التقدم الحديث في متلازمة لينش: دليل سهل الفهم للمرضى حول سرطان القولون والمستقيم العائلي

جدول المحتويات

• النقاط الرئيسية
• مقدمة: لماذا يهم هذا البحث
• الأساس الجيني لمتلازمة لينش ومتلازمات سرطان القولون والمستقيم العائلية الأخرى
• علم الأوبئة: ما مدى شيوع متلازمة لينش؟
• التقدم في الاختبارات الجينية: من اختبارات الجين الواحد إلى اللوحات متعددة الجينات
• مراقبة القولون: كم مرة يجب فحص المرضى؟
• الآثار السريرية: ماذا يعني هذا للمرضى والعائلات
• قيود البحث الحالي
• معلومات المصدر
• الأسئلة الشائعة

النقاط الرئيسية

• تصيب متلازمة لينش حوالي 1 من كل 279 شخصًا؛ طفرات MSH6 وPMS2 هي الأكثر شيوعًا ولكنها أقل خطورة.
• يوصى بإجراء اختبار الورم الشامل لنقص MSI/MMR لمرضى سرطان القولون والمستقيم أو بطانة الرحم الذين تقل أعمارهم عن 70 عامًا.
• يجد اختبار اللوحة متعددة الجينات طفرات في 9.9% من مرضى سرطان القولون والمستقيم غير المختارين، بما في ذلك متغيرات BRCA1/2 غير المتوقعة.
• يحتاج الأشخاص المصابون بمتلازمة لينش إلى تنظير القولون كل 1-2 سنة بدءًا من سن 20-25 للوقاية من السرطان.
• تمت الموافقة على مثبطات نقاط التفتيش المناعية مثل pembrolizumab للأورام عالية MSI أو التي تعاني من نقص MMR، مع تأثيرات كبيرة في بعض المرضى.

مقدمة: لماذا يهم هذا البحث

يعرف الأطباء منذ أوائل القرن العشرين أن سرطان القولون والمستقيم (CRC) يمكن أن ينتقل في العائلات. لكن لم يبدأ الباحثون في الكشف عن البيولوجيا الأساسية إلا في تسعينيات القرن العشرين. تم التعرف على المتلازمات المميزة مثل داء السلائل الورمي الغدي العائلي (FAP) ومتلازمة بيوتز-جيغرز في وقت مبكر بسبب علاماتهما الجسدية الفريدة. لكن سبب سرطان القولون والمستقيم العائلي "غير السلائلي" الأكثر شيوعًا ظل لغزًا لعقود.

غيّرت عدة اكتشافات بارزة كل شيء. أولاً، تم تحديد الجين المسؤول عن داء السلائل الورمي الغدي العائلي (FAP) — جين APC — ورسم خريطته واستنساخه من الكروموسوم 5q22-23. فتح هذا الباب لفهم كيفية تطور معظم سرطانات القولون والمستقيم. ثم في عام 1993، حدد الباحث مانويل بيروتشو وآخرون النمط الظاهري لعدم استقرار السواتل الميكروية (MSI) — بصمة وراثية مميزة توجد في حوالي 15% من أورام القولون والمستقيم. يحدث عدم استقرار السواتل الميكروية عندما يفشل نظام إصلاح الحمض النووي، مما يسمح بتراكم الأخطاء في تسلسلات الحمض النووي القصيرة والمتكررة (السواتل الميكروية).

أدى هذا الاكتشاف مباشرة إلى تحديد الجينات المسؤولة عن متلازمة لينش، التي كانت تسمى سابقًا "سرطان القولون والمستقيم الوراثي غير السلائلي" (HNPCC). من المعروف الآن أن متلازمة لينش تنتج عن طفرات في أربعة جينات لإصلاح عدم تطابق الحمض النووي (MMR): MLH1 و MSH2 و MSH6 و PMS2. لقد أحدثت معرفة هذه الجينات ثورة في فهمنا لتطور الورم، والتاريخ الطبيعي للسرطان، و—مؤخرًا—العلاج المناعي للسرطان. تلخص هذه المراجعة أهم التقدم المحرز في متلازمة لينش ومتلازمات سرطان القولون والمستقيم العائلية ذات الصلة.

الأساس الجيني لمتلازمة لينش ومتلازمات سرطان القولون والمستقيم العائلية الأخرى

اليوم، يمكن للباحثين تحديد الجين المحدد المسؤول عن كل متلازمة سرطان قولون ومستقيم وراثية تقريبًا. ومع ذلك، لا توجد لدى بعض العائلات التي لديها تجمعات لسرطان القولون والمستقيم أي طفرة جرثومية (موروثة) يمكن تحديدها. من المعروف منذ فترة طويلة أن وجود قريب من الدرجة الأولى (والد أو شقيق أو طفل) مصاب بسرطان القولون والمستقيم يزيد من خطر إصابتك. كما أن وجود عدة أقارب مصابين يضاعف هذا الخطر.

