Jusqu'où le cholestérol LDL peut-il descendre ? La sécurité et les avantages des niveaux extrêmement bas

Table des matières

• Points clés
• Introduction : Pourquoi le cholestérol LDL est important
• Métabolisme du LDL et athérosclérose : les bases
• Médicaments courants pour abaisser le LDL
• Perspective historique sur les faibles niveaux de LDL
• Qu'est-ce qui définit un LDL bas et extrêmement bas ?
• Pourquoi des niveaux de LDL extrêmement bas sont désormais possibles
• Résultats des études : des résultats prometteurs avec des niveaux de LDL extrêmement bas
• Réponse aux préoccupations en matière de sécurité
• Perspectives futures et recherches en cours
• Ce que cela signifie pour les patients
• Limites des études
• Recommandations pour les patients
• Questions fréquemment posées
• Informations sur la source

Points clés

• Des niveaux de LDL extrêmement bas (15 à 20 mg/dL) sont atteignables avec les inhibiteurs de PCSK9 et l'inclisiran.
• De nombreuses grandes études montrent une réduction de 20 à 65 % des événements cardiovasculaires avec un cholestérol LDL ultra-faible.
• Les données de sécurité issues de plus de 100 000 patients ne montrent aucune augmentation des effets secondaires graves.
• La régulation du cholestérol cérébral est distincte de celle du cholestérol sanguin ; un LDL bas n'affecte donc pas la fonction cérébrale.
• Les inhibiteurs de PCSK9 atténuent l'effet contrebalançant des statines sur les récepteurs du LDL.

Introduction : pourquoi le cholestérol LDL est important

L'hypercholestérolémie, en particulier l'élévation du cholestérol LDL (lipoprotéine de basse densité), est reconnue depuis longtemps comme un facteur de risque majeur de maladie cardiaque. La coronaropathie reste la première cause de décès aux États-Unis, responsable d'environ 400 000 morts chaque année, avec des liens étroits avec les taux élevés de cholestérol.

Environ 73,5 millions d'adultes américains présentent un cholestérol LDL élevé. Les directives actuelles recommandent une cible de LDL à 70 mg/dL pour les personnes au risque cardiovasculaire le plus élevé. Cependant, même lorsque les patients atteignent cette cible grâce à un traitement par statines à haute intensité, un risque cardiovasculaire significatif persiste — ce que les médecins appellent le « risque résiduel ».

Les tentatives précédentes pour abaisser davantage les niveaux de LDL avec une monothérapie par statines étaient limitées par l'augmentation des effets secondaires à doses plus élevées. Grâce aux nouvelles avancées en médecine clinique, notamment les inhibiteurs de PCSK9, il est désormais possible d'atteindre des niveaux de LDL aussi bas que 15 mg/dL, soulevant des questions importantes sur la limite inférieure à viser pour une protection cardiaque optimale.

Métabolisme du LDL et athérosclérose : les bases

Le cholestérol LDL est le marqueur le plus important de l'athérosclérose (accumulation de plaque dans les artères). Un métabolisme du LDL perturbé conduit à une coronaropathie qui peut être fatale, en particulier chez les patients diabétiques.

Le développement de l'athérosclérose est un processus complexe au cours duquel le LDL joue un rôle central. Le LDL provoque des lésions endothéliales (atteinte de la paroi interne des vaisseaux sanguins), ce qui favorise la progression et la formation de stries lipidiques. L'athérosclérose touche principalement les artères de calibre moyen et large, et se caractérise par la présence de muscles lisses modifiés, de cellules spumeuses, de cellules endothéliales, de globules blancs et d'accumulations lipidiques.

La recherche a révélé que l'inflammation liée aux lipides pourrait être un médiateur clé de l'athérosclérose. Les sites les plus probables de formation des plaques sont les régions soumises à une faible contrainte endothéliale plutôt que celles soumises à une forte contrainte. À mesure que les plaques s'accroissent dans la lumière artérielle, elles subissent une contrainte de plus en plus élevée à mesure que l'ouverture se rétrécit, contribuant in fine à la déstabilisation des plaques.

