Carcinoma mammario metastatico al fegato: come dieta e metabolismo influenzano malattia e trattamento

Indice dei contenuti

• Punti chiave
• Perché questa ricerca è importante
• Comprendere la metastasi del carcinoma mammario
• Metastasi epatiche: sintomi, diagnosi e trattamenti
• Il legame tra dieta e carcinoma mammario metastatico
• La dieta occidentale: carburante per la crescita tumorale
• La dieta che mima il digiuno (FMD): far morire di fame il tumore
• Il paradosso del β-idrossibutirrato: un'arma a doppio taglio
• Implicazioni cliniche: cosa significa per i pazienti
• Limiti della ricerca attuale
• Raccomandazioni per i pazienti
• Domande frequenti
• Informazioni sulla fonte

Punti chiave

• La metastasi epatica si verifica fino alla metà delle pazienti con carcinoma mammario; senza trattamento, la sopravvivenza può essere di soli 4-8 mesi.
• Un elevato consumo di zuccheri può alimentare la crescita del tumore al fegato attraverso insulina e IGF-1; la dieta occidentale è associata a esiti peggiori.
• Una dieta che mima il digiuno può rallentare la crescita del cancro e potenziare la chemioterapia e la terapia ormonale in studi su animali e nei primi studi sull'uomo.
• I corpi chetonici come il β-idrossibutirrato possono inibire o alimentare i tumori a seconda del tipo metabolico del tumore.
• Non esistono linee guida dietetiche standardizzate per i pazienti oncologici; discuta qualsiasi cambiamento dietetico prima con il Suo team oncologico.

Perché questa ricerca è importante

Il carcinoma mammario rimane il tumore più comune tra le donne negli Stati Uniti, rappresentando un impressionante 30% di tutti i nuovi casi di cancro. L'American Cancer Society ha stimato che solo nel 2021 ci sarebbero stati 281.550 nuovi casi diagnosticati di carcinoma mammario e 43.600 decessi dovuti alla malattia. In totale, in quell'anno negli Stati Uniti erano previsti circa 1,9 milioni di nuovi casi di cancro e 608.570 decessi per cancro.

Nel 2018, circa 3,7 milioni di donne negli Stati Uniti vivevano con una diagnosi di carcinoma mammario. A livello globale, il quadro è altrettanto preoccupante. La mortalità per carcinoma mammario sta aumentando in modo sostanziale, in particolare nelle regioni in via di sviluppo come l'America Latina e i Caraibi, dove i decessi aumentano di circa 7 milioni ogni cinque anni.

Questi numeri riflettono una seria sfida per la salute pubblica. Ma c'è una rinnovata speranza che emerge da un'area inaspettata: il cibo che mangiamo. Un numero crescente di ricerche suggerisce che interventi dietetici mirati, come la dieta chetogenica e la dieta che imita il digiuno, possono migliorare l'efficacia delle terapie antitumorali e potenzialmente prolungare la sopravvivenza.

Comprendere la metastasi del carcinoma mammario

Quando il carcinoma mammario viene individuato precocemente, la prognosi è generalmente buona. Circa il 63% delle pazienti con carcinoma mammario riceve una diagnosi di malattia in stadio locale (confinata alla mammella) e il 27% di malattia in stadio regionale (diffusa ai linfonodi vicini). Solo circa il 6% riceve una diagnosi di malattia metastatica a distanza al momento della diagnosi iniziale.

Eppure è la malattia metastatica a rappresentare il pericolo maggiore. Nel 2020, più di 168.000 donne negli Stati Uniti vivevano con un carcinoma mammario metastatico. Sebbene i casi metastatici rappresentino una piccola percentuale delle diagnosi di carcinoma mammario, i tumori metastatici sono responsabili di oltre il 90% di tutti i decessi correlati al cancro.

Le statistiche di sopravvivenza raccontano una storia che fa riflettere:

• Sopravvivenza a cinque anni per la malattia localizzata: superiore al 90%
• Sopravvivenza a cinque anni per la malattia metastatica: solo il 28%
• Sopravvivenza mediana dal momento della diagnosi metastatica: circa 18–24 mesi
• Probabilità di sopravvivere 10 anni con malattia metastatica: circa il 13%

Circa un terzo delle donne con diagnosi precoce di carcinoma mammario non metastatico alla fine svilupperà una malattia metastatica, che spesso diventa resistente alle terapie nel tempo.