تحدث حوالي 15-20% من تشخيصات سرطان القولون والمستقيم لدى أشخاص لديهم قريب واحد على الأقل من الدرجة الأولى مصاب بالمرض. غالبًا ما توصف هذه العائلات بأنها مصابة بـ "سرطان القولون والمستقيم العائلي". ومع ذلك، فإن أقل من 5% من مرضى سرطان القولون والمستقيم يحملون بالفعل طفرة يمكن اكتشافها في جين معروف للقابلية للإصابة بسرطان القولون والمستقيم. هذا يعني أن غالبية الوراثة العائلية لسرطان القولون والمستقيم لا تزال غير مفسرة بالطفرات أحادية الجين (أحادية المنشأ). من المحتمل أن العوامل متعددة الجينات، والتعرضات البيئية، والعوامل السلوكية مسؤولة عن جزء كبير من هذه "الوراثة المفقودة".

متلازمة لينش هي الشكل الأكثر شيوعًا القابل للتحديد لسرطان القولون والمستقيم العائلي. وهي ناتجة عن طفرات موروثة في أربعة جينات لإصلاح عدم تطابق الحمض النووي — MSH2 (غالبًا مع جين قريب يسمى EPCAM)، و MLH1، و MSH6، و PMS2. الأشخاص المصابون بمتلازمة لينش لديهم أورام تُظهر دائمًا تقريبًا عدم استقرار السواتل الميكروية (MSI) لأن خلاياهم لا تستطيع إصلاح أخطاء تضاعف الحمض النووي بشكل صحيح.

نادرًا، يمكن أن يرث الشخص نسختين متحورتين من نفس جين متلازمة لينش — واحدة من كل والد. يؤدي هذا إلى حالة طفولة مدمرة تسمى نقص إصلاح عدم التطابق ثنائي الأليل (BMMRD)، والمعروفة أيضًا باسم نقص إصلاح عدم التطابق البنيوي (CMMR-D). يصاب هؤلاء الأطفال بالعديد من السلائل الحميدة ومجموعة واسعة من السرطانات العدوانية في سن مبكرة جدًا، بما في ذلك أورام المخ وسرطان الدم والأورام اللمفاوية.

كما تم تحديث متلازمات داء السلائل الوراثية. على سبيل المثال، حدد الباحثون أشكالًا جسدية متنحية ناتجة عن طفرات في NTHL1 و MSH3، مكملةً بذلك داء السلائل المرتبط بـ MutYH (MAP) الموصوف سابقًا. تم ربط الأشكال الجسدية السائدة من قلة السلائل — حيث يُصاب الأشخاص بأقل من 100 سليلة — بطفرات في جيني POLE و POLD1، اللذين يشاركان في تدقيق الحمض النووي. وُجد أن بعض المرضى المصابين بمتلازمة داء السلائل المسنن يحملون طفرات في جين مرشح يسمى RNF43، على الرغم من أن هذه الحالة عادة لا تكون عائلية. تم اقتراح العديد من الجينات العائلية المفترضة الأخرى لسرطان القولون والمستقيم، لكن معظمها غير شائع — توجد أحيانًا في سلالة عائلية واحدة فقط.

علم الأوبئة: ما مدى شيوع متلازمة لينش؟

تقليديًا، تم حساب انتشار متلازمة لينش من خلال النظر إلى المرضى الذين تم تشخيصهم بالفعل بسرطان القولون والمستقيم أو سرطان بطانة الرحم. في هذا السياق، تمثل متلازمة لينش حوالي 3% من حالات سرطان القولون والمستقيم وحوالي 2% من حالات سرطان بطانة الرحم. عندما ينظر الباحثون إلى مرضى متلازمة لينش الذين تم تحديدهم لأنهم مصابون بالسرطان، يجدون أن الطفرات في MLH1 و MSH2 مسؤولة عن الغالبية العظمى — بين 60% و 80% من الحالات. طفرات MSH6 و PMS2 أقل شيوعًا في هذه المجموعة، وطفرات EPCAM (التي توقف عمل MSH2) نادرة بشكل خاص.

لكن الأبحاث السكانية الحديثة غيرت هذه الصورة تمامًا. قام باحثون من سجل عائلات سرطان القولون (CCFR) بتحليل البيانات السريرية من 5744 شخصًا مصابًا بسرطان القولون والمستقيم و 37634 من أقاربهم من الدرجة الأولى — تم تجنيدهم جميعًا من خلال سجلات السرطان السكانية في الولايات المتحدة وكندا وأستراليا. باستخدام نمذجة متقدمة، قدروا تواتر الطفرات الجرثومية المسببة للمرض في كل من جينات MMR الأربعة بين عامة السكان:

• طفرات MLH1: 0.051% (1 من كل 1946 شخصًا)
• طفرات MSH2: 0.035% (1 من كل 2841 شخصًا)
• طفرات MSH6: 0.132% (1 من كل 758 شخصًا)
• طفرات PMS2: 0.140% (1 من كل 714 شخصًا)
• طفرة في أي جين MMR: 0.359% (1 من كل 279 شخصًا)

