Avances recientes en el síndrome de Lynch: una guía para pacientes sobre el cáncer colorrectal familiar

Tabla de contenidos

• Puntos clave
• Introducción: por qué es importante esta investigación
• La base genética del síndrome de Lynch y otros síndromes familiares de cáncer colorrectal
• Epidemiología: ¿qué tan común es el síndrome de Lynch?
• Avances en las pruebas genéticas: de las pruebas de un solo gen a los paneles multigénicos
• Vigilancia del colon: ¿con qué frecuencia se debe examinar a los pacientes?
• Implicaciones clínicas: qué significa esto para los pacientes y las familias
• Limitaciones de la investigación actual
• Información de la fuente
• Preguntas frecuentes

Puntos clave

• El síndrome de Lynch afecta a aproximadamente 1 de cada 279 personas; las mutaciones en MSH6 y PMS2 son las más comunes, pero conllevan menos riesgo.
• Se recomienda la prueba tumoral universal para detectar deficiencia de MSI/MMR en pacientes con cáncer colorrectal o de endometrio menores de 70 años.
• Las pruebas con paneles multigénicos encuentran mutaciones en el 9.9 % de los pacientes con cáncer colorrectal no seleccionados, incluidas variantes inesperadas en BRCA1/2.
• Las personas con síndrome de Lynch necesitan una colonoscopia cada 1 a 2 años a partir de los 20 a 25 años para prevenir el cáncer.
• Los inhibidores de puntos de control inmunitario, como pembrolizumab, están aprobados para tumores con alta inestabilidad de microsatélites o deficiencia de MMR, con efectos notables en algunos pacientes.

Introducción: por qué es importante esta investigación

Los médicos saben desde principios del siglo XX que el cáncer colorrectal (CCR) puede ser hereditario. Pero no fue hasta la década de 1990 que los investigadores comenzaron a descubrir la biología subyacente. Síndromes distintivos como la poliposis adenomatosa familiar (PAF) y el síndrome de Peutz-Jeghers se reconocieron antes debido a sus signos físicos únicos. Pero qué causaba el cáncer colorrectal familiar "no polipósico" más común siguió siendo un misterio durante décadas.

Varios descubrimientos históricos lo cambiaron todo. Primero, el gen responsable de la PAF—el gen APC—fue mapeado y clonado a partir del cromosoma 5q22-23. Esto abrió la puerta a comprender cómo se desarrollan la mayoría de los cánceres colorrectales. Luego, en 1993, el investigador Manuel Perucho y otros identificaron el fenotipo de inestabilidad de microsatélites (MSI)—una huella genética distintiva que se encuentra en aproximadamente el 15% de los tumores colorrectales. La MSI ocurre cuando el sistema de reparación del ADN falla, lo que permite que se acumulen errores en secuencias de ADN cortas y repetidas (microsatélites).

Este descubrimiento condujo directamente a la identificación de los genes responsables del síndrome de Lynch, anteriormente llamado "cáncer colorrectal hereditario no polipósico" (HNPCC, por sus siglas en inglés). Ahora se sabe que el síndrome de Lynch es causado por mutaciones en cuatro genes de reparación de errores de emparejamiento del ADN (MMR): MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2. Conocer estos genes ha revolucionado nuestra comprensión del desarrollo tumoral, la historia natural del cáncer y, más recientemente, la terapia contra el cáncer basada en el sistema inmunitario. Esta revisión resume el progreso más importante en el síndrome de Lynch y los síndromes de cáncer colorrectal familiar relacionados.

Las bases genéticas del síndrome de Lynch y otros síndromes de cáncer colorrectal familiar

Hoy en día, los investigadores pueden identificar el gen específico responsable de casi todos los síndromes de cáncer colorrectal hereditario. Aun así, algunas familias con agrupaciones de cáncer colorrectal no tienen una mutación germinal (heredada) identificable. Se sabe desde hace tiempo que tener un familiar de primer grado (padre, hermano o hijo) con cáncer colorrectal aumenta el riesgo propio. Tener múltiples familiares afectados agrava aún más ese riesgo.

