeurs déficientes en MSI/MMR ne sont pas causées par le syndrome de Lynch. La cause la plus fréquente est l'hyperméthylation somatique de la région promotrice de MLH1 — un changement chimique qui éteint le gène MLH1 uniquement dans la tumeur, et non dans tout le corps. Le test de cette méthylation est couramment utilisé pour décider quels patients peuvent éviter le test germlinal du syndrome de Lynch.

Une réserve rare est que la méthylation du promoteur MLH1 peut, dans de très rares cas, être héritée par des mécanismes non mendéliens, provoquant une condition appelée épimutation germinale de MLH1, qui produit un phénotype semblable au syndrome de Lynch.

Les personnes atteintes de tumeurs MSI/MMR-déficientes sans mutation germinale de Lynch et sans hyperméthylation de MLH1 étaient autrefois dites avoir un « syndrome de Lynch présumé » ou un « syndrome semblable à Lynch ». Mais des études récentes sur le NGS somatique ont montré que la majorité de ces patients présentent en réalité une inactivation somatique biallélique d'un ou plusieurs gènes MMR au sein de leurs tumeurs. En d'autres termes, les deux « coups » mutationnels se sont produits dans le tissu tumoral lui-même, et non par héritage — ces individus n'ont donc pas le syndrome de Lynch. Malheureusement, le test clinique pour l'inactivation somatique biallélique n'est pas largement disponible, et l'assurance pourrait ne pas le couvrir si le test germlinal du syndrome de Lynch a déjà été effectué.

Modèles de prédiction clinique : PREMM5

Pour les personnes qui n'ont pas eu de cancer et ne disposent donc d'aucun tissu tumoral à tester, ou lorsque le test tumoral est normal mais que la suspicion clinique reste élevée, les modèles de prédiction clinique constituent un moyen précis et rentable d'identifier ceux qui pourraient bénéficier d'un test germinale. Les modèles PREMM (PREdiction Model for gene Mutations) prennent en compte le sexe, l'âge et les antécédents personnels et familiaux de cancer d'une personne pour générer une estimation numérique du risque de syndrome de Lynch. La dernière version, PREMM5 (disponible à l'adresse premm.dfci.harvard.edu), est la première à fournir une évaluation des risques pour les cinq gènes du syndrome de Lynch (MSH2+EPCAM, MLH1, MSH6, PMS2).

Une limite est que la capacité de PREMM5 à identifier les porteurs de mutations PMS2 est sous-optimale, car de nombreuses familles atteintes de PMS2 présentent un antécédent de cancer plus bénin (atténué). Les directives actuelles du NCCN recommandent une évaluation génétique lorsque PREMM5 prédit une probabilité ≥ 5 % de syndrome de Lynch. Cependant, les auteurs de PREMM5 préconisent l'utilisation d'un seuil inférieur de ≥ 2,5 %, car cela améliore considérablement la sensibilité — c'est-à-dire que moins de porteurs sont manqués. De manière encourageante, des études récentes sur la mise en œuvre montrent que PREMM5 peut être intégré avec succès dans les services de gastroentérologie de routine, faisant espérer qu'une évaluation systématique des risques avant le développement du cancer pourrait bientôt devenir une pratique standard.

Surveillance colique : À quelle fréquence les patients doivent-ils être dépistés ?

Plusieurs directives recommandent que les patients atteints du syndrome de Lynch subissent une coloscopie de surveillance tous les 1 à 2 ans. Pour les patients non atteints du syndrome de Lynch mais à risque accru de cancer colorectal (par exemple, ceux ayant des antécédents familiaux mais sans mutation identifiable), l'intervalle recommandé est généralement de cinq ans, selon la situation.

Pourquoi les patients atteints du syndrome de Lynch sont-ils dépistés si fréquemment ? Parce que même après une coloscopie qui semble avoir éliminé tous les adénomes, certains patients atteints du syndrome de Lynch développent de nouvelles lésions néoplasiques en moins de deux ans. Ce taux de croissance rapide signifie qu'un dépistage tous les cinq ans serait beaucoup trop tardif. Une surveillance fréquente avec ablation de tout polype trouvé réduit considérablement le risque de cancer colorectal dans le syndrome de Lynch.