هذه الأرقام مفاجئة. فهي تشير إلى أن متلازمة لينش أكثر شيوعًا بين عامة السكان مما كان يُعتقد سابقًا — حيث تؤثر على ما يقرب من 1 من كل 279 شخصًا. ومع ذلك، فإن الجينات الأكثر تحورًا بين عامة السكان (MSH6 و PMS2) هي التي تظهر بشكل أقل تكرارًا لدى مرضى لينش المصابين بالسرطان. أفضل تفسير هو أن طفرات MSH6 و PMS2 تمنح مخاطر إصابة بالسرطان أكثر تواضعًا بكثير من طفرات MLH1 و MSH2. بعبارة أخرى، قد لا يصاب العديد من الأشخاص الذين يحملون هذه المتغيرات بالسرطان أبدًا.

الطفرات المؤسِّسة والمجموعات السكانية المحددة

توجد متلازمة لينش عبر العديد من الأعراق، لكن بعض المجموعات السكانية تحمل "طفرات مؤسِّسة" — تغييرات جينية تنتقل من سلف مشترك تجعل المتلازمة منتشرة بشكل خاص في تلك المجموعة. على سبيل المثال:

• في أيسلندا، يبلغ معدل الانتشار الإجمالي لمتلازمة لينش حوالي 0.442% (1 من كل 226 شخصًا). تعود معظم الحالات إلى ثلاث طفرات مؤسِّسة: MSH6 p.L585P (تردد الحاملين 0.080%، أو 1 من كل 1,250)، وPMS2 p.M1? (0.092%، أو 1 من كل 1,087)، وPMS2 p.P246Cfs*3 (0.234%، أو 1 من كل 427).
• بين الكنديين الفرنسيين، تُعد الطفرة المؤسِّسة MSH6 p.Q4* شائعة بشكل خاص، حيث يُقدَّر تردد الحاملين لها بنحو 0.249% (1 من كل 402). يشير تحليل النمط الفرداني إلى أن هذه الطفرة نشأت لدى سلف مشترك قبل ما بين 430 و656 عامًا.
• بين الأفراد من أصل يهودي أشكنازي، يبدو أن الطفرات المؤسِّسة في MSH2 (c.1906G>C، p.A636P) وMSH6 (c.3959_3962delCAAG وc.3984_3987dupGTCA) مسؤولة عن غالبية حالات متلازمة لينش.

يحدد الباحثون أيضًا طفرات مؤسِّسة مرشحة في مجموعات أخرى، بما في ذلك الأمريكيون من أصل ألماني، والأمريكيون من أصل أفريقي، واللاتينيون، والبولنديون، وغيرهم. لهذه النتائج آثار مهمة على الفحص الجيني الموجه في مجتمعات محددة.

نقص إصلاح عدم التطابق ثنائي الأليل (BMMRD): قصة خاصة

تفسر الطفرات المؤسِّسة أيضًا جزءًا كبيرًا بشكل مدهش من حالات نقص إصلاح عدم التطابق ثنائي الأليل (BMMRD)، حيث يرث الطفل نسخة متحورة من جين MMR نفسه من كل والد. يُعد BMMRD متلازمة نادرة ومدمرة في كثير من الأحيان تسبب أورام دماغية تظهر في مرحلة الطفولة (مثل الأورام الدبقية والأورام الأرومية النخاعية)، وأورامًا غدية وسرطانات غدية في الأمعاء الدقيقة والغليظة، وأورامًا لمفاوية، وابيضاضات الدم، وسرطانات بطانة الرحم. يعاني العديد من الأطفال المصابين أيضًا من بقع بلون القهوة بالحليب (وحمات مسطحة بنية فاتحة)، مما قد يؤدي إلى تشخيص خاطئ بالورم الليفي العصبي من النوع الأول.

في BMMRD، يُظهر نسيج الورم تلوينًا غير طبيعي لبروتين MMR (الكيمياء النسيجية المناعية، أو IHC) حتى في الأنسجة الطبيعية، ولكن — من الغريب — أن السرطانات غالبًا لا تُظهر عدم استقرار السواتل الدقيقة (MSI) عند اختبار تفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR). من بين العدد القليل من الحالات المبلغ عنها، تتضمن نسبة عالية بشكل مدهش طفرات ثنائية الأليل في MSH6 أو PMS2، ويرجع ذلك على الأرجح إلى أن هذه الطفرات أكثر شيوعًا في عموم السكان. ومن السمات المحيرة الأخرى أن أفراد عائلة مرضى BMMRD — الذين يعانون بحكم التعريف من متلازمة لينش — يبدو أن لديهم عددًا قليلًا نسبيًا من السرطانات المرتبطة بمتلازمة لينش. مرة أخرى، قد يعكس هذا أن طفرات MSH6 وPMS2 لها نفاذية أقل (أي أنها تسبب السرطان بشكل أقل تكرارًا) من طفرات MLH1 أو MSH2.