Aproximadamente el 15-20% de los diagnósticos de cáncer colorrectal ocurren en personas con al menos un familiar de primer grado con la enfermedad. A estas familias a menudo se les etiqueta como portadoras de "CCR familiar". Sin embargo, menos del 5% de los pacientes con cáncer colorrectal en realidad albergan una mutación detectable en un gen conocido de susceptibilidad al cáncer colorrectal. Esto significa que la mayor parte de la heredabilidad del cáncer colorrectal familiar sigue sin explicarse por mutaciones de un solo gen (monogénicas). Es probable que los factores poligénicos, las exposiciones ambientales y los factores conductuales expliquen gran parte de esta "heredabilidad faltante".

El síndrome de Lynch es la forma identificable más común de cáncer colorrectal familiar. Es causado por mutaciones heredadas en cuatro genes de reparación de errores de emparejamiento del ADN: MSH2 (a menudo junto con un gen cercano llamado EPCAM), MLH1, MSH6 y PMS2. Las personas con síndrome de Lynch tienen tumores que casi siempre muestran inestabilidad de microsatélites (MSI) porque sus células no pueden reparar adecuadamente los errores de replicación del ADN.

En raras ocasiones, una persona puede heredar dos copias mutadas del mismo gen del síndrome de Lynch, una de cada progenitor. Esto conduce a una afección infantil devastadora llamada deficiencia bialélica de reparación de errores de emparejamiento (BMMRD, por sus siglas en inglés), también conocida como deficiencia constitucional de reparación de errores de emparejamiento (CMMR-D, por sus siglas en inglés). Estos niños desarrollan muchos pólipos benignos y una amplia gama de cánceres agresivos a una edad muy temprana, incluidos tumores cerebrales, leucemias y linfomas.

Los síndromes de poliposis hereditaria también se han actualizado. Por ejemplo, los investigadores han identificado formas autosómicas recesivas causadas por mutaciones en NTHL1 y MSH3, que complementan la poliposis asociada a MutYH (MAP) descrita previamente. Las formas autosómicas dominantes de oligopoliposis, en las que las personas desarrollan menos de 100 pólipos, se han vinculado a mutaciones en los genes POLE y POLD1, que participan en la corrección de pruebas del ADN. Se ha descubierto que algunos pacientes con síndrome de poliposis serrada portan mutaciones en un gen candidato llamado RNF43, aunque esta afección generalmente no es familiar. Se han propuesto muchos otros genes putativos de cáncer colorrectal familiar, pero la mayoría son poco comunes; a veces se encuentran solo en un único linaje familiar.

Epidemiología: ¿Qué tan común es el síndrome de Lynch?

Tradicionalmente, la prevalencia del síndrome de Lynch se calculaba observando a pacientes ya diagnosticados con cáncer colorrectal o cáncer de endometrio. En ese contexto, el síndrome de Lynch representa aproximadamente el 3% de los casos de cáncer colorrectal y aproximadamente el 2% de los casos de cáncer de endometrio. Cuando los investigadores estudian a los pacientes con síndrome de Lynch que fueron identificados porque tenían cáncer, encuentran que las mutaciones en MLH1 y MSH2 son responsables de la gran mayoría, entre el 60% y el 80% de los casos. Las mutaciones de MSH6 y PMS2 son menos comunes en este grupo, y las mutaciones de EPCAM (que desactivan MSH2) son particularmente raras.

