Cancer du sein métastatique au foie : comment l'alimentation et le métabolisme influencent la maladie et le traitement

Table des matières

• Points clés
• Pourquoi cette recherche est importante
• Comprendre la métastase du cancer du sein
• Métastase hépatique : symptômes, diagnostic et traitements
• Le lien entre l'alimentation et le cancer du sein métastatique
• Le régime occidental : carburant pour la croissance tumorale
• Le régime mimant le jeûne (FMD) : affamer la tumeur
• Le paradoxe du β-hydroxybutyrate : une arme à double tranchant
• Implications cliniques : ce que cela signifie pour les patients
• Limites de la recherche actuelle
• Recommandations pour les patients
• Questions fréquemment posées
• Informations sur la source

Points clés

• La métastase hépatique survient chez jusqu'à la moitié des patients atteints de cancer du sein ; la survie sans traitement peut n'être que de 4 à 8 mois.
• Une forte consommation de sucre peut alimenter la croissance tumorale hépatique via l'insuline et l'IGF-1 ; le régime occidental est associé à de moins bons résultats.
• Un régime mimant le jeûne peut ralentir la croissance du cancer et améliorer la chimiothérapie et la thérapie hormonale dans les études animales et les premières études humaines.
• Les corps cétoniques comme le β-hydroxybutyrate peuvent soit inhiber, soit alimenter les tumeurs selon le type métabolique de la tumeur.
• Il n'existe pas de directives diététiques standardisées pour les patients atteints d'un cancer ; discutez de tout changement alimentaire avec votre équipe oncologique en premier lieu.

Pourquoi cette recherche est importante

Le cancer du sein reste le cancer le plus fréquent chez les femmes aux États-Unis, représentant un effarant 30 % de tous les nouveaux cas de cancer. La American Cancer Society a estimé qu'en 2021 à elle seule, il y aurait 281 550 nouveaux cas diagnostiqués de cancer du sein et 43 600 décès dus à cette maladie. Au total, on estimait que 1,9 million de nouveaux cas de cancer et 608 570 décès par cancer seraient projetés aux États-Unis cette année-là.

En 2018, environ 3,7 millions de femmes aux États-Unis vivaient avec un diagnostic de cancer du sein. Au niveau mondial, le tableau est tout aussi préoccupant. La mortalité due au cancer du sein augmente considérablement, en particulier dans les régions en développement telles que l'Amérique latine et les Caraïbes, où les décès augmentent d'environ 7 millions tous les cinq ans.

Ces chiffres reflètent un sérieux défi de santé publique. Mais un espoir renouvelé émerge d'un domaine inattendu : l'alimentation que nous consommons. Des recherches accumulées suggèrent que des interventions diététiques ciblées — telles que le régime cétogène et le régime mimant le jeûne — peuvent améliorer l'efficacité des thérapies anti-cancéreuses et potentiellement prolonger la survie.

Comprendre la métastase du cancer du sein

Lorsque le cancer du sein est détecté précocement, le pronostic est généralement bon. Environ 63 % des patients atteints d'un cancer du sein sont diagnostiqués avec une maladie localisée (confined au sein), et 27 % avec une maladie régionale (étendue aux ganglions lymphatiques voisins). Seulement environ 6 % sont diagnostiqués avec une maladie distante, métastatique, au moment du diagnostic initial.

Pourtant, c'est la maladie métastatique qui pose le plus grand danger. En 2020, plus de 168 000 femmes aux États-Unis vivaient avec un cancer du sein métastatique. Bien que les cas métastatiques représentent un petit pourcentage des diagnostics de cancer du sein, les tumeurs métastatiques sont responsables de plus de 90 % de tous les décès liés au cancer.

Les statistiques de survie racontent une histoire glaçante :

• Survie à cinq ans pour la maladie localisée : supérieure à 90 %
• Survie à cinq ans pour la maladie métastatique : seulement 28 %
• Survie médiane à partir du moment du diagnostic métastatique : environ 18–24 mois
• Probabilité de survivre 10 ans avec une maladie métastatique : environ 13 %

Environ un tiers des femmes diagnostiquées précocement avec un cancer du sein non métastatique développeront éventuellement une maladie métastatique, qui devient souvent résistante aux thérapies au fil du temps.

Où le cancer du sein se propage-t-il ?

Parmi les patientes atteintes d'un cancer du sein de stade IV, les sites de métastases distantes sont :

• Os : 68,8 %
• Poumon : 16,0 %
• Foie : 13,3 %
• Cerveau : 1,9 %

Les métastases hépatiques méritent une attention particulière en raison de leurs issues défavorables et des options de traitement limitées. Les données provenant de la base de données Surveillance, épidémiologie et résultats finaux (SEER) de l'Institut national du cancer — un réseau de registres tumoraux couvrant environ 30 % de la population américaine avec des données de 1975 à 2017 — ont révélé que parmi 2,4 millions de patients atteints d'un cancer, 5,14 % présentaient des métastases hépatiques synchrones (c'est-à-dire que la dissémination au foie a été détectée au moment même du diagnostic initial).