التقدم في الاختبارات الجينية: من اختبارات الجين الواحد إلى اللوحات متعددة الجينات

شهد العقد الماضي تحولًا جذريًا في كيفية تقييم الأطباء للأشخاص المشتبه في إصابتهم بخطر السرطان الوراثي. فبدلًا من اختبار جين واحد في كل مرة، تستخدم العديد من العيادات الآن لوحات متعددة الجينات بتقنية التسلسل من الجيل التالي (NGS) التي تحلل عشرات الجينات المرتبطة بقابلية الإصابة بالسرطان في وقت واحد. هذه اللوحات متاحة تجاريًا وغالبًا ما تتضمن جينات ذات نطاق واسع من مخاطر السرطان — وكثير منها لا يزال غير مفهوم جيدًا.

أظهرت الدراسات التي تستخدم اللوحات متعددة الجينات باستمرار أن عددًا كبيرًا من الأشخاص الذين يحملون طفرات ممرضة (مسببة للمرض) لا يتوافقون مع الإرشادات التقليدية الخاصة بمتلازمة معينة. على سبيل المثال، لا يستوفي بعض مرضى متلازمة لينش "معايير أمستردام" القديمة أو "إرشادات بيثيسدا". ويعاني آخرون من أنماط غير نمطية — مثل مرضى سرطان القولون والمستقيم الذين لديهم طفرات BRCA1 أو BRCA2 (الجينات الأكثر شهرة لسرطان الثدي والمبيض)، أو مرضى سرطان الثدي الذين لديهم طفرات متلازمة لينش. ويحمل بعض الأفراد النادرين طفرات في كل من جينات لينش وغير لينش في الوقت نفسه.

دراسات كبيرة لاختبار اللوحة متعددة الجينات

اختبرت دراسة كبيرة أحادية المركز لوحة من 25 جينًا لدى 1,058 مريضًا بسرطان القولون والمستقيم لم يتم اختيارهم مسبقًا بناءً على العمر أو التاريخ العائلي أو نتائج اختبار الورم. النتائج:

• حمل 9.9% متغيرًا جرثوميًا ممرضًا واحدًا على الأقل.
• كان لدى 3.1% متلازمة لينش (كان لدى جميعهم تقريبًا عدم استقرار السواتل الدقيقة أو خلل في إصلاح عدم التطابق وفقًا لـ IHC).
• كان لدى 7.0% طفرة واحدة على الأقل غير مرتبطة بمتلازمة لينش، بما في ذلك:
  • 0.8% مصابون بداء السلائل الغدي (طفرات APC أو طفرات MutYH ثنائية الأليل)
  • 3.2% لديهم متغيرات مرتبطة بزيادة متواضعة في خطر الإصابة بسرطان القولون والمستقيم (الأليل المؤسس الأشكنازي APC p.I1307K، أو متغيرات MutYH أحادية الأليل، أو متغيرات CHEK2)
  • 1.0% لديهم متغيرات ضارة في BRCA1 أو BRCA2
  • 1.8% لديهم متغيرات في جينات أخرى غير معروفة بارتباطها بسرطان القولون والمستقيم (ATM، وCDKN2A، وPALB2، وغيرها)

من اللافت للنظر أن العديد من الأشخاص الذين لديهم هذه الطفرات غير المرتبطة بمتلازمة لينش لم تظهر عليهم أي سمات سريرية توحي بالمتلازمة الكامنة لديهم. على سبيل المثال، كان لدى 8 من أصل 11 مريضًا لديهم طفرات BRCA1/2 تاريخ شخصي أو عائلي لا يستوفي معايير الشبكة الوطنية الشاملة للسرطان (NCCN) لاختبار BRCA1/2. وبدون اختبار اللوحة متعددة الجينات، كانت هذه الطفرات ستبقى دون تشخيص تمامًا.

دراسة ثانية متعددة المراكز فحصت اختبار اللوحة متعددة الجينات لدى 450 شخصًا شُخّصوا بسرطان القولون والمستقيم قبل سن الخمسين. وكانت النتائج أكثر إثارة للدهشة:

• 16% كان لديهم متغير جرثومي ضار.
• 8.2% كانوا مصابين بمتلازمة لينش.
• 2% كان لديهم متلازمة سلائل وراثية (APC، وطفرات MutYH ثنائية الأليل، وSMAD4).
• 2.2% كانوا يحملون جينات قابلية للإصابة بسرطان القولون والمستقيم منخفضة أو متوسطة الاختراق (أليل APC p.I1307K، ومتغيرات MutYH أحادية الأليل).
• 1.3% كانت لديهم طفرات في BRCA1/2.