Pero investigaciones poblacionales recientes han cambiado por completo ese panorama. Investigadores del Registro de Familias con Cáncer de Colon (CCFR, por sus siglas en inglés) analizaron datos clínicos de 5,744 personas con cáncer colorrectal y 37,634 de sus familiares de primer grado, todos reclutados a través de registros de cáncer poblacionales en los Estados Unidos, Canadá y Australia. Utilizando modelos avanzados, estimaron la frecuencia de mutaciones germinales causantes de enfermedad en cada uno de los cuatro genes MMR entre la población general:

• Mutaciones en MLH1: 0.051% (1 de cada 1,946 personas)
• Mutaciones en MSH2: 0.035% (1 de cada 2,841 personas)
• Mutaciones en MSH6: 0.132% (1 de cada 758 personas)
• Mutaciones en PMS2: 0.140% (1 de cada 714 personas)
• Mutación en cualquier gen MMR: 0.359% (1 de cada 279 personas)

Estas cifras son sorprendentes. Sugieren que el síndrome de Lynch es mucho más común en la población general de lo que se pensaba anteriormente, afectando aproximadamente a 1 de cada 279 personas. Sin embargo, los genes mutados con mayor frecuencia en la población general (MSH6 y PMS2) son los que aparecen con menos frecuencia en los pacientes de Lynch que tienen cáncer. La mejor explicación es que las mutaciones de MSH6 y PMS2 confieren riesgos de cáncer mucho más modestos que las mutaciones de MLH1 y MSH2. En otras palabras, es posible que muchas personas portadoras de estas variantes nunca desarrollen cáncer.

Mutaciones fundadoras y poblaciones específicas

El síndrome de Lynch se encuentra en muchas etnias, pero ciertas poblaciones portan "mutaciones fundadoras": cambios genéticos transmitidos de un ancestro común que hacen que el síndrome sea especialmente prevalente en ese grupo. Por ejemplo:

• En Islandia, la prevalencia general del síndrome de Lynch es de aproximadamente 0.442% (1 de cada 226 personas). La mayoría de los casos se remontan a tres mutaciones fundadoras: MSH6 p.L585P (frecuencia de portadores 0.080%, o 1 de cada 1 250), PMS2 p.M1? (0.092%, o 1 de cada 1 087), y PMS2 p.P246Cfs*3 (0.234%, o 1 de cada 427).
• En los canadienses franceses, la mutación fundadora MSH6 p.Q4* es particularmente común, con una frecuencia estimada de portadores de 0.249% (1 de cada 402). El análisis de haplotipos sugiere que esta mutación surgió en un ancestro común hace entre 430 y 656 años.
• Entre los individuos de ascendencia judía asquenazí, las mutaciones fundadoras en MSH2 (c.1906G>C, p.A636P) y MSH6 (c.3959_3962delCAAG y c.3984_3987dupGTCA) parecen explicar la mayoría de los casos de síndrome de Lynch.

Los investigadores también están identificando mutaciones fundadoras candidatas en otros grupos, incluidos estadounidenses de ascendencia alemana, afroamericanos, latinos, polacos y otros. Estos hallazgos tienen implicaciones importantes para el cribado genético dirigido en comunidades específicas.

Deficiencia Bialélica de Reparación de Desajustes (BMMRD): Una Historia Especial

Las mutaciones fundadoras también explican una fracción sorprendentemente grande de casos de deficiencia bialélica de MMR (BMMRD), en la que un niño hereda una copia mutada del mismo gen MMR de cada progenitor. La BMMRD es un síndrome raro y a menudo devastador que causa tumores cerebrales de inicio pediátrico (como gliomas y meduloblastomas), adenomas y adenocarcinomas de intestino delgado e intestino grueso, linfomas, leucemias y cánceres de endometrio. Muchos niños afectados también presentan máculas café con leche (marcas de nacimiento planas de color marrón claro), lo que puede llevar a un diagnóstico erróneo de neurofibromatosis tipo 1.

En la BMMRD, el tejido tumoral muestra una tinción anormal de las proteínas MMR (inmunohistoquímica, o IHC) incluso en tejido normal, pero—curiosamente—los cánceres a menudo no muestran MSI mediante la prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Del pequeño número de casos notificados, una proporción sorprendentemente alta implica mutaciones bialélicas en MSH6 o PMS2, probablemente porque estas mutaciones son más comunes en la población general. Otra característica desconcertante es que los familiares de los pacientes con BMMRD—que por definición tienen síndrome de Lynch—parecen tener relativamente pocos cánceres relacionados con Lynch. De nuevo, esto puede reflejar que las mutaciones en MSH6 y PMS2 tienen una penetrancia más baja (es decir, causan cáncer con menos frecuencia) que las mutaciones en MLH1 o MSH2.