Dove si diffonde il carcinoma mammario?

Tra le pazienti con carcinoma mammario in stadio IV, le sedi di metastasi a distanza sono:

• Osso: 68,8%
• Polmone: 16,0%
• Fegato: 13,3%
• Cervello: 1,9%

Le metastasi epatiche meritano un'attenzione particolare a causa dei loro esiti infausti e delle limitate opzioni terapeutiche. I dati del database Sorveglianza, epidemiologia e risultati finali (SEER) del National Cancer Institute, una rete di registri tumorali che copre circa il 30% della popolazione statunitense con dati dal 1975 al 2017, hanno rivelato che tra 2,4 milioni di pazienti oncologici, il 5,14% presentava metastasi epatiche sincrone (ovvero la diffusione al fegato è stata riscontrata nello stesso momento della diagnosi primaria).

La metà di tutte le pazienti con carcinoma mammario svilupperà prima o poi metastasi epatiche nel corso della malattia. Se non trattate, la sopravvivenza può essere breve, da 4 a 8 mesi. È interessante notare che le metastasi epatiche si osservano più frequentemente nelle donne più giovani, verificandosi nel 34,2% delle pazienti con carcinoma mammario di età inferiore ai 50 anni, rispetto a solo l'8,9% delle pazienti di età pari o superiore a 50 anni.

Anche il tipo di carcinoma mammario è importante. Le pazienti con carcinoma mammario positivo ai recettori ormonali/HER2-positivo (HR+/HER2+) con metastasi epatiche hanno una sopravvivenza mediana più lunga rispetto alle pazienti con carcinoma mammario HR+/HER2-negativo o triplo negativo, in gran parte grazie all'introduzione della terapia mirata anti-HER2.

Metastasi epatiche: sintomi, diagnosi e trattamenti

Sintomi a cui prestare attenzione

Le metastasi epatiche possono inizialmente non produrre alcun sintomo. Quando i sintomi compaiono, possono includere:

• Affaticamento e debolezza
• Dolore o fastidio nella parte centrale del corpo (addome)
• Perdita di peso o scarso appetito
• Gonfiore alle gambe
• Febbre
• Colorazione giallastra della pelle o del bianco degli occhi (ittero)

Come viene diagnosticata?

Le metastasi epatiche vengono spesso identificate attraverso esami di funzionalità epatica, che rilevano segni di malattia o danno epatico. La diagnosi può essere confermata anche tramite tecniche di imaging come la risonanza magnetica (RM), la tomografia computerizzata (TC), la tomografia a emissione di positroni (PET) o scansioni PET/TC combinate. In alcuni casi, viene eseguita una biopsia (campione di tessuto) per confermare la diagnosi.

Approcci terapeutici attuali

La maggior parte delle pazienti con metastasi epatiche da carcinoma mammario viene trattata con farmaci sistemici (che viaggiano attraverso il flusso sanguigno) o trattamenti locali (che colpiscono direttamente il fegato).

I trattamenti sistemici includono:

• Chemioterapia: Farmaci antitumorali progettati per distruggere o danneggiare le cellule tumorali in tutto il corpo
• Terapie ormonali: Farmaci come tamoxifene, inibitori dell'aromatasi e fulvestrant che agiscono sugli estrogeni e aiutano a ridurre o rallentare la crescita del carcinoma mammario metastatico positivo ai recettori ormonali (HR+)
• Terapie mirate: Farmaci che sfruttano caratteristiche specifiche delle cellule tumorali, tra cui everolimus, bevacizumab + paclitaxel, palbociclib e ribociclib

I trattamenti locali per le metastasi epatiche del carcinoma mammario includono:

• Chirurgia: Utilizzata più spesso quando il fegato è l'unica sede di metastasi e i sintomi sono gravi
• Radioterapia: Tecniche come la radioterapia stereotassica corporea (SBRT) e la radioembolizzazione con Y-90 (Ittrio-90) erogano o indirizzano le radiazioni direttamente ai tumori nel fegato