La moitié de toutes les patientes atteintes d'un cancer du sein développeront éventuellement des métastases hépatiques à un moment donné de l'évolution de leur maladie. Si elles ne sont pas traitées, la survie peut être aussi courte que 4 à 8 mois. Fait intéressant, les métastases hépatiques sont observées plus fréquemment chez les femmes plus jeunes : elles touchent 34,2 % des patientes atteintes d'un cancer du sein de moins de 50 ans, contre seulement 8,9 % des patientes âgées de 50 ans et plus.

Le type de cancer du sein compte également. Les patientes atteintes d'un cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux/HER2-positif (HR+/HER2+) avec métastases hépatiques ont une survie médiane plus longue que les patientes atteintes d'un cancer HR+/HER2-négatif ou d'un cancer du sein triple négatif, principalement en raison de l'introduction des thérapies ciblées anti-HER2.

Métastases hépatiques : symptômes, diagnostic et traitements

Symptômes à surveiller

Les métastases hépatiques peuvent initialement ne produire aucun symptôme. Lorsque des symptômes apparaissent, ils peuvent inclure :

• Fatigue et faiblesse
• Douleur ou inconfort dans la partie centrale du corps (abdomen)
• Perte de poids ou perte d'appétit
• Gonflement des jambes
• Fièvre
• Teinte jaunâtre de la peau ou du blanc des yeux (ictère)

Comment le diagnostic est-il posé ?

Les métastases hépatiques sont souvent identifiées par des tests de fonction hépatique, qui détectent des signes de maladie ou de lésion du foie. Le diagnostic peut également être confirmé par des techniques d'imagerie telles que l'IRM (imagerie par résonance magnétique), la TDM (tomodensitométrie), la TEP (tomographie par émission de positons) ou des scanners combinés TEP/TDM. Dans certains cas, une biopsie (prélèvement de tissu) est réalisée pour confirmer le diagnostic.

Prises en charge thérapeutiques actuelles

La plupart des patientes atteintes de métastases hépatiques liées à un cancer du sein sont traitées par des médicaments systémiques (qui circulent dans le sang) ou par des traitements locaux (qui ciblent directement le foie).

Les traitements systémiques incluent :

• Chimiothérapie : Médicaments anticancéreux conçus pour détruire ou endommager les cellules cancéreuses dans tout le corps
• Thérapies hormonales : Médicaments tels que le tamoxifène, les inhibiteurs de l'aromatase et le fulvestrant qui ciblent l'œstrogène et aident à réduire ou à ralentir la croissance du cancer du sein métastatique positif aux récepteurs hormonaux (HR+)
• Thérapies ciblées : Médicaments qui exploitent des caractéristiques spécifiques des cellules cancéreuses, notamment l'everolimus, le bevacizumab + paclitaxel, le palbociclib et le ribociclib

Les traitements locaux pour les métastases hépatiques du cancer du sein incluent :

• Chirurgie : Le plus souvent utilisée lorsque le foie est le seul site de métastase et que les symptômes sont sévères
• Radiothérapie : Des techniques telles que la radiothérapie stéréotaxique corporelle (SBRT) et la radioembolisation au Y-90 (Yttrium-90) délivrent ou ciblent directement le rayonnement sur les tumeurs du foie

Thérapies émergentes à l'horizon

Les métastases hépatiques du cancer du sein positif aux récepteurs œstrogéniques (ERα-positif) sont actuellement considérées comme incurables, et les cellules tumorales persistantes développent fréquemment une résistance aux thérapies endocrines. Cependant, plusieurs petites molécules thérapeutiques prometteuses sont à l'étude :

• Inhibiteurs de la kinase Axl : L'association du R428 (un inhibiteur sélectif de petite molécule de la kinase Axl) avec le cisplatine a montré qu'elle bloquait les micro-métastases hépatiques dans des modèles murins
• VERU-111 : Ce médicament agit en dépolymerisant les microtubules (protéines structurelles cellulaires), conduisant souvent à la mort cellulaire car la cellule ne peut pas compléter sa division. Il est particulièrement efficace contre les tumeurs fibreuses et les métastases
• ErSO : Une petite molécule qui active un mécanisme de réponse au stress appelé réponse aux protéines mal repliées anticipée (a-UPR), capable d'éradiquer la plupart des métastases pulmonaires, osseuses et hépatiques dans des modèles murins

Plusieurs dégradeurs sélectifs du récepteur œstrogénique (SERD) oraux et d'autres inhibiteurs de voie sont également à l'étude clinique :

• Everolimus : Inhibiteur oral de mTOR, approuvé par la FDA en 2020
• Alpelisib : Inhibiteur oral de PI3K-alpha, approuvé par la FDA en 2020, utilisé en association avec le fulvestrant ou le létrazole
• Elacestrant : Dégradeur oral du récepteur œstrogénique, en phase Ib d'essais cliniques (2020), étudié en association avec un régime pauvre en graisses
• Giredestrant : Dégradeur oral du récepteur œstrogénique, en phase III d'essais cliniques (2021)
• AZD9833 : Dégradeur oral du récepteur œstrogénique, en phase I d'essais cliniques (2020)

Le lien entre l'alimentation et le cancer du sein métastatique

Les facteurs alimentaires représentent environ 30 % de tous les cas de cancer, faisant de l'alimentation l'une des causes les plus modifiables du cancer. Une consommation élevée de viande rouge, de graisses animales et de glucides raffinés est associée à un risque accru et à une sévérité accrue de maladies telles que le cancer du sein.