Avances en las Pruebas Genéticas: De Pruebas de un Solo Gen a Paneles Multigénicos

La última década ha visto una transformación dramática en la forma en que los médicos evalúan a las personas con sospecha de riesgo de cáncer hereditario. En lugar de analizar un gen a la vez, muchas clínicas ahora utilizan paneles multigénicos de secuenciación de nueva generación (NGS) que analizan docenas de genes de susceptibilidad al cáncer simultáneamente. Estos paneles están disponibles comercialmente y a menudo incluyen genes con una amplia gama de riesgos de cáncer, muchos de los cuales aún se comprenden mal.

Los estudios que utilizan paneles multigénicos han demostrado consistentemente que un número significativo de personas portadoras de mutaciones patogénicas (causantes de enfermedad) no cumplen los criterios tradicionales específicos del síndrome. Por ejemplo, algunos pacientes con síndrome de Lynch no cumplen los antiguos "Criterios de Ámsterdam" o las "Directrices de Bethesda". Otros tienen patrones atípicos, como pacientes con cáncer colorrectal con mutaciones en BRCA1 o BRCA2 (los genes más conocidos por el cáncer de mama y de ovario), o pacientes con cáncer de mama con mutaciones del síndrome de Lynch. Algunos individuos raros portan mutaciones tanto en genes de Lynch como en genes no relacionados con Lynch al mismo tiempo.

Grandes Estudios de Pruebas con Paneles Multigénicos

Un gran estudio unicéntrico analizó un panel de 25 genes en 1 058 pacientes con cáncer colorrectal que no fueron preseleccionados según la edad, los antecedentes familiares o los resultados de las pruebas tumorales. Los hallazgos:

• 9.9% portaban al menos una variante germinal patogénica.
• 3.1% tenían síndrome de Lynch (casi todos tenían MSI o reparación de desajustes defectuosa por IHC).
• 7.0% tenían al menos una mutación no relacionada con Lynch, incluyendo:
  • 0.8% con poliposis adenomatosa (mutaciones en APC o MutYH bialélicas)
  • 3.2% con variantes vinculadas a un riesgo modestamente aumentado de cáncer colorrectal (el alelo fundador asquenazí APC p.I1307K, variantes monoalélicas de MutYH, o variantes de CHEK2)
  • 1.0% con variantes deletéreas de BRCA1 o BRCA2
  • 1.8% con variantes en otros genes no conocidos por estar vinculados al cáncer colorrectal (ATM, CDKN2A, PALB2, y otros)

Sorprendentemente, muchas personas con estas mutaciones no relacionadas con Lynch no tenían características clínicas que sugirieran su síndrome subyacente. Por ejemplo, 8 de los 11 pacientes con mutaciones en BRCA1/2 tenían antecedentes personales o familiares que no cumplían los criterios de la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN) para las pruebas de BRCA1/2. Sin las pruebas con paneles multigénicos, estas mutaciones habrían pasado completamente sin diagnosticar.

Un segundo estudio multicéntrico examinó las pruebas de paneles multigénicos en 450 personas diagnosticadas con cáncer colorrectal antes de los 50 años. Los resultados fueron aún más sorprendentes:

• El 16% tenía una variante germinal perjudicial.
• El 8.2% tenía síndrome de Lynch.
• El 2% tenía un síndrome de poliposis hereditario (APC, MutYH bialélico, SMAD4).
• El 2.2% era portador de genes de susceptibilidad al cáncer colorrectal de penetrancia baja o moderada (alelo APC p.I1307K, variantes monoalélicas de MutYH).
• El 1.3% tenía mutaciones en BRCA1/2.