Terapie emergenti all'orizzonte

Il carcinoma mammario metastatico al fegato positivo ai recettori degli estrogeni (ERα-positivo) è attualmente considerato incurabile e le cellule tumorali persistenti sviluppano frequentemente resistenza alle terapie endocrine. Tuttavia, sono in corso di studio diverse promettenti terapie con piccole molecole:

• Inibitori della chinasi Axl: La combinazione di R428 (un inibitore selettivo di Axl a piccola molecola) con cisplatino ha dimostrato di bloccare le micro-metastasi epatiche nei modelli murini
• VERU-111: Questo farmaco agisce depolimerizzando i microtubuli (proteine strutturali cellulari), portando spesso alla morte cellulare perché la cellula non riesce a completare la divisione. È particolarmente efficace contro i tumori fibrosi e le metastasi
• ErSO: Una piccola molecola che attiva un meccanismo di risposta allo stress chiamato risposta anticipatoria alle proteine non ripiegate (a-UPR), che può eradicare la maggior parte delle metastasi polmonari, ossee ed epatiche nei modelli murini

Diversi degradatori selettivi orali del recettore degli estrogeni (SERD) e altri inibitori di pathway sono inoltre in fase di sperimentazione clinica:

• Everolimus: Inibitore orale di mTOR, approvato dalla FDA nel 2020
• Alpelisib: Inibitore orale di PI3K-alfa, approvato dalla FDA nel 2020, utilizzato in combinazione con fulvestrant o letrozolo
• Elacestrant: Degradatore orale del recettore degli estrogeni, in sperimentazione clinica di Fase Ib (2020), in studio in combinazione con una dieta a basso contenuto di grassi
• Giredestrant: Degradatore orale del recettore degli estrogeni, in sperimentazione clinica di Fase III (2021)
• AZD9833: Degradatore orale del recettore degli estrogeni, in sperimentazione clinica di Fase I (2020)

Il legame tra dieta e carcinoma mammario metastatico

I fattori dietetici rappresentano circa il 30% di tutti i casi di cancro, rendendo la dieta una delle cause di cancro più modificabili. Un elevato consumo di carne rossa, grassi animali e carboidrati raffinati è associato a un aumento del rischio e della gravità di malattie come il carcinoma mammario.

Per le donne in postmenopausa, le diete occidentali che favoriscono l'aumento di peso, la ridistribuzione del grasso, l'alterazione dei lipidi nel sangue (dislipidemia), l'ipertensione arteriosa e l'insulino-resistenza sono particolarmente preoccupanti. Questi fattori sono tutti componenti di quella che i medici chiamano sindrome metabolica e aumentano il rischio di sviluppare un carcinoma mammario correlato all'obesità.

Le statistiche sono impressionanti: per le donne in postmenopausa in sovrappeso o obese, il rischio di sviluppare un carcinoma mammario positivo ai recettori degli estrogeni (ER+) e positivo ai recettori del progesterone (HR+) è circa da 1,5 a 2 volte più alto rispetto alle donne con peso corporeo normale. Questo aumento del rischio è probabilmente dovuto ai livelli più elevati di estrogeni prodotti dal tessuto adiposo in eccesso, nonché ai livelli elevati di insulina e ad altri meccanismi.

La dieta occidentale: carburante per la crescita tumorale

La dieta occidentale è caratterizzata da elevate quantità di grassi e zuccheri, in particolare grassi saturi e saccarosio, con un basso apporto di fibre. Questo modello alimentare svolge un ruolo nelle malattie infiammatorie e influisce negativamente sia sul sistema immunitario sia sul microbiota intestinale. Le diete occidentali sono fortemente associate all'obesità e a effetti metabolici come l'aumento di peso, e sono spesso ritenute responsabili di quella che gli esperti chiamano "l'epidemia di obesità", nonché dell'aumento dei tassi di diabete di tipo 1 e di tipo 2.

Come lo zucchero alimenta il cancro

Il glucosio (zucchero) è un elemento centrale della dieta occidentale, e comprendere come si comportano le cellule tumorali quando il glucosio è abbondante è fondamentale. La dieta occidentale promuove direttamente la proliferazione delle cellule tumorali attraverso meccanismi che coinvolgono la via di segnalazione insulina/IGF1/PI3K.