Pour les femmes ménopausées, les régimes occidentaux qui favorisent la prise de poids, la redistribution des graisses, des anomalies des lipides sanguins (dyslipidémie), une hypertension artérielle et une résistance à l'insuline sont particulièrement préoccupants. Ces facteurs font tous partie de ce que les médecins appellent le syndrome métabolique, et ils augmentent le risque de développer un cancer du sein lié à l'obésité.

Les statistiques sont frappantes : pour les femmes ménopausées en surpoids ou obèses, le risque de développer un cancer du sein positif aux récepteurs œstrogéniques (ER+) et aux récepteurs hormonaux (HR+) est d'environ 1,5 à 2 fois plus élevé que pour les femmes ayant un poids corporel normal. Ce risque accru est probablement dû à des niveaux plus élevés d'œstrogènes produits par le tissu adipeux supplémentaire, ainsi qu'à des taux d'insuline élevés et à d'autres mécanismes.

Le régime occidental : carburant pour la croissance tumorale

Le régime occidental se caractérise par une forte teneur en graisses et en sucres — notamment les acides gras saturés et le saccharose — et par un faible apport en fibres. Ce mode d'alimentation joue un rôle dans les maladies inflammatoires et affecte négativement à la fois le système immunitaire et le microbiote intestinal. Les régimes occidentaux sont fortement associés à l'obésité et aux effets métaboliques tels que la prise de poids, et ils sont souvent tenus pour responsables de ce que les experts appellent « l'épidémie d'obésité », ainsi que de la hausse des taux de diabète de type 1 et de diabète de type 2.

Comment le sucre alimente le cancer

Le glucose (sucre) est au cœur du régime occidental, et comprendre comment les cellules cancéreuses se comportent lorsque le glucose est abondant est essentiel. Le régime occidental favorise directement la prolifération des cellules tumorales par des mécanismes impliquant la voie de signalisation insulinique/IGF1/PI3K.

Voici ce qui se passe, en termes simples :

1. Lorsque vous consommez de grandes quantités de glucides et de glucose, le pancréas est stimulé pour sécréter de plus en plus d'insuline
2. Cette insuline favorise l'interaction des récepteurs de l'hormone de croissance avec les hormones de croissance
3. Cela entraîne une élévation des niveaux d'IGF-1 libre (facteur de croissance semblable à l'insuline 1) libéré par le foie, ce qui est associé à la croissance et à la prolifération cellulaires — et peut nuire aux patients atteints de cancer
4. L'IGF-1 stimule l'activation d'une protéine de signalisation clé appelée Akt via la signalisation PI3K
5. Akt active ensuite une autre voie importante appelée mTOR (cible de la rapamycine chez les mammifères) et induit la glycolyse aérobie — un processus par lequel les cellules cancéreuses convertissent rapidement le glucose en énergie, même en présence d'oxygène

L'insuline stimule également la libération de molécules inflammatoires appelées IL-6 (interleukine-6) et TNF-α (facteur de nécrose tumorale alpha), qui peuvent favoriser davantage la croissance du cancer.

Preuves issues d'études en laboratoire

Des recherches ont montré que de nombreuses tumeurs agressives surexpriment les transporteurs de glucose 1 et 3, ce qui est corrélé à une absorption élevée de glucose. Dans des expériences in vitro :

La réduction des concentrations de glucose diminue significativement la prolifération des cellules cancéreuses du sein MCF-7 et T47D (toutes deux positives aux récepteurs aux œstrogènes) et des cellules épithéliales mammaires MCF-10A. À l'inverse, des niveaux élevés de glucose (25 mM) bloquent significativement les effets thérapeutiques de la metformine (un médicament courant contre le diabète doté de propriétés anticancéreuses) sur les cellules de cancer du sein triple négatif, affectant la prolifération cellulaire, la mort cellulaire et l'arrêt du cycle cellulaire. Un glucose élevé a également contribué à la progression métastatique et au développement d'une résistance à la chimiothérapie et à la radiothérapie.

Les études sur les animaux renforcent ce constat. Les souris atteintes de métastases hépatiques du sein qui ont reçu un régime riche en sucre présentaient une charge métastatique élevée, tandis que les souris nourries avec des régimes riches en graisses/faibles en sucre avaient une charge tumorale faible — bien qu'obèses. Dans d'autres études sur les souris, la charge tumorale hépatique était positivement corrélée à l'accumulation de graisse hépatique, aux niveaux d'insuline et aux niveaux d'IL-6 hépatique, et inversement corrélée aux niveaux d'adiponectine (une hormone protectrice). Ces résultats indiquent que la consommation alimentaire de sucre peut stimuler la croissance des tumeurs hépatiques.