أثارت هذه البيانات نقاشًا كبيرًا: هل ينبغي أن يخضع كل شخص شُخّص بسرطان القولون والمستقيم — أو على الأقل كل مريض شُخّص قبل سن الخمسين — لاختبار اللوحة متعددة الجينات، بغض النظر عن التاريخ العائلي أو فحص الورم؟ الحجة المضادة هي أنه بالنسبة للعديد من الطفرات الجرثومية "غير المتوقعة"، ما زلنا لا نعرف خطر الإصابة بالسرطان بدقة ولا أفضل طريقة للتعامل معه. وينطبق هذا بشكل خاص على الجينات التي يبدو أنها تزيد الخطر بشكل متواضع فقط، والتي يبدو أنها شائعة جدًا بين السكان.

المتغيرات أحادية الجين ذات الأهمية غير المؤكدة

على سبيل المثال، تم ربط طفرات MutYH أحادية الأليل (بمعنى أن لدى الشخص نسخة واحدة متغيرة من جين MUTYH) بزيادة قدرها 1.5 إلى 2 ضعف في خطر الإصابة بسرطان القولون والمستقيم، على الرغم من أنها لا تسبب داء السلائل (وهذا يتطلب نسختين متحورتين، كما هو الحال في MAP). بناءً على هذه الأدلة، توصي NCCN الآن بإجراء فحص تنظير القولون في وقت أبكر وبشكل أكثر تكرارًا لحاملي طفرات MutYH أحادية الأليل، حتى بدون وجود تاريخ عائلي - على الرغم من أنه لا يزال من غير المعروف ما إذا كان هذا يحسن البقاء على قيد الحياة فعليًا.

مجال آخر مثير للجدل يتعلق بالعثور على طفرات عالية الاختراق في جينات غير مرتبطة تقليديًا بسرطان القولون والمستقيم — مثل BRCA1 أو BRCA2 — عندما يُشخَّص شخص ما بسرطان القولون والمستقيم. يرى بعض الخبراء أن هذه مجرد طفرات سكانية خلفية تُكتشف من خلال "فحص" الجميع. ويقترح آخرون أن تعدد المظاهر، حيث تسبب طفرة جينية واحدة سمات سريرية متعددة مختلفة، قد يفسر وجود رابط ضعيف بين طفرات BRCA وبعض سرطانات القولون والمستقيم. ومع ذلك، لم تجد الدراسات حتى الآن أي إثراء لتغيرات BRCA بين مجموعات سرطان القولون والمستقيم العائلي مقارنة بالمجموعات الضابطة، مما يجادل ضد أن يكون لتعدد المظاهر دور ذو معنى.

فحص الورم للكشف عن متلازمة لينش

على الرغم من تزايد استخدام اللوحات متعددة الجينات، فإن إحدى النتائج الرئيسية هي أن فحص الورم باستخدام الكيمياء النسيجية المناعية لبروتينات MMR و/أو اختبار MSI لا يزال فعالًا للغاية — بحساسية تزيد عن 90% — في تحديد متلازمة لينش بين المصابين بسرطان القولون والمستقيم أو سرطان بطانة الرحم. ولا تزال الإرشادات الحالية توصي بهذا النوع من فحص الورم الشامل لجميع المصابين بسرطان القولون والمستقيم أو سرطان بطانة الرحم الذين تبلغ أعمارهم 70 عامًا أو أقل (ويقول بعض الخبراء: جميع المرضى، بغض النظر عن العمر).

هناك بعض التحفظات المهمة:

• بالنسبة للأورام الدهنية (أورام الجلد)، يبدو نقص MSI/MMR المتفرق أكثر شيوعًا منه في الأورام الأخرى المرتبطة بمتلازمة لينش، لذا يجب تفسير النتائج بحذر.
• بالنسبة لسرطان المستقيم الذي عولج بالإشعاع قبل الجراحة، يمكن أن تكون الكيمياء النسيجية المناعية لـ MMR غير دقيقة — ويرجع ذلك أساسًا إلى أن الإشعاع يسبب فقدانًا اصطناعيًا لـ MSH6 في العينة الجراحية. في هذه الحالة، يُفضَّل فحص الخزعة قبل العلاج أو استخدام اختبار MSI القائم على تفاعل البوليميراز المتسلسل.
• في العالم الحقيقي، لا يؤدي اختبار الورم غير الطبيعي دائمًا إلى الاستشارة والاختبار الجيني المناسبين. لكن البيانات تُظهر بشكل متزايد أن لوحات NGS الجسدية يمكنها تقييم عبء الطفرات كبديل شديد التوافق لحالة MSI/dMMR. وهذا يعني أن اختبار NGS واحد للورم يمكن أن يحتمل أن يحل محل اختبارات MMR IHC وMSI التقليدية في المستقبل، خاصة عندما يبحث الأطباء أيضًا عن طفرات أخرى ذات صلة سريريًا مثل KRAS وNRAS وBRAF.