Implications cliniques : Ce que cela signifie pour les patients et leurs familles

• Si vous avez un cancer colorectal ou un cancer de l'endomètre, demandez à votre médecin si votre tumeur a été testée pour l'instabilité des microsatellites (MSI) / la déficience de la réparation des mésappariements (MMR). Un dépistage universel des tumeurs est recommandé pour tous les patients de moins de 70 ans atteints de ces cancers ; c'est le moyen le plus efficace de détecter le syndrome de Lynch.
• Les familles présentant plusieurs cas de cancer colorectal — en particulier ceux diagnostiqués à un âge jeune — devraient consulter un conseiller en génétique et envisager un test par panel multigénique. Cela peut révéler le syndrome de Lynch, des syndromes de polypose et même des mutations génétiques inattendues comme BRCA1/2.
• Les personnes diagnostiquées avec le syndrome de Lynch (ou celles qui s'avèrent porteuses d'une mutation sans cancer) devraient subir une coloscopie tous les 1 à 2 ans, à partir de l'âge de 20 à 25 ans (ou plus tôt pour certaines mutations génétiques). Un dépistage régulier peut prévenir le cancer colorectal en retirant les polypes avant qu'ils ne deviennent malins.
• Les femmes atteintes du syndrome de Lynch ont également besoin d'une surveillance pour le cancer de l'endomètre et de l'ovaire, comprenant souvent des examens pelviens annuels, une échographie et une biopsie endométriale. Dans certains cas, une hystérectomie et une salpingo-oophorectomie à visée préventive peuvent être une option à discuter avec leur équipe soignante.
• Le syndrome de Lynch est hérité selon un mode autosomique dominant. Si vous portez une mutation, chacun de vos enfants a 50 % de chances de l'hériter. Le test génétique des apparentés à risque leur permet de prendre des mesures préventives avant que le cancer ne survienne.
• De nouvelles thérapies par inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (telles que pembrolizumab) ont été approuvées pour les tumeurs MSI-élevées ou à déficience de la réparation des mésappariements, y compris de nombreux cancers liés au syndrome de Lynch. Parce que ces tumeurs comportent des milliers de mutations, elles sont très visibles par le système immunitaire, et l'immunothérapie peut être extrêmement efficace.

Limites de la recherche actuelle

Cet article de synthèse résume la recherche existante, mais plusieurs limites importantes subsistent. Premièrement, les risques réels de cancer associés à de nombreuses mutations germinales « inattendues » détectées par les panels multigéniques ne sont pas encore bien définis — en particulier pour les gènes qui semblent conférer un risque légèrement accru.

Deuxièmement, les estimations de la prévalence populationnelle du syndrome de Lynch étaient basées sur une modélisation issue du Colon Cancer Family Registry, qui ne représente peut-être pas parfaitement tous les groupes ethniques et raciaux. Troisièmement, le modèle PREMM5 a une précision sous-optimale pour les porteurs de mutations PMS2, ce qui signifie que certaines personnes à risque peuvent toujours être manquées. Quatrièmement, le test de l'inactivation somatique biallélique de la réparation des mésappariements (MMR) — qui permettrait d'exclure le syndrome de Lynch chez de nombreux patients atteints de tumeurs MSI/MMR-déficentes — n'est pas encore largement disponible ou couvert par les assurances.

Enfin, bien que les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires aient transformé le traitement des cancers avancés MSI-élevés, tous les patients ne répondent pas au traitement, et les résultats à long terme font encore l'objet d'études.

Questions fréquemment posées

Qu'est-ce que le syndrome de Lynch et pourquoi augmente-t-il le risque de cancer ?

Le syndrome de Lynch est une condition héréditaire causée par des mutations dans les gènes de réparation des mésappariements de l'ADN, tels que MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2. Ces gènes corrigent normalement les erreurs de réplication de l'ADN. Lorsqu'ils sont défectueux, les erreurs s'accumulent dans les microsatellites, provoquant une instabilité des microsatellites et augmentant considérablement les risques de cancers colorectaux, de l'endomètre et d'autres cancers.