Au niveau moléculaire, les chercheurs ont constaté qu'une réduction du glucose extracellulaire peut stimuler une enzyme appelée CARM1 (coactivateur associé à la méthyltransférase 1 de l'arginine) pour modifier une protéine métabolique clé, la GAPDH, à un site spécifique (arginine 234). Cette modification inhibe l'activité enzymatique de la GAPDH et réprime la glycolyse, ce qui ralentit la croissance des cellules cancéreuses du foie — puisque les cellules cancéreuses dépendent de la glycolyse pour leur prolifération.

Il existe également une incidence plus élevée de cancer du sein parmi les populations diabétiques et obèses, ce qui soutient la théorie selon laquelle un régime pauvre en glucides peut limiter ou prévenir la croissance tumorale.

Le régime mimant le jeûne (FMD) : affamer la tumeur

Le régime mimant le jeûne (FMD) est une approche alimentaire spécifique, faible en calories provenant des sucres et des protéines mais riche en graisses insaturées. Il est important de noter que le FMD n'est pas identique au jeûne à l'eau uniquement — il fournit des aliments, mais sous une forme et une quantité qui imitent les effets du jeûne sur l'organisme.

Ce régime fait l'objet de nombreuses études en matière de prévention et de traitement des maladies. Bien qu'il présente un faible niveau de toxicité, il peut présenter des limitations quant à la capacité des personnes à le suivre, et il peut ne pas convenir aux individus souffrant de carences nutritionnelles préexistantes.

Comment le FMD agit contre le cancer

Contrairement au régime occidental, les régimes pauvres en glucides ralentissent la croissance tumorale en inhibant la voie de l'insuline/IGF et ses voies de signalisation intracellulaires en aval—spécifiquement PI3K/Akt/mTOR. Voici ce qui se passe dans le corps :

• Le jeûne empêche un « shift de Warburg » : Il s'agit du phénomène où les cellules cancéreuses passent à une production d'énergie basée sur le glucose, moins efficace. Le jeûne freine la glycolyse (la combustion du sucre) et entrave la signalisation AKT/mTOR
• Activation de l'AMPK : L'augmentation des niveaux d'AMP kinase activée par l'adénosine monophosphate (AMPK), stimulée par l'adénosine monophosphate, inhibe la glycolyse aérobie et supprime la prolifération, la migration et l'invasion des cellules tumorales
• Restriction du glucose : Les scanners TEP au FDG montrent que la plupart des cellules cancéreuses humaines ont une demande plus élevée en glucose que les cellules non cancéreuses environnantes. En restreignant le glucose, le FMD exploite cette vulnérabilité

Reprogrammation métabolique dans le foie

Lorsque les cellules cancéreuses métastasent vers le foie, elles subissent une reprogrammation métabolique. Les cellules cancéreuses du foie deviennent dépendantes du glucose ou du fructose comme sources d'énergie pour alimenter des taux élevés de glycolyse ou de fructolyse. Ce processus génère du NADPH et du pyruvate via la voie des pentoses phosphates.

Pour donner un exemple concret : dans le cancer colorectal qui s'est propagé au foie, le fructose alimentaire fournit du carburant pour les principales voies du métabolisme central du carbone lors de la prolifération des cellules tumorales en activant une enzyme appelée aldolase B (ALDOB) ou son régulateur en amont GATA6.

Les cellules cancéreuses deviennent dépendantes de l'ATP (la monnaie énergétique de la cellule) produite par le processus moins efficace de la glycolyse. De plus, les cellules tumorales présentent plus de mutations de l'ADN mitochondrial que les cellules normales, produisant un nombre accru d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) lors de la respiration—ce qui peut endommager les cellules et favoriser la progression du cancer.

Une astuce métabolique ingénieuse

Le FMD exploite habilement le fait que les cellules tumorales dépendent du glucose. Lorsque le glucose est limité, le corps produit une forme alternative d'énergie : les cétones. Les cellules cancéreuses sont contraintes d'utiliser le métabolisme oxydatif mitochondrial, ce qui provoque un stress oxydatif métabolique. Le foie produit des corps cétoniques qui profitent aux cellules normales—mais les cellules cancéreuses ne peuvent pas les utiliser efficacement pour l'énergie.

Cette approche est efficace en raison d'un phénomène connu sous le nom d'effet Warburg : même en présence d'oxygène, les cellules cancéreuses utilisent préférentiellement la glycolyse (qui produit un excès de lactate) pour compenser la phosphorylation oxydative mitochondriale dysfonctionnelle. Les régimes riches en graisses et pauvres en glucides comme le FMD sont capables de restreindre la disponibilité du glucose et de limiter ce métabolisme de type Warburg.