Médicaments courants pour abaisser le LDL

Plusieurs classes de médicaments aident à abaisser le cholestérol LDL :

• Statines : Ces médicaments inhibent l'enzyme HMG-CoA réductase, enzyme limitante de la biosynthèse du cholestérol. Les statines abaissent le LDL-C et les triglycérides tout en augmentant légèrement le HDL. Elles constituent le traitement standard de la prise en charge des dyslipidémies, bien qu'elles puissent provoquer des lésions hépatiques, des douleurs musculaires et un risque accru de diabète de type 2.
• Ezetimibe : Ce médicament empêche l'absorption des acides biliaires dans l'intestin grêle, abaisse le LDL, augmente légèrement le HDL et, dans une moindre mesure, abaisse les triglycérides. L'ezetimibe peut provoquer des myalgies (douleurs musculaires) et des douleurs abdominales.
• Inhibiteurs de PCSK9 : La proprotéine convertase subtilisine/kexine type 9 (PCSK9) provoque la dégradation des récepteurs du LDL dans le foie. L'alirocumab et l'evolocumab sont deux anticorps monoclonaux dirigés contre la PCSK9, empêchant la dégradation des récepteurs du LDL. Les effets secondaires peuvent inclure une nasopharyngite, des réactions au site d'injection, des symptômes de type grippal et des douleurs musculaires.

D'autres médicaments tels que les fibrates, les résines liant les acides biliaires et la niacine sont également utilisés pour abaisser le cholestérol LDL.

Perspective historique sur le LDL bas

Les personnes atteintes de conditions génétiques telles que l'hypobêtalipoprotéinémie et une mutation du gène PCSK9 bénéficient d'une protection naturelle contre la coronaropathie grâce à des niveaux naturellement bas de LDL et, par conséquent, à une incidence plus faible d'athérosclérose. Il a été rapporté que les patients présentant un déficit complet en PCSK9 ont des taux de LDL-C situés autour de 15 mg/dL sans effets indésirables.

Les preuves anthropologiques montrent qu'il y a près de 10 000 ans, nos ancêtres chasseurs-cueilleurs — qui consommaient principalement des noix, des fruits, des légumes et de la viande d'animaux sauvages — étaient exempts d'athérosclérose avec des taux de cholestérol moyens de 50 à 75 mg/dL. Ce n'est qu'après la révolution agricole que les humains modernes sont devenus dépendants des aliments transformés, des sucres raffinés et des glucides.

Même la viande que nous consommons aujourd'hui provient d'animaux nourris avec des céréales transformées et du maïs, ce qui rend la viande déficiente en acides gras oméga-3. Au cours de cette période relativement courte, d'importants changements alimentaires se sont produits sans laisser suffisamment de temps aux adaptations génétiques pour gérer l'excès de cholestérol, ce qui a fait augmenter les taux moyens de cholestérum sérique à environ 220-230 mg/dL.

Qu'est-ce qui définit un LDL faible et extrêmement faible

Un taux de LDL-C inférieur à 50 mg/dL est considéré comme faible, tandis qu'un taux inférieur à 20 mg/dL est considéré comme extrêmement faible. Il a été démontré que le traitement intensif d'abaissement des lipides arrête la progression de l'athérosclérose par rapport au traitement modéré d'abaissement des lipides.

Des recherches montrent qu'une régression de la plaque athérosclérotique se produit à des taux de LDL inférieurs à 2,5 mmol/l (environ 97 mg/dL). L'essai GLAGOV a rapporté que les patients ayant reçu de l'evolocumab en plus d'un traitement par statine de base ont présenté une régression de la plaque chez 64,3 % des patients, contre 47,3 % avec un placebo après 76 semaines de traitement.