Estos datos han generado un gran debate: ¿debería toda persona diagnosticada con cáncer colorrectal—o al menos todo paciente diagnosticado antes de los 50 años—someterse a pruebas de paneles multigénicos, independientemente de los antecedentes familiares o de las pruebas tumorales? El contraargumento es que, para muchas mutaciones germinales "inesperadas", todavía no conocemos el riesgo exacto de cáncer ni la mejor manera de manejarlo. Esto es especialmente cierto en el caso de genes que parecen aumentar el riesgo solo de manera modesta, los cuales parecen ser bastante comunes en la población.

Variantes monogénicas de significado incierto

Por ejemplo, las mutaciones monoalélicas de MutYH (es decir, cuando una persona tiene una copia alterada del gen MUTYH) se han asociado con un riesgo de cáncer colorrectal entre 1.5 y 2 veces mayor, aunque no causan poliposis (para ello se requieren dos copias mutadas, como en la PAF). Con base en esta evidencia, la NCCN ahora recomienda un cribado con colonoscopia más temprano y más frecuente para los portadores monoalélicos de MutYH, incluso sin antecedentes familiares, aunque se desconoce si esto realmente mejora la supervivencia.

Otra área de controversia implica encontrar mutaciones de alta penetrancia en genes que no se han vinculado tradicionalmente con el cáncer colorrectal, como BRCA1 o BRCA2, cuando a alguien se le diagnostica cáncer colorrectal. Algunos expertos sostienen que se trata simplemente de mutaciones poblacionales de fondo detectadas al "cribar" a todo el mundo. Otros sugieren que la pleiotropía, cuando una sola mutación génica causa múltiples características clínicas diferentes, podría explicar un vínculo débil entre las mutaciones de BRCA y algunos cánceres colorrectales. Sin embargo, hasta ahora, los estudios no han encontrado enriquecimiento de alteraciones de BRCA en cohortes de cáncer colorrectal familiar en comparación con los controles, lo que argumenta en contra de que la pleiotropía desempeñe un papel significativo.

Cribado tumoral para el síndrome de Lynch

A pesar del auge de los paneles multigénicos, un hallazgo clave es que el cribado tumoral con inmunohistoquímica de proteínas MMR y/o pruebas de MSI sigue siendo muy eficaz—con una sensibilidad superior al 90%—para identificar el síndrome de Lynch entre las personas con cáncer colorrectal o de endometrio. Las guías actuales siguen recomendando este tipo de prueba tumoral universal para todas las personas con cáncer colorrectal o de endometrio que tengan 70 años o menos (algunos expertos dicen que para todos los pacientes, independientemente de la edad).

Hay algunas advertencias importantes:

• En el caso de las neoplasias sebáceas (tumores de piel), la deficiencia esporádica de MSI/MMR parece ser más común que en otras neoplasias asociadas con Lynch, por lo que los resultados deben interpretarse con precaución.
• En el caso del cáncer de recto que ha sido tratado con radiación antes de la cirugía, la inmunohistoquímica de MMR puede ser inexacta, principalmente porque la radiación causa una pérdida artefactual de MSH6 en la muestra quirúrgica. En esta situación, se prefiere analizar la biopsia previa al tratamiento o utilizar pruebas de MSI basadas en PCR.
• En el mundo real, una prueba tumoral anormal no siempre conduce a un asesoramiento y pruebas genéticas adecuados. Pero cada vez hay más datos que muestran que los paneles somáticos de NGS pueden evaluar la carga mutacional como un sustituto altamente concordante del estado de MSI/dMMR. Esto significa que una sola prueba tumoral de NGS podría reemplazar en el futuro a la inmunohistoquímica de MMR y a las pruebas de MSI tradicionales, especialmente cuando los médicos también buscan otras mutaciones clínicamente relevantes como KRAS, NRAS y BRAF.

¿Qué pasa con los tumores esporádicos con deficiencia de MSI/MMR?