Preuves issues d'études animales et humaines

Plusieurs études animales sur divers types de cancer ont montré que le FMD limite efficacement la croissance tumorale—qu'il soit utilisé seul ou en combinaison avec d'autres thérapies—sans provoquer l'hyperglycémie rebond (taux élevé de sucre dans le sang) et l'hyperinsulinémie (taux élevé d'insuline dans le sang) observées avec d'autres approches.

Les résultats clés incluent :

• Les patientes atteintes de cancer du sein triple négatif (TNBC) métastatique avec un taux de sucre dans le sang plus bas survivent plus longtemps que celles avec un taux plus élevé
• Le FMD réduit les cellules souches cancéreuses du TNBC et retarde la progression tumorale
• Un régime très pauvre en glucides réduit l'incidence des tumeurs dans un modèle spontané de cancer du sein chez la souris
• Dans le modèle de tumeur mammaire 4T1 métastatique chez la souris, combiner un régime pauvre en glucides/riche en protéines avec un inhibiteur de COX-2 (un type de médicament anti-inflammatoire) abaisse significativement les niveaux de métastases pulmonaires du cancer du sein
• Un régime pauvre en glucides supprime la croissance tumorale du cancer de la prostate chez la souris par rapport à un régime occidental, qui augmente l'insuline sérique, le glucose sanguin et les niveaux de récepteurs à l'insuline dans le tissu tumoral
• Le FMD agit en synergie avec la chimiothérapie classique pour traiter le cancer du pancréas métastatique dans des modèles précliniques en diminuant le glucose tumoral et les intermédiaires glycolytiques, en augmentant le β-hydroxybutyrate (un corps cétonique) et en stimulant les espèces réactives de l'oxygène

Le FMD potentialise la thérapie hormonale

L'une des découvertes les plus passionnantes est que le FMD améliore l'efficacité anti-cancéreuse des thérapies endocrines, y compris le tamoxifène et le fulvestrant, et retarde l'apparition d'une résistance aux traitements hormonaux. Dans des modèles murins de cancer du sein positif aux récepteurs hormonaux, le FMD a obtenu ce résultat en :

• Réduisant les niveaux circulants d'IGF1, d'insuline et de leptine
• Inhibant la signalisation AKT–mTOR
• Augmentant l'expression de deux gènes protecteurs : EGR1 et PTEN

Il est important de noter que le premier essai clinique chez l'homme évaluant le FMD (numéro d'essai NCT03340935) a été rapporté chez des patients atteints de différents types de tumeurs, y compris 56 patientes atteintes d'un cancer du sein (26 avec des tumeurs luminales, 19 avec un cancer du sein triple négatif et 11 avec des tumeurs HER2-positives) qui ont reçu des thérapies anti-tumorales concomitantes. Les résultats ont montré que le FMD module favorablement l'immunité systémique et intratumorale et active plusieurs programmes immunitaires anti-tumoraux en réduisant significativement :

• La concentration plasmatique de glucose
• L'insuline sérique
• L'IGF1 sérique

D'autres cibles moléculaires du FMD incluent l'inflammasome NLRP3, les protéines liant l'ARN et les récepteurs couplés aux protéines G.

Le paradoxe du β-hydroxybutyrate : une arme à double tranchant

Lorsque vous suivez un régime riche en graisses et pauvre en glucides, le foie produit des corps cétoniques par un processus appelé cétogenèse. Lorsque l'apport en glucides est faible, l'acétyl-CoA est décomposé en acétoacétate (AcAc), puis réduit davantage en β-hydroxybutyrate (βHB), l'un des corps cétoniques les plus abondants et principaux.

Il est intéressant de noter que, bien que le βHB soit produit dans le foie à partir de la dégradation des acides gras libres, le foie lui-même n'utilise pas les corps cétoniques pour l'énergie car il manque de l'enzyme nécessaire, la thiophorase (transférase bêta-cétoacyl-CoA). Cela signifie que les cétones produites par le foie sont libérées dans le sang pour être utilisées par d'autres organes.

Chez la plupart des personnes, la concentration plasmatique de βHB atteint généralement au moins 2 mM (une mesure de concentration) sur un régime pauvre en glucides et riche en graisses.

L'aspect protecteur du βHB

Le βHB possède plusieurs propriétés bénéfiques :

• Propriétés anti-inflammatoires : Il aide à contrôler les événements de signalisation liés à l'inflammation
• Modification épigénétique : Il modifie la chromatine (l'emballage de l'ADN) et inhibe les désacétylases des histones (enzymes qui régulent l'expression des gènes), produisant ainsi des effets anti-cancéreux
• Régulation de voies clés : Il aide à réguler les voies PI3K/Akt/mTOR, qui sont souvent hyperactives dans le cancer

Dans des études in vitro, le βHB inhibe efficacement les cellules S2-013 — une lignée cellulaire dérivée d'une métastase hépatique d'une tumeur pancréatique humaine. Des niveaux élevés de βHB (25 mM) ne stimulent pas la prolifération des cellules cancéreuses du sein, ce qui suggère que les cellules cancéreuses du sein ne peuvent pas utiliser le βHB comme carburant pour se multiplier.