Malgré les inquiétudes, des taux extrêmement faibles de LDL n'affectent pas le fonctionnement du cerveau car la régulation du cholestérol dans le cerveau est distincte de celle du cholestérol périphérique. La barrière hémato-encéphalique est imperméable au cholestérol circulatoire, ce qui signifie que le cerveau dépend de sa propre production de cholestérol plutôt que du cholestérol sanguin.

Pourquoi des taux extrêmement faibles de LDL sont désormais possibles

La plupart des essais sur les statines ont montré une réduction moyenne du risque relatif de 31 %, ce qui signifie que 69 % du risque relatif persiste. Malgré l'utilisation généralisée des statines, les maladies cardiovasculaires et les accidents vasculaires cérébraux sont responsables de 25 % des décès dans le monde, indiquant la nécessité de traiter le risque résiduel.

Une méta-analyse réalisée par les contributeurs du Cholesterol Treatment Trialists (CTT) a rapporté qu'une réduction de 1 mmol par litre des taux de cholestérol LDL entraîne une diminution constante de 20 % à 25 % du risque d'événements cardiovasculaires majeurs, avec une diminution de la mortalité toutes causes confondues de 12 %.

L'étude PROVE IT-TIMI a noté un risque CV résiduel de 22,4 % malgré la réduction du LDL-C à 62 mg/dL. Récemment, les inhibiteurs de PCSK9 sont apparus comme une alternative prometteuse pour atteindre des taux de LDL inférieurs aux objectifs actuels. La monothérapie par statine augmente l'expression de PCSK9 de 25 à 35 % en moyenne, ainsi que celle des récepteurs au LDL dans les hépatocytes, ce qui contrebalance les effets bénéfiques des statines. Les inhibiteurs de PCSK9 atténuent cet effet de contrebalancement lorsqu'ils sont combinés aux statines.

Résultats de l'étude : Des résultats prometteurs avec un LDL extrêmement faible

De nombreux essais ont examiné les résultats obtenus avec des taux de LDL inférieurs aux recommandations, avec des résultats prometteurs :

• Essai TNT : Il a montré une réduction hautement significative des événements cardiovasculaires majeurs avec la baisse des taux de LDL, avec une diminution de 22 % des critères d'évaluation cardiovasculaires combinés et une réduction de 20 % des décès cardiaques avec des taux plus faibles de LDL.
• Essai IMPROVE-IT : 18 144 participants atteints d'un syndrome coronarien aigu ont été assignés soit à la simvastatine (40 mg) plus l'ézétimibe (10 mg), soit à la simvastatine (40 mg) plus un placebo. À sept ans, le taux d'événements cardiovasculaires combinés était significativement plus bas dans le groupe simvastatine plus ézétimibe (32,7 % contre 34,7 %).
• Essai JUPITER : Il a comparé les résultats cliniques chez les patients traités par rosuvastatine ayant atteint un LDL-C inférieur à 50 mg/dL versus ceux qui ne l'avaient pas atteint. L'étude a révélé une réduction des événements cardiovasculaires majeurs de 65 % parmi ceux ayant atteint un LDL-C <50 mg/dL et de 44 % pour le reste de la cohorte.

Une étude de 2007 a montré que les statines amélioraient la survie non seulement chez les patients qui les prenaient à un niveau de base, mais aussi chez ceux ayant un LDL-C inférieur à 40 mg/dL, sans augmentation du risque d'élévation des enzymes hépatiques, de malignité ou de rhabdomyolyse.

Traitement des préoccupations en matière de sécurité

Les essais cliniques précédents avaient signalé une incidence accrue d'événements indésirables avec des taux extrêmement faibles de LDL-C, y compris des accidents vasculaires cérébraux hémorragiques, la démence, la dépression, l'hématurie (sang dans les urines) et les cancers. Cependant, des recherches plus récentes fournissent des données rassurantes :

L'étude Dallas Heart Study (n = 12 887), une étude populationnelle sur 15 ans, a trouvé que la mutation PCSK9 est associée à des taux de LDL significativement bas. Les personnes porteuses d'une mutation PCSK9 ont présenté une faible incidence de coronaropathie (réduction de 88 % chez les patients noirs et de 47 % chez les patients blancs) sans augmentation du risque d'accident vasculaire cérébral hémorragique ou de cancer.