Quelle est la prévalence du syndrome de Lynch dans la population générale ?

Des modèles récents basés sur la population, issus du Colon Cancer Family Registry, suggèrent qu'environ 1 personne sur 279 porte une mutation dans l'un des quatre gènes du syndrome de Lynch. Les mutations les plus courantes concernent MSH6 et PMS2, mais elles confèrent un risque de cancer inférieur à celui associé aux mutations de MLH1 et MSH2.

Qui devrait envisager un test génétique pour le syndrome de Lynch ?

Demandez à votre médecin si vous êtes concerné par un test en cas de cancer colorectal ou de l'endomètre, surtout avant l'âge de 70 ans, ou si vous avez plusieurs membres de la famille atteints d'un cancer colorectal. Le dépistage par panel multigénique peut détecter des mutations même lorsque vous ne répondez pas aux critères traditionnels tels que les directives d'Amsterdam ou de Bethesda.

Que signifie l'instabilité des microsatellites (IMS) et comment est-elle testée ?

L'IMS est une empreinte génétique observée dans environ 15 % des tumeurs colorectales lorsque la réparation de l'ADN échoue. Les tumeurs sont dépistées par immunohistochimie des protéines MMR ou par test d'IMS, qui offrent une sensibilité supérieure à 90 % pour le syndrome de Lynch. Cela est recommandé pour tous les cancers colorectaux ou de l'endomètre chez les personnes âgées de 70 ans ou moins.

Existe-t-il un moyen de prédire le syndrome de Lynch avant l'apparition du cancer ?

Oui, des modèles de prédiction clinique comme PREMM5 estiment la probabilité d'un syndrome de Lynch en fonction du sexe, de l'âge et des antécédents personnels ou familiaux de cancer. PREMM5 couvre les cinq gènes du syndrome de Lynch. Un score de 2,5 % ou plus suggère une évaluation génétique, et il est désormais utilisé dans les cliniques de gastroentérologie.

Quels traitements existent pour les cancers liés au syndrome de Lynch ?

Les thérapies par inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, telles que pembrolizumab, sont approuvées pour les tumeurs à IMS élevée ou à réparation des mésappariements déficiente, y compris de nombreux cancers liés au syndrome de Lynch. Étant donné que ces tumeurs comportent des milliers de mutations, elles sont très visibles par le système immunitaire, ce qui rend la thérapie immunitaire potentiellement très efficace, bien que tous les patients ne répondent pas au traitement.

Quand un patient atteint du syndrome de Lynch ou diagnostiqué avec un cancer colorectal familial devrait-il chercher un deuxième avis ?

Envisagez un deuxième avis si le test génétique révèle une mutation inattendue, telle qu'une variante BRCA1/2 chez un patient atteint d'un cancer colorectal, car les panels multigéniques trouvent souvent des mutations en dehors des directives traditionnelles du syndrome de Lynch. Cherchez également un deuxième avis si les tests IMS/MMR de la tumeur sont anormaux mais que le test germinatif est normal, car cela peut refléter des altérations somatiques plutôt qu'un syndrome de Lynch héréditaire. Avant de décider d'un dépistage, rappelez-vous que les patients atteints du syndrome de Lynch doivent subir une coloscopie tous les 1 à 2 ans, en commençant entre 20 et 25 ans. Diagnostic Detectives Network fournit des deuxièmes avis d'experts indépendants.

Informations sur la source

Original article: "Recent Progress in Lynch Syndrome and Other Familial Colorectal Cancer Syndromes"

Authors: Patrick M. Boland, M.D. (Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY), Matthew B. Yurgelun, M.D. (Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School, Boston, MA), and C. Richard Boland, M.D. (UCSD School of Medicine, San Diego, CA)

Publication: CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2018 May; 68(3): 217–231. doi:10.3322/caac.21448. Author manuscript available in PMC 2019 May 01.

Cet article à destination des patients est basé sur des recherches publiées dans une revue d'oncologie de premier plan. Il est destiné à des fins éducatives et ne remplace pas les conseils médicaux individualisés. Les patients préoccupés par leur risque de cancer héréditaire devraient consulter leurs fournisseurs de soins de santé et un conseiller en génétique certifié.