Dans une étude animale impliquant des souris porteuses de tumeurs VM-M3 greffées, la supplémentation en cétones alimentaires (soit du 1,3-butanediol, soit un ester de cétone, tous deux métabolisés en βHB et acétoacétate) a prolongé la survie et réduit la charge tumorale chez les souris atteintes d'un cancer métastatique. La supplémentation a également abaissé la glycémie, élevé la concentration de cétones sanguines et diminué le poids corporel global.

Dans une autre étude, le βHB a potentialisé les effets anticancéreux du cisplatine (un médicament de chimiothérapie) dans le carcinome hépatocellulaire (cancer du foie) par l'intermédiaire d'une voie spécifique de mort cellulaire impliquant l'inhibition des histones désacétylases (HDAC) 3/6.

Des essais cliniques menés à l'université de Wurtzbourg ont testé des régimes pauvres en glucides et riches en lipides chez 16 patients atteints de tumeurs malignes solides avancées ou métastatiques. Après 3 mois de régime cétogène, les patients ont présenté un état physique stable, un indice de masse corporelle (IMC) plus faible, une qualité de vie quelque peu améliorée et/ou une croissance tumorale ralentie.

Le côté sombre : lorsque le βHB aide les tumeurs

Cependant, certaines études associent le βHB à la progression tumorale, aux métastases et à l'échec clinique. Cela a donné naissance à ce que les chercheurs appellent le « paradoxe du β-hydroxybutyrate. »

Ce paradoxe s'explique par le concept selon lequel l'effet du βHB sur la croissance cancéreuse dépend du phénotype énergétique de la tumeur :

• Phénotype de phosphorylation oxydative : Les cellules qui utilisent une production d'énergie basée sur l'oxygène peuvent utiliser le βHB comme source d'énergie supplémentaire chaque fois qu'il est disponible, ce qui pourrait alimenter la croissance tumorale.
• Phénotype glycolytique de type Warburg : Les cellules qui utilisent principalement une production d'énergie basée sur le glucose ne peuvent pas métaboliser le βHB, ce qui entraîne son accumulation dans la cellule et inhibe la croissance tumorale par des mécanismes de signalisation cellulaire et épigénétiques.

Dans un modèle spontané de tumeur mammaire chez la souris, une faible concentration de βHB (inférieure à 1 mM) a augmenté la croissance tumorale en agissant comme une source d'énergie oxydative plutôt que comme un facteur épigénétique. Une étude in vitro (en tube à essai) a déterminé que le βHB peut modifier le phénotype énergétique des cellules de cancer du sein, mais pas leur consommation de glucose ni leur production de lactate.

Le paradoxe du butyrate

Un paradoxe similaire entoure un autre corps cétonique courant appelé butyrate. Comme le βHB, le butyrate peut médier l'acétylation des histones et inhiber la prolifération cellulaire dans les cellules suivant l'effet Warburg (utilisant préférentiellement le glucose). Cependant, dans les cellules cancéreuses qui ne suivent pas l'effet Warburg et oxydent plutôt le butyrate comme carburant, le butyrate n'atteint pas de concentrations inhibitrices et peut même stimuler la croissance tumorale.

Des études in vitro ont montré que le butyrate de sodium (NaBu), un inhibiteur des HDAC, inhibe la croissance des cellules de cancer du sein de manière dépendante du temps et de la dose. Cet effet anticancéreux est dû au NaBu déclenchant un processus appelé apoptose (mort cellulaire programmée) par l'intermédiaire d'élévations des niveaux d'espèces réactives de l'oxygène, d'une augmentation de l'activité des caspases et d'une réduction du potentiel de la membrane mitochondriale. Une autre étude a démontré que le NaBu induit l'autophagie (un processus d'auto-digestion cellulaire qui peut supprimer les tumeurs) dans les cellules du cancer colorectal par une voie impliquant la kinase B1 hépatique phosphorylée (LKB1) et la signalisation AMPK.

Les conclusions sur les cétones

La communauté scientifique n'a pas atteint de consensus sur les bienfaits ou les méfaits des régimes riches en lipides et pauvres en glucose. Les effets des corps cétoniques semblent fortement dépendants du contexte : ce qui aide un patient peut nuire à un autre, selon les caractéristiques métaboliques de sa tumeur spécifique.

Implications cliniques : ce que cela signifie pour les patients

Bien que les recommandations alimentaires ne soient pas encore standardisées, les preuves émergentes ont plusieurs implications pratiques pour les patientes atteintes d'un cancer du sein, en particulier celles présentant des métastases hépatiques.

Premièrement, le FMD peut réduire les effets toxiques de la chimiothérapie et améliorer l'efficacité thérapeutique au-delà de la seule chimiothérapie. Utilisé en association avec la chimiothérapie, le FMD retarde la progression du cancer du sein et du mélanome chez la souris en réduisant une protéine appelée HO-1, ce qui sensibilise les tumeurs à la chimiothérapie. Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein précoce HER2-négatif recevant une chimiothérapie, le FMD a augmenté la mort des cellules tumorales et ralenti de manière significative les dommages à l'ADN induits par la chimiothérapie dans les lymphocytes T (un type de cellule immunitaire). Cela suggère que ce régime pourrait protéger les cellules saines tout en rendant les cellules cancéreuses plus vulnérables, une combinaison prometteuse.