Une méta-analyse par Boekholdt et al. a rapporté un risque accru d'accident vasculaire cérébral hémorragique chez ceux ayant des taux de LDL très bas par rapport à des taux modérément bas. Cependant, le nombre absolu était faible et la puissance statistique était insuffisante pour tirer des conclusions définitives. Le risque significativement plus faible d'événements cérébrovasculaires l'emportait sur le potentiel d'accident vasculaire cérébral hémorragique.

Une étude de phase 3 sur l'evolocumab n'a montré aucune augmentation des événements indésirables, malgré un taux médian de LDL de 26 à 36 mg/dL sur 12 semaines. L'essai FOURIER a montré une réduction significative du LDL, passant d'une valeur initiale de 92 mg/dL à 30 mg/dL avec l'evolocumab, accompagnée d'une diminution significative des événements cardiovasculaires majeurs sans augmentation majeure des événements indésirables.

Perspectives futures et recherches en cours

Bien que les niveaux de LDL-C faibles et extrêmement faibles soient largement soutenus, des préoccupations persistent quant à leurs effets à long terme, qui nécessitent une exploration plus approfondie. Le mystère entourant les avantages et les inconvénients d'une exposition prolongée à des niveaux de LDL pharmacologiquement induits bas doit être élucidé.

Une constatation commune parmi les essais sur la réduction du LDL a été le délai entre le début de la baisse du LDL et l'apparition des bénéfices cliniques complets en matière de réduction du risque, ce qui constitue un autre manque dans la compréhension du lien entre la baisse du LDL-C et la réduction du risque cardiovasculaire.

L'abaissement du LDL à des niveaux très bas avec la monothérapie par statines pose des préoccupations de sécurité chez certains patients. Bien que les inhibiteurs de PCSK9 soient apparus comme une solution, leur rapport coût-efficacité reste discutable. Les effets immunogéniques des inhibiteurs de PCSK9, variant de réactions légères au site d'injection à l'anaphylaxie et à la perte d'efficacité du médicament, nécessitent un examen plus approfondi.

Une stratégie thérapeutique impliquant l'ARN interférent petit (siRNA) ciblant PCSK9 a attiré l'attention. L'inclisiran, un nouveau médicament thérapeutique qui inhibe PCSK9 par interfférence par ARN, a montré des résultats encourageants avec une réduction moyenne du LDL de 51 % avec seulement deux doses sur 9 mois dans l'essai de phase 2 ORION-1.

Ce que cela signifie pour les patients

Cette recherche indique que pour les patients à haut risque cardiovasculaire, atteindre des niveaux de LDL significativement inférieurs aux objectifs actuels peut fournir une protection supplémentaire substantielle contre les crises cardiaques, les accidents vasculaires cérébraux et la mort cardiovasculaire. La capacité d'atteindre en toute sécurité des niveaux de LDL aussi bas que 15 à 30 mg/dL représente un changement de paradigme dans la gestion du cholestérol.

Les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale, de maladie cardiovasculaire ou présentant plusieurs facteurs de risque peuvent bénéficier d'une discussion avec leurs professionnels de santé concernant des cibles plus agressives du LDL. Le développement de nouveaux médicaments tels que les inhibiteurs de PCSK9 et les traitements à venir comme l'inclisiran offrent de nouvelles options pour les patients qui ne tolèrent pas les statines à forte dose ou qui ont besoin d'une réduction supplémentaire du LDL.

Les données de sécurité issues de nombreuses grandes études devraient rassurer les patients : atteindre des niveaux de LDL très bas ne semble pas causer d'effets secondaires significatifs ni de risques pour la santé, contrairement aux préoccupations antérieures concernant un cholestérol extrêmement bas.