ماذا عن الأورام المتفرقة الناقصة في MSI/MMR؟

مع تزايد فحص الورم الشامل، اكتشف الأطباء أنه ليست كل الأورام الناقصة في MSI/MMR ناتجة عن متلازمة لينش. السبب الأكثر شيوعًا هو فرط المثيلة الجسدية لمنطقة محفز MLH1 — وهو تغير كيميائي يوقف عمل جين MLH1 في الورم فقط، وليس في الجسم كله. يُستخدم اختبار هذه المثيلة بشكل روتيني لتحديد المرضى الذين يمكنهم تخطي الاختبار الجرثومي لمتلازمة لينش.

من التحفظات النادرة أن مثيلة محفز MLH1 يمكن، في حالات نادرة جدًا، أن تُورَّث عبر آليات غير مندلية، مسببة حالة تسمى طفرة MLH1 فوق الجينية الجرثومية، والتي تنتج نمطًا ظاهريًا شبيهًا بمتلازمة لينش.

الأشخاص المصابون بأورام ناقصة في MSI/MMR وليس لديهم طفرة لينش جرثومية ولا فرط مثيلة MLH1 كانوا يُوصفون سابقًا بأنهم مصابون "بمتلازمة لينش المفترضة" أو "المتلازمة الشبيهة بمتلازمة لينش". لكن دراسات NGS الجسدية الحديثة أظهرت أن غالبية هؤلاء المرضى لديهم في الواقع تعطيل جسدي ثنائي الأليل لواحد أو أكثر من جينات MMR داخل أورامهم. بعبارة أخرى، حدثت "الضربتان" الطفريتان في نسيج الورم نفسه، وليس عبر الوراثة — لذا فإن هؤلاء الأفراد ليسوا مصابين بمتلازمة لينش. وللأسف، فإن الاختبار السريري للتعطيل الجسدي ثنائي الأليل غير متاح على نطاق واسع، وقد لا يغطيه التأمين إذا كان اختبار متلازمة لينش الجرثومي قد أُجري بالفعل.

نماذج التنبؤ السريري: PREMM5

بالنسبة للأشخاص الذين لم يصابوا بالسرطان وبالتالي لا يتوفر لديهم نسيج ورمي لفحصه، أو عندما يكون فحص الورم طبيعيًا ولكن يظل الشك السريري مرتفعًا، تُعد نماذج التنبؤ السريري وسيلة دقيقة وفعالة من حيث التكلفة لتحديد من قد يستفيد من فحص الخلايا الجرثومية. تفحص نماذج PREMM (نموذج التنبؤ بالطفرات الجينية) جنس الشخص وعمره وتاريخه الشخصي/العائلي للإصابة بالسرطان لتوليد تقدير رقمي لاحتمالية الإصابة بمتلازمة لينش. أحدث إصدار، PREMM5 (متاح على premm.dfci.harvard.edu)، هو الأول الذي يوفر تقييمًا للمخاطر لجميع جينات متلازمة لينش الخمسة (MSH2+EPCAM، MLH1، MSH6، PMS2).

أحد القيود أن قدرة PREMM5 على تحديد حاملي طفرة PMS2 دون المستوى الأمثل، لأن العديد من عائلات PMS2 لديها تاريخ سرطان أخف (مخفف). توصي إرشادات NCCN الحالية بالتقييم الجيني عندما يتوقع PREMM5 احتمالية ≥5% للإصابة بمتلازمة لينش. ومع ذلك، يدعو مؤلفو PREMM5 إلى استخدام عتبة أقل تبلغ ≥2.5%، لأن ذلك يحسّن الحساسية بشكل كبير—بمعنى أن عددًا أقل من الحاملين يُفوَّت. ومن المشجع أن دراسات التنفيذ الحديثة تُظهر أنه يمكن دمج PREMM5 بنجاح في عيادات أمراض الجهاز الهضمي الروتينية، مما يرفع الأمل في أن يصبح التقييم الواسع للمخاطر قبل تطور السرطان ممارسة معيارية قريبًا.

مراقبة القولون: كم مرة يجب فحص المرضى؟

توصي إرشادات متعددة بأن يخضع مرضى متلازمة لينش لتنظير القولون للمراقبة كل سنة إلى سنتين. بالنسبة للمرضى غير المصابين بمتلازمة لينش والمعرضين لخطر متزايد للإصابة بسرطان القولون والمستقيم (على سبيل المثال، أولئك الذين لديهم تاريخ عائلي ولكن بدون طفرة محددة)، فإن الفاصل الزمني الموصى به عادة ما يكون كل خمس سنوات، اعتمادًا على الحالة.

لماذا يتم فحص مرضى متلازمة لينش بشكل أكثر تكرارًا؟ لأنه حتى بعد تنظير القولون الذي يبدو أنه أزال جميع الأورام الغدية، يصاب بعض مرضى متلازمة لينش بآفات ورمية جديدة خلال عامين. هذا المعدل السريع للنمو يعني أن الفحص كل خمس سنوات سيكون متأخرًا جدًا. المراقبة المتكررة مع إزالة أي سلائل يتم العثور عليها تقلل بشكل كبير من خطر الإصابة بسرطان القولون والمستقيم في متلازمة لينش.