Deuxièmement, abaisser la glycémie peut améliorer la survie. Les preuves indiquant que les patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif métastatique avec une glycémie plus faible survivent plus longtemps suggèrent que les stratégies alimentaires visant à contrôler la glycémie pourraient avoir des bénéfices cliniques directs.

Troisièmement, la biologie tumorale individuelle compte. Le paradoxe du β-hydroxybutyrate nous enseigne que le même régime pourrait théoriquement aider ou nuire selon que la tumeur utilise la phosphorylation oxydative ou la glycolyse. Cela signifie qu'un conseil alimentaire unique pour tous est peu susceptible d'être efficace ; des approches personnalisées basées sur le phénotypage métabolique de la tumeur seraient idéales.

Limites de la recherche actuelle

Les auteurs de cette revue sont clairs quant aux limites de la recherche actuelle :

• Peu d'études humaines : La plupart des preuves concernant les régimes mimant le jeûne et les régimes cétogènes dans le cancer proviennent de modèles animaux, et non d'essais cliniques humains.
• Aucune recommandation fondée sur des preuves standardisées : Il n'existe actuellement aucune ligne directrice établie pour l'utilisation d'une thérapie diététique avant ou pendant le traitement du cancer.
• Manque de données définitives : Peu d'études fournissent des données définitives indiquant que certains régimes alimentaires peuvent moduler la progression tumorale ou l'efficacité thérapeutique dans le cancer humain.
• Défis de l'observance : Le régime mimant le jeûne peut être difficile à suivre pour les patients, et il peut être inapproprié pour ceux présentant des carences nutritionnelles préexistantes.
• Des preuves contradictoires sur les corps cétoniques : Le paradoxe du β-hydroxybutyrate et le paradoxe du butyrate connexe soulignent que les corps cétoniques peuvent promouvoir ou inhiber la croissance tumorale en fonction du phénotype métabolique de la tumeur.

Recommandations pour les patients

Sur la base des preuves actuelles, voici quelques considérations pratiques pour les patients atteints d'un cancer du sein, en particulier ceux présentant des métastases hépatiques :

1. Discutez de tout changement alimentaire avec votre équipe d'oncologie en premier. Étant donné qu'il n'existe pas de protocoles alimentaires standardisés pour le traitement du cancer, toute intervention alimentaire significative doit être coordonnée avec vos médecins afin d'assurer la sécurité et d'éviter des interactions indésirables avec les traitements.
2. Soyez prudent avec les régimes riches en sucre. Les preuves suggérant qu'une consommation élevée de sucre peut stimuler la croissance tumorale hépatique sont préoccupantes. Minimiser les glucides raffinés et les sucres ajoutés s'aligne à la fois sur les lignes directrices générales de santé et sur les vulnérabilités métaboliques des cellules cancéreuses.
3. Comprenez que les régimes cétogènes ou mimant le jeûne ne sont pas encore des thérapies prouvées. Bien que la recherche soit prometteuse, ces régimes ne doivent pas remplacer les traitements standards du cancer tels que la chimiothérapie, les thérapies endocrines ou les thérapies ciblées.
4. Envisagez de participer à des essais cliniques. Le premier essai humain sur le régime mimant le jeûne (NCT03340935) et les recherches en cours dans des institutions telles que l'Université de Wurtzbourg ouvrent la voie vers des recommandations diététiques fondées sur des preuves. La participation à un essai clinique peut donner aux patients accès à des interventions alimentaires de pointe sous une surveillance médicale rigoureuse.
5. Concentrez-vous sur la santé métabolique globale. Maintenir un poids santé, gérer la glycémie et contrôler la tension artérielle et le cholestérol sont importants non seulement pour la santé générale, mais aussi parce que le syndrome métabolique est lié à de moins bons résultats du cancer du sein.

Cette revue suggère que l'avenir du traitement du cancer du sein impliquera probablement la combinaison des thérapies standards avec des interventions diététiques personnalisées conçues pour exploiter les faiblesses métaboliques des tumeurs individuelles. Bien que nous n'y soyons pas encore, les fondements scientifiques sont en cours d'élaboration.

Questions fréquemment posées

Quel est le pronostic du cancer du sein ayant métastasé au foie ?

Les métastases hépatiques issues d'un cancer du sein sont graves. Sans traitement, la survie peut être aussi courte que de 4 à 8 mois. Avec un traitement, la survie médiane après un diagnostic de cancer du sein métastatique est d'environ 18 à 24 mois, et la survie à cinq ans est de 28 %. Les traitements comprennent la chimiothérapie, les thérapies hormonales, les thérapies ciblées, la chirurgie et la radiothérapie.

Comment le régime occidental affecte-t-il les métastases hépatiques du cancer du sein ?