A medida que las pruebas tumorales universales han aumentado, los médicos han descubierto que no todos los tumores con deficiencia de MSI/MMR son causados por el síndrome de Lynch. La causa más común es la hipermetilación somática de la región promotora de MLH1, un cambio químico que desactiva el gen MLH1 solo en el tumor, no en todo el cuerpo. La prueba de esta metilación se utiliza de forma rutinaria para decidir qué pacientes pueden omitir las pruebas germinales para el síndrome de Lynch.

Una advertencia poco frecuente es que la metilación del promotor de MLH1 puede, en casos muy raros, heredarse mediante mecanismos no mendelianos, causando una afección llamada epimutación germinal de MLH1, que produce un fenotipo similar al síndrome de Lynch.

A las personas con tumores con deficiencia de MSI/MMR que no tienen una mutación germinal de Lynch ni hipermetilación de MLH1 se les decía antes que tenían "presunto síndrome de Lynch" o "síndrome similar a Lynch". Pero estudios recientes de NGS somática han demostrado que la mayoría de estos pacientes en realidad tienen una inactivación somática bialélica de uno o más genes MMR dentro de sus tumores. En otras palabras, los dos "golpes" mutacionales ocurrieron en el propio tejido tumoral, no por herencia, por lo que estas personas no tienen síndrome de Lynch. Lamentablemente, las pruebas clínicas para la inactivación somática bialélica no están ampliamente disponibles y es posible que el seguro no las cubra si ya se han realizado las pruebas germinales para el síndrome de Lynch.

Modelos de predicción clínica: PREMM5

Para las personas que no han tenido cáncer y, por lo tanto, no tienen tejido tumoral para analizar, o cuando las pruebas del tumor son normales pero la sospecha clínica sigue siendo alta, los modelos de predicción clínica son una forma precisa y rentable de identificar quién podría beneficiarse de las pruebas de línea germinal. Los modelos PREMM (PREdiction Model for gene Mutations) analizan el sexo, la edad y los antecedentes personales y familiares de cáncer de una persona para generar una estimación numérica de la probabilidad de síndrome de Lynch. La versión más reciente, PREMM5 (disponible en premm.dfci.harvard.edu), es la primera que proporciona una evaluación del riesgo para los cinco genes del síndrome de Lynch (MSH2+EPCAM, MLH1, MSH6, PMS2).

Una limitación es que la capacidad de PREMM5 para identificar a los portadores de mutaciones en PMS2 no es óptima, porque muchas familias con PMS2 tienen antecedentes de cáncer más leves (atenuados). Las directrices actuales de la NCCN recomiendan una evaluación genética cuando PREMM5 predice una probabilidad ≥5% de síndrome de Lynch. Sin embargo, los autores de PREMM5 abogan por utilizar un umbral más bajo de ≥2.5%, porque esto mejora drásticamente la sensibilidad, lo que significa que se pasan por alto menos portadores. De manera alentadora, estudios de implementación recientes muestran que PREMM5 puede incorporarse con éxito en las consultas de gastroenterología de rutina, lo que aumenta la esperanza de que la evaluación generalizada del riesgo antes de que se desarrolle el cáncer pueda convertirse pronto en una práctica estándar.

Vigilancia del colon: ¿con qué frecuencia se debe realizar el cribado a los pacientes?

Múltiples directrices recomiendan que los pacientes con síndrome de Lynch se sometan a una colonoscopia de vigilancia cada 1 a 2 años. Para los pacientes sin Lynch con mayor riesgo de cáncer colorrectal (por ejemplo, aquellos con antecedentes familiares pero sin una mutación identificable), el intervalo recomendado suele ser cada cinco años, según la situación.

¿Por qué se realiza el cribado con mucha más frecuencia a los pacientes con síndrome de Lynch? Porque incluso después de una colonoscopia que parece eliminar todos los adenomas, algunos pacientes con síndrome de Lynch desarrollan nuevas lesiones neoplásicas en un plazo de dos años. Esta rápida tasa de crecimiento significa que un cribado a los cinco años sería demasiado tarde. La vigilancia frecuente con extirpación de cualquier pólipo encontrado reduce significativamente el riesgo de cáncer colorrectal en el síndrome de Lynch.