الآثار السريرية: ماذا يعني هذا للمرضى والعائلات

• إذا كنت مصابًا بسرطان القولون والمستقيم أو سرطان بطانة الرحم، اسأل طبيبك عما إذا كان الورم قد تم فحصه لنقص MSI/MMR. يوصى بفحص الورم الشامل لجميع المرضى الذين تقل أعمارهم عن 70 عامًا المصابين بهذه السرطانات - إنها الطريقة الأكثر كفاءة للكشف عن متلازمة لينش.
• يجب على العائلات التي لديها حالات متعددة من سرطان القولون والمستقيم - خاصة تلك التي تم تشخيصها في سن أصغر - أن تسعى للحصول على استشارة وراثية والنظر في اختبار لوحة متعددة الجينات. يمكن أن يكشف هذا عن متلازمة لينش ومتلازمات السلائل وحتى الطفرات الجينية غير المتوقعة مثل BRCA1/2.
• يجب على الأشخاص الذين تم تشخيص إصابتهم بمتلازمة لينش (أو أولئك الذين وُجد أنهم يحملون طفرة بدون سرطان) إجراء تنظير القولون كل سنة إلى سنتين، بدءًا من سن 20-25 (أو قبل ذلك لبعض الطفرات الجينية). يمكن للفحص المنتظم أن يمنع سرطان القولون والمستقيم عن طريق إزالة السلائل قبل أن تصبح خبيثة.
• تحتاج النساء المصابات بمتلازمة لينش أيضًا إلى مراقبة لسرطان بطانة الرحم والمبيض، وغالبًا ما تشمل فحوصات الحوض السنوية والموجات فوق الصوتية وخزعة بطانة الرحم. في بعض الحالات، قد يكون استئصال الرحم الوقائي واستئصال البوق والمبيض خيارًا يجب مناقشته مع فريق الرعاية الخاص بهن.
• تُورث متلازمة لينش بنمط صبغي جسدي سائد. إذا كنت تحمل طفرة، فإن كل طفل من أطفالك لديه فرصة 50% لوراثتها. يمكن أن يسمح الفحص الجيني للأقارب المعرضين للخطر باتخاذ خطوات وقائية قبل حدوث السرطان على الإطلاق.
• تمت الموافقة على علاجات مثبطات نقاط التفتيش المناعية الجديدة (مثل pembrolizumab) للأورام عالية MSI أو التي تعاني من نقص إصلاح عدم التطابق، بما في ذلك العديد من السرطانات المرتبطة بمتلازمة لينش. نظرًا لأن هذه الأورام تحتوي على آلاف الطفرات، فهي مرئية بشكل كبير لجهاز المناعة، ويمكن أن يكون العلاج المناعي فعالًا بشكل كبير.

قيود البحث الحالي

تلخص مقالة المراجعة هذه الأبحاث الحالية، ولكن لا تزال هناك العديد من القيود المهمة. أولاً، مخاطر السرطان الحقيقية المرتبطة بالعديد من طفرات الخلايا الجرثومية "غير المتوقعة" التي تم العثور عليها بواسطة اللوحات متعددة الجينات ليست محددة جيدًا بعد - خاصة بالنسبة للجينات التي يبدو أنها تمنح خطرًا متزايدًا بشكل متواضع فقط.

ثانيًا، استندت تقديرات انتشار متلازمة لينش بين السكان إلى نمذجة من سجل عائلات سرطان القولون، والتي قد لا تمثل جميع المجموعات العرقية والإثنية بشكل مثالي. ثالثًا، يتمتع نموذج PREMM5 بدقة دون المستوى الأمثل لحاملي طفرات PMS2، مما يعني أن بعض الأشخاص المعرضين للخطر قد لا يزالون غير مشخصين. رابعًا، فحص التعطيل الجسدي ثنائي الأليل لجينات MMR - والذي من شأنه استبعاد متلازمة لينش لدى العديد من المرضى الذين يعانون من أورام تعاني من نقص MSI/MMR - ليس متاحًا على نطاق واسع بعد أو لا يغطيه التأمين.

أخيرًا، على الرغم من أن مثبطات نقاط التفتيش المناعية قد غيرت علاج السرطانات المتقدمة عالية MSI، إلا أنه لا يستجيب جميع المرضى، ولا تزال النتائج طويلة المدى قيد الدراسة.

الأسئلة الشائعة

ما هي متلازمة لينش ولماذا تزيد من خطر الإصابة بالسرطان؟

متلازمة لينش هي حالة وراثية ناتجة عن طفرات في جينات إصلاح عدم تطابق الحمض النووي مثل MLH1 وMSH2 وMSH6 وPMS2. تقوم هذه الجينات عادة بإصلاح أخطاء تكرار الحمض النووي. عندما تكون معيبة، تتراكم الأخطاء في السواتل الدقيقة، مما يسبب عدم استقرار السواتل الدقيقة ويزيد بشكل كبير من مخاطر الإصابة بسرطان القولون والمستقيم وبطانة الرحم وأنواع أخرى من السرطان.