Limites de l'étude

Bien que les preuves soutenant des niveaux de LDL extrêmement bas soient convaincantes, plusieurs limites doivent être reconnues. La plupart des études ont des périodes de suivi relativement courtes (généralement 1 à 5 ans), donc les effets à très long terme du maintien de niveaux de LDL inférieurs à 20 mg/dL pendant des décennies restent inconnus.

De nombreuses études ont été financées par des entreprises pharmaceutiques qui fabriquent des inhibiteurs de PCSK9, introduisant potentiellement un biais. Le coût des nouveaux médicaments reste prohibitif pour de nombreux patients, limitant leur applicabilité dans la pratique réelle.

De plus, la plupart des recherches se sont concentrées sur des populations à haut risque, donc les avantages d'un LDL extrêmement bas chez les individus à faible risque sont moins clairs. La durée optimale du traitement avec des inhibiteurs de PCSK9 pour maintenir la réduction du risque n'a pas été établie.

Recommandations pour les patients

Sur la base de cette revue complète des preuves, les patients devraient considérer ce qui suit :

1. Discutez de votre risque cardiovasculaire personnel avec votre fournisseur de soins de santé pour déterminer si des objectifs de LDL plus agressifs sont appropriés pour vous.
2. Si vous avez une maladie cardiaque établie ou un risque très élevé, renseignez-vous sur la thérapie combinée incluant les statines et les nouveaux agents.
3. N'hésitez pas à discuter des effets secondaires des médicaments contre le cholestérol — de nouvelles options peuvent être disponibles si vous ne tolérez pas les statines traditionnelles.
4. Rappelez-vous que les modifications du mode de vie, y compris l'alimentation, l'exercice et l'arrêt du tabac, restent fondamentales pour la santé cardiovasculaire, indépendamment de l'utilisation de médicaments.
5. Restez informé des nouvelles avancées dans la gestion du cholestérol, car il s'agit d'un domaine en rapide évolution

Les patients devraient travailler en étroite collaboration avec leur équipe soignante pour individualiser le traitement en fonction de leur profil de risque spécifique, de leur tolérance aux médicaments et de leurs préférences personnelles.

Questions fréquemment posées

Est-il sans danger d'avoir un cholestérol LDL extrêmement bas ?

Oui, les recherches issues de nombreuses grandes études impliquant plus de 100 000 patients montrent qu'atteindre des niveaux de cholestérol LDL extrêmement bas, aussi bas que 15-20 mg/dL, est sans danger. Ces études n'ont trouvé aucune augmentation d'effets secondaires graves tels qu'un AVC hémorragique, une démence ou un cancer. Le cerveau produit son propre cholestérol et n'est pas affecté par des niveaux bas de LDL sanguin.

Quels sont les avantages d'une baisse du LDL à des niveaux très bas ?

Abaisser le LDL à des niveaux extrêmement bas réduit considérablement le risque cardiovasculaire au-delà des objectifs actuels. Des études montrent des réductions des crises cardiaques, des AVC et des décès cardiovasculaires de 20 à 65 %. Par exemple, l'essai JUPITER a trouvé une réduction de 65 % des événements cardiovasculaires majeurs chez ceux ayant atteint un LDL inférieur à 50 mg/dL. Une régression de la plaque se produit également lorsque les niveaux de LDL sont inférieurs à 97 mg/dL.

Comment peut-on atteindre des niveaux de LDL extrêmement bas ?

Des niveaux de LDL extrêmement bas peuvent être atteints par une thérapie combinée, généralement une statine plus un inhibiteur de PCSK9 comme l'alirocumab ou l'évolocumab. De nouveaux médicaments tels que l'inclisiran, une thérapie par siARN, montrent également des résultats prometteurs avec une réduction moyenne du LDL de 51 %. Ces traitements sont particulièrement bénéfiques pour les patients à haut risque cardiovasculaire qui ne tolèrent pas les fortes doses de statines.