Implicaciones clínicas: qué significa esto para los pacientes y las familias

• Si usted tiene cáncer colorrectal o cáncer de endometrio, pregunte a su médico si se ha analizado su tumor para detectar deficiencia de MSI/MMR. Se recomienda la prueba tumoral universal para todos los pacientes menores de 70 años con estos cánceres: es la forma más eficiente de detectar el síndrome de Lynch.
• Las familias con múltiples casos de cáncer colorrectal, especialmente los diagnosticados a edades más tempranas, deben buscar asesoramiento genético y considerar las pruebas de panel multigénico. Esto puede descubrir el síndrome de Lynch, los síndromes de poliposis e incluso mutaciones genéticas inesperadas como BRCA1/2.
• Las personas diagnosticadas con síndrome de Lynch (o aquellas que se descubre que portan una mutación sin cáncer) deben realizarse una colonoscopia cada 1 a 2 años, a partir de los 20 a 25 años (o antes para ciertas mutaciones genéticas). El cribado regular puede prevenir el cáncer colorrectal al extirpar los pólipos antes de que se vuelvan malignos.
• Las mujeres con síndrome de Lynch también necesitan vigilancia para el cáncer de endometrio y de ovario, que a menudo incluye exámenes pélvicos anuales, ecografía y biopsia endometrial. En algunos casos, la histerectomía y la salpingooforectomía para reducir el riesgo pueden ser una opción para discutir con su equipo de atención.
• El síndrome de Lynch se hereda con un patrón autosómico dominante. Si usted porta una mutación, cada uno de sus hijos tiene un 50% de probabilidad de heredarla. Las pruebas genéticas de los familiares en riesgo pueden permitirles tomar medidas preventivas antes de que ocurra el cáncer.
• Se han aprobado nuevas terapias con inhibidores de puntos de control inmunitario (como pembrolizumab) para tumores con alta inestabilidad de microsatélites o con deficiencia de reparación de errores de emparejamiento, incluidos muchos cánceres relacionados con Lynch. Debido a que estos tumores tienen miles de mutaciones, son muy visibles para el sistema inmunitario, y la terapia inmunitaria puede ser drásticamente eficaz.

Limitaciones de la investigación actual

Este artículo de revisión resume la investigación existente, pero siguen existiendo varias limitaciones importantes. En primer lugar, los verdaderos riesgos de cáncer asociados con muchas mutaciones germinales "inesperadas" encontradas por los paneles multigénicos aún no están bien definidos, especialmente para los genes que parecen conferir solo un riesgo modestamente mayor.

En segundo lugar, las estimaciones de prevalencia poblacional del síndrome de Lynch se basaron en modelos del Registro de Familias con Cáncer de Colon, que pueden no representar perfectamente a todos los grupos étnicos y raciales. En tercer lugar, el modelo PREMM5 tiene una precisión subóptima para los portadores de mutaciones en PMS2, lo que significa que algunas personas en riesgo aún pueden pasar desapercibidas. En cuarto lugar, las pruebas de inactivación somática bialélica de MMR, que descartarían el síndrome de Lynch en muchos pacientes con tumores con deficiencia de MSI/MMR, aún no están ampliamente disponibles ni cubiertas por el seguro.

Por último, aunque los inhibidores de puntos de control inmunitario han transformado el tratamiento de los cánceres avanzados con alta inestabilidad de microsatélites, no todos los pacientes responden, y los resultados a largo plazo aún se están estudiando.

Preguntas frecuentes

¿Qué es el síndrome de Lynch y por qué aumenta el riesgo de cáncer?

El síndrome de Lynch es una afección hereditaria causada por mutaciones en genes de reparación de errores de emparejamiento del ADN como MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2. Estos genes normalmente corrigen los errores de replicación del ADN. Cuando son defectuosos, los errores se acumulan en los microsatélites, lo que causa inestabilidad de microsatélites y aumenta en gran medida los riesgos de cáncer colorrectal, de endometrio y otros cánceres.