Le régime occidental est riche en graisses saturées et en sucre, et pauvre en fibres. Il favorise la prise de poids et le syndrome métabolique. Une consommation élevée de sucre augmente l'insuline et l'IGF-1, ce qui peut alimenter la croissance tumorale. Dans des études sur la souris, des régimes riches en sucre ont conduit à une charge tumorale hépatique élevée, tandis que des régimes riches en graisses/pauvres en sucre avaient une charge faible.

Qu'est-ce qu'un régime mimant le jeûne (FMD) ?

Le FMD est un régime alimentaire à faible teneur en calories, en sucre et en protéines, mais riche en graisses insaturées, qui imite le jeûne. Il restreint le glucose, freine la glycolyse, active l'AMPK et réduit les niveaux d'insuline et d'IGF-1. Des études montrent qu'il peut ralentir la croissance tumorale et améliorer l'efficacité de la chimiothérapie et des thérapies endocrines, bien que davantage de recherches chez l'humain soient nécessaires.

Quel est le paradoxe du β-hydroxybutyrate ?

Le β-hydroxybutyrate est une cétone produite lors de régimes pauvres en glucides. Il peut lutter contre le cancer en réduisant l'inflammation et en inhibant la croissance tumorale. Cependant, dans les tumeurs qui dépendent d'une énergie basée sur l'oxygène, le βHB peut agir comme carburant et favoriser la croissance. Son effet dépend du phénotype métabolique de la tumeur, donc un régime unique ne convient pas à tous.

Devrais-je suivre un régime cétogène ou un régime mimant le jeûne pendant le traitement du cancer ?

Il n'existe pas de directives alimentaires standard pour les patients atteints de cancer. Le FMD est une approche prometteuse mais non encore prouvée comme thérapie. Discutez de tout changement alimentaire avec votre équipe d'oncologie au préalable. Évitez les régimes riches en sucre, car le sucre peut stimuler la croissance des tumeurs hépatiques. Ne remplacez pas les traitements standards tels que la chimiothérapie ou les thérapies endocrines par un simple régime alimentaire.

Quels traitements sont disponibles pour les métastases hépatiques du cancer du sein ?

Les traitements incluent des thérapies systémiques telles que la chimiothérapie, la thérapie hormonale (tamoxifène, inhibiteurs de l'aromatase, fulvestrant) et les thérapies ciblées comme l'évérolimus, le palbociclib et le ribociclib. Les traitements locaux comprennent la chirurgie et des techniques de radiothérapie telles que la SBRT et la radioembolisation au Y-90. De nouveaux médicaments tels que les SERDs sont étudiés dans des essais cliniques.

La réduction de la glycémie peut-elle améliorer la survie dans le cancer du sein métastatique ?

Dans certaines études, les patients atteints d'un cancer du sein triple négatif métastatique avec une glycémie plus basse ont survécu plus longtemps que ceux avec une glycémie plus élevée. Un régime pauvre en glucides peut limiter la croissance tumorale en réduisant l'insuline et l'IGF-1. Cependant, les preuves ne sont pas définitives, et les changements alimentaires doivent être coordonnés avec votre équipe médicale.

Devrais-je obtenir un deuxième avis pour un cancer du sein qui s'est propagé au foie, et que devrais-je demander ?

Un deuxième avis est précieux car les métastases hépatiques provenant d'un cancer du sein sont graves, avec une survie médiane de 18 à 24 mois et des options de traitement limitées. La revue souligne que les interventions alimentaires comme le régime mimant le jeûne peuvent potentialiser la chimiothérapie et les thérapies endocrines, mais qu'il n'existe pas de directives alimentaires standard. Un deuxième avis peut aider à confirmer votre diagnostic, examiner l'imagerie et la pathologie, et explorer si votre plan de traitement prend en compte les facteurs métaboliques, tels que le contrôle de la glycémie, qui peuvent affecter les résultats. Diagnostic Detectives Network fournit des deuxièmes avis d'experts indépendants.

Informations sur la source

Original Article Title: Liver Metastatic Breast Cancer- Epidemiology, Dietary Interventions, and Related Metabolism

DOI: 10.3390/nu14122376

Authors: Qianying Zuo, Nicole Hwajin Park, Jenna Kathryn Lee, and Zeynep Madak Erdogan

Journal: Nutrients, 2022, Volume 14, Issue 12, Article 2376

DOI: 10.3390/nu14122376

Publication Date: June 8, 2022

Affiliations: Department of Food Science and Human Nutrition, University of Illinois at Urbana-Champaign; Department of Neuroscience, Northwestern University; Division of Nutritional Sciences, University of Illinois at Urbana-Champaign; Cancer Center at Illinois; Beckman Institute for Advanced Science and Technology; Carl R. Woese Institute of Genomic Biology; Department of Biomedical and Translational Sciences, Carle-Illinois College of Medicine.

Cet article destiné aux patients est basé sur des recherches par les pairs. L'article original est une revue en accès libre publiée sous la licence Creative Commons Attribution (CC BY).