ما مدى شيوع متلازمة لينش بين عامة السكان؟

تشير النمذجة السكانية الحديثة من سجل سرطان القولون العائلي إلى أن حوالي 1 من كل 279 شخصًا يحمل طفرة في واحد من جينات متلازمة لينش الأربعة. الطفرات الأكثر شيوعًا هي في MSH6 وPMS2، لكنها تمنح مخاطر إصابة بالسرطان أقل من طفرات MLH1 وMSH2.

من الذي يجب أن يفكر في إجراء الاختبارات الجينية لمتلازمة لينش؟

اسأل طبيبك عن الاختبار إذا كنت مصابًا بسرطان القولون والمستقيم أو سرطان بطانة الرحم، خاصة قبل سن 70، أو إذا كان لديك عدة أقارب مصابين بسرطان القولون والمستقيم. يمكن لاختبار لوحة متعددة الجينات اكتشاف الطفرات حتى عندما لا تستوفي المعايير التقليدية مثل إرشادات أمستردام أو بيثيسدا.

ماذا يعني عدم استقرار السواتل الميكروية (MSI) وكيف يتم اختباره؟

عدم استقرار السواتل الميكروية هو بصمة وراثية تُرى في حوالي 15% من أورام القولون والمستقيم عندما يفشل إصلاح الحمض النووي. يتم فحص الأورام باستخدام الكيمياء النسيجية المناعية لبروتين MMR أو اختبار MSI، والتي تتمتع بحساسية تزيد عن 90% لمتلازمة لينش. يوصى بهذا لجميع سرطانات القولون والمستقيم أو بطانة الرحم لدى الأشخاص الذين تبلغ أعمارهم 70 عامًا أو أقل.

هل هناك طريقة للتنبؤ بمتلازمة لينش قبل تطور السرطان؟

نعم، نماذج التنبؤ السريري مثل PREMM5 تقدر احتمالية الإصابة بمتلازمة لينش بناءً على الجنس والعمر والتاريخ الشخصي أو العائلي للسرطان. يغطي PREMM5 جميع جينات لينش الخمسة. تشير النتيجة البالغة 2.5% أو أعلى إلى الحاجة إلى التقييم الجيني، ويتم استخدامه الآن في عيادات أمراض الجهاز الهضمي.

ما العلاجات الموجودة للسرطانات المرتبطة بمتلازمة لينش؟

تمت الموافقة على علاجات مثبطات نقاط التفتيش المناعية، مثل pembrolizumab، للأورام عالية عدم استقرار السواتل الميكروية أو التي تعاني من نقص إصلاح عدم التطابق، بما في ذلك العديد من السرطانات المرتبطة بمتلازمة لينش. نظرًا لأن هذه الأورام تحتوي على آلاف الطفرات، فهي مرئية بشكل كبير لجهاز المناعة، مما يجعل العلاج المناعي فعالاً بشكل كبير محتمل، على الرغم من أن ليس كل المرضى يستجيبون.

متى يجب على المريض المصاب بمتلازمة لينش أو تشخيص سرطان القولون والمستقيم العائلي طلب رأي ثانٍ؟

فكر في الحصول على رأي ثانٍ إذا كشف الاختبار الجيني عن طفرة غير متوقعة، مثل متغير BRCA1/2 لدى مريض بسرطان القولون والمستقيم، لأن اللوحات متعددة الجينات غالبًا ما تجد طفرات خارج إرشادات متلازمة لينش التقليدية. اطلب أيضًا رأيًا ثانيًا إذا كان اختبار MSI/MMR للورم غير طبيعي ولكن الاختبار الجيني للخط الجرثومي طبيعي، لأن هذا قد يعكس تغيرات جسدية بدلاً من متلازمة لينش الموروثة. قبل اتخاذ قرار بشأن الفحص، تذكر أن مرضى متلازمة لينش يحتاجون إلى تنظير القولون كل سنة إلى سنتين، بدءًا من سن 20-25. توفر Diagnostic Detectives Network آراء خبيرة ثانية مستقلة.

معلومات المصدر

Original article: "Recent Progress in Lynch Syndrome and Other Familial Colorectal Cancer Syndromes"

Authors: Patrick M. Boland, M.D. (Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY), Matthew B. Yurgelun, M.D. (Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School, Boston, MA), and C. Richard Boland, M.D. (UCSD School of Medicine, San Diego, CA)

Publication: CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2018 May; 68(3): 217–231. doi:10.3322/caac.21448. Author manuscript available in PMC 2019 May 01.

تستند هذه المقالة الملائمة للمرضى إلى أبحاث تمت مراجعتها من قبل الأقران ونشرت في مجلة رائدة في علم الأورام. وهي مخصصة للأغراض التعليمية ولا تحل محل المشورة الطبية الفردية. يجب على المرضى الذين لديهم مخاوف بشأن خطر الإصابة بالسرطان الوراثي استشارة مقدمي الرعاية الصحية ومستشار وراثي معتمد.