¿Qué tan frecuente es el síndrome de Lynch en la población general?

Modelos poblacionales recientes del Registro Familiar de Cáncer de Colon sugieren que aproximadamente 1 de cada 279 personas porta una mutación en uno de los cuatro genes del síndrome de Lynch. Las mutaciones más comunes se encuentran en MSH6 y PMS2, pero estas confieren riesgos de cáncer más bajos que las mutaciones en MLH1 y MSH2.

¿Quién debería considerar realizarse pruebas genéticas para el síndrome de Lynch?

Consulte a su médico sobre las pruebas si tiene cáncer colorrectal o de endometrio, especialmente antes de los 70 años, o si tiene varios familiares con cáncer colorrectal. Las pruebas de panel multigénico pueden detectar mutaciones incluso cuando no se cumplen los criterios tradicionales como las pautas de Ámsterdam o Bethesda.

¿Qué significa la inestabilidad de microsatélites (MSI) y cómo se evalúa?

La MSI es una huella genética que se observa en aproximadamente el 15 % de los tumores colorrectales cuando falla la reparación del ADN. Los tumores se evalúan mediante inmunohistoquímica de proteínas MMR o pruebas de MSI, que tienen una sensibilidad superior al 90 % para el síndrome de Lynch. Esto se recomienda para todos los cánceres colorrectales o de endometrio en personas de 70 años o menos.

¿Existe una forma de predecir el síndrome de Lynch antes de que se desarrolle el cáncer?

Sí, los modelos de predicción clínica como PREMM5 estiman la probabilidad de síndrome de Lynch según el sexo, la edad y los antecedentes personales o familiares de cáncer. PREMM5 cubre los cinco genes de Lynch. Una puntuación del 2.5 % o superior sugiere una evaluación genética, y actualmente se está utilizando en clínicas de gastroenterología.

¿Qué tratamientos existen para los cánceres relacionados con Lynch?

Las terapias con inhibidores de puntos de control inmunitario, como pembrolizumab, están aprobadas para tumores con MSI alta o con deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento, incluidos muchos cánceres relacionados con Lynch. Debido a que estos tumores tienen miles de mutaciones, son muy visibles para el sistema inmunitario, lo que hace que la inmunoterapia pueda ser potencialmente muy eficaz, aunque no todos los pacientes responden.

¿Cuándo debería un paciente con síndrome de Lynch o un diagnóstico de cáncer colorrectal familiar buscar una segunda opinión?

Considere una segunda opinión si las pruebas genéticas revelan una mutación inesperada, como una variante de BRCA1/2 en un paciente con cáncer colorrectal, porque los paneles multigénicos a menudo encuentran mutaciones fuera de las pautas tradicionales del síndrome de Lynch. También busque una si las pruebas tumorales de MSI/MMR son anormales pero las pruebas de línea germinal son normales, ya que esto puede reflejar alteraciones somáticas en lugar de un síndrome de Lynch hereditario. Antes de decidir sobre las pruebas de detección, recuerde que los pacientes con síndrome de Lynch necesitan una colonoscopia cada 1 a 2 años, a partir de los 20 a 25 años. Diagnostic Detectives Network proporciona segundas opiniones expertas independientes.

Información de la fuente

Original article: "Recent Progress in Lynch Syndrome and Other Familial Colorectal Cancer Syndromes"

Authors: Patrick M. Boland, M.D. (Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY), Matthew B. Yurgelun, M.D. (Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School, Boston, MA), and C. Richard Boland, M.D. (UCSD School of Medicine, San Diego, CA)

Publication: CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2018 May; 68(3): 217–231. doi:10.3322/caac.21448. Author manuscript available in PMC 2019 May 01.

Este artículo orientado al paciente se basa en investigaciones revisadas por pares publicadas en una revista líder en oncología. Está destinado a fines educativos y no reemplaza el consejo médico individualizado. Los pacientes con inquietudes sobre el riesgo de cáncer hereditario deben consultar a sus proveedores de atención médica y a un asesor genético certificado.