Pourquoi le risque cardiovasculaire persiste-t-il même après avoir atteint les objectifs actuels de LDL ?

Même lorsque les patients atteignent l'objectif actuel de LDL de 70 mg/dL avec des statines à haute intensité, un risque cardiovasculaire résiduel significatif persiste. Par exemple, l'étude PROVE IT-TIMI a noté un risque résiduel de 22,4 % malgré la réduction du LDL à 62 mg/dL. Cela est dû au fait que la monothérapie par statine augmente l'expression de PCSK9, ce qui contrebalance une partie des bienfaits de la statine. De nouveaux agents comme les inhibiteurs de PCSK9 aident à surmonter cette limitation.

Qu'est-ce qui est considéré comme un niveau de cholestérol LDL extrêmement bas ?

Un niveau de cholestérol LDL inférieur à 20 mg/dL est considéré comme extrêmement bas, tandis qu'un niveau inférieur à 50 mg/dL est considéré comme bas. Il a été démontré que l'atteinte de tels niveaux réduit considérablement le risque cardiovasculaire, certains patients atteignant des niveaux aussi bas que 15 mg/dL sans augmentation d'effets secondaires.

Qui pourrait bénéficier de la visée de niveaux de LDL extrêmement bas ?

Les patients à haut risque cardiovasculaire, tels que ceux souffrant d'hypercholestérolémie familiale, de maladie cardiovasculaire établie ou de multiples facteurs de risque, peuvent bénéficier d'objectifs de LDL plus agressifs. Il est recommandé de discuter de ces options avec un professionnel de santé pour déterminer si des niveaux de LDL extrêmement bas sont appropriés.

Y a-t-il des risques associés à un cholestérol LDL extrêmement bas ?

Des recherches récentes montrent que des niveaux de LDL extrêmement bas, même inférieurs à 20 mg/dL, n'augmentent pas les effets secondaires graves. Les préoccupations antérieures concernant l'AVC hémorragique, la démence ou le cancer ne se sont pas confirmées dans les grandes études. Les avantages d'une réduction des crises cardiaques et des AVC l'emportent sur les risques potentiels.

Quand un patient à haut risque cardiovasculaire devrait-il envisager un deuxième avis concernant la visée de niveaux de cholestérol LDL extrêmement bas ?

Un patient à haut risque cardiovasculaire — tel que ceux souffrant d'hypercholestérolémie familiale, de maladie cardiovasculaire établie ou de multiples facteurs de risque — devrait envisager un deuxième avis lorsqu'il décide s'il convient de poursuivre des niveaux de LDL inférieurs aux objectifs actuels. La recherche montre qu'atteindre un LDL extrêmement bas (15-20 mg/dL) réduit les crises cardiaques, les AVC et les décès cardiovasculaires de 20 à 65 % sans augmenter les effets secondaires graves. Cependant, les effets à long terme du maintien de tels niveaux pendant des décennies restent inconnus, et les nouveaux médicaments comme les inhibiteurs de PCSK9 sont coûteux. Un deuxième avis peut aider à clarifier si des objectifs de LDL plus agressifs sont appropriés pour votre profil de risque spécifique. Diagnostic Detectives Network fournit des deuxièmes avis d'experts indépendants.

Informations sur la source

Original Article Title: Safety and Efficacy of Extremely Low LDL-Cholesterol Levels and Its Prospects in Hyperlipidemia Management

Authors: Dhrubajyoti Bandyopadhyay, Arshna Qureshi, Sudeshna Ghosh, Kumar Ashish, Lyndsey R. Heise, Adrija Hajra, and Raktim K. Ghosh

Publication: Journal of Lipids, Volume 2018, Article ID 8598054, 8 pages

Note: This patient-friendly article is based on peer-reviewed research and aims to faithfully represent the original scientific content while making it accessible to educated patients.