Ecco cosa succede in termini semplici:

1. Quando si assumono elevate quantità di carboidrati e glucosio, il pancreas viene stimolato a secernere sempre più insulina
2. Questa insulina promuove l'interazione dei recettori dell'ormone della crescita con gli ormoni della crescita
3. Ciò porta a livelli elevati di IGF-1 libero (fattore di crescita insulino-simile 1) rilasciato dal fegato, che è associato alla crescita e alla proliferazione cellulare e può danneggiare i pazienti oncologici
4. L'IGF-1 stimola l'attivazione di una proteina di segnalazione chiave chiamata Akt attraverso la segnalazione PI3K
5. Akt attiva quindi un'altra via importante chiamata mTOR (bersaglio della rapamicina nei mammiferi) e induce la glicolisi aerobica, un processo in cui le cellule tumorali convertono rapidamente il glucosio in energia anche in presenza di ossigeno

L'insulina stimola anche il rilascio di molecole infiammatorie chiamate IL-6 (interleuchina-6) e TNF-α (fattore di necrosi tumorale alfa), che possono promuovere ulteriormente la crescita del cancro.

Evidenze dagli studi di laboratorio

La ricerca ha dimostrato che molti tumori aggressivi sovraesprimono i trasportatori del glucosio 1 e 3, il che è correlato a un'elevata captazione di glucosio. Negli esperimenti di laboratorio:

La riduzione delle concentrazioni di glucosio diminuisce significativamente la proliferazione delle cellule di carcinoma mammario MCF-7 e T47D (entrambe positive ai recettori degli estrogeni) e delle cellule epiteliali mammarie MCF-10A. Al contrario, livelli elevati di glucosio (25 mM) bloccano significativamente gli effetti terapeutici della metformina (un comune farmaco per il diabete con proprietà antitumorali) sulle cellule di carcinoma mammario triplo negativo, influenzando la proliferazione cellulare, la morte cellulare e l'arresto del ciclo cellulare. L'alto livello di glucosio ha inoltre contribuito alla progressione metastatica e allo sviluppo di resistenza alla chemioterapia e alla radioterapia.

Gli studi sugli animali rafforzano questo quadro. I topi con metastasi epatiche da carcinoma mammario alimentati con diete ricche di zuccheri presentavano un elevato carico metastatico, mentre i topi alimentati con diete ad alto contenuto di grassi e basso contenuto di zuccheri presentavano un basso carico tumorale, nonostante fossero obesi. In altri studi sui topi, il carico tumorale epatico era correlato positivamente con l'accumulo di grasso epatico, i livelli di insulina e i livelli epatici di IL-6, e inversamente correlato con i livelli di adiponectina (un ormone protettivo). Questi risultati indicano che l'assunzione di zuccheri con la dieta può stimolare la crescita dei tumori epatici.

A livello molecolare, i ricercatori hanno scoperto che la riduzione del glucosio extracellulare può stimolare un enzima chiamato CARM1 (coactivator-associated arginine methyltransferase 1) a modificare una proteina metabolica chiave, la GAPDH, in un sito specifico (arginina 234). Questa modifica inibisce l'attività enzimatica della GAPDH e reprime la glicolisi, ritardando la crescita delle cellule tumorali epatiche, poiché le cellule tumorali dipendono dalla glicolisi per la proliferazione.

Esiste anche una maggiore incidenza di carcinoma mammario tra le popolazioni diabetiche e obese, a sostegno della teoria secondo cui una dieta a basso contenuto di carboidrati può limitare o prevenire la crescita tumorale.

La dieta che imita il digiuno (FMD): far morire di fame il tumore

La dieta che imita il digiuno (FMD) è un approccio dietetico specifico, povero di calorie provenienti da zuccheri e proteine ma ricco di grassi insaturi. È importante notare che la FMD non è la stessa cosa del digiuno a sola acqua: fornisce cibo, ma in una forma e quantità che imita gli effetti del digiuno sull'organismo.

Questa dieta è ampiamente studiata in relazione alla prevenzione e al trattamento delle malattie. Sebbene presenti bassi livelli di tossicità, può avere dei limiti in termini di aderenza da parte delle persone e potrebbe non essere adatta a individui con carenze nutrizionali preesistenti.

Come la FMD agisce contro il cancro

A differenza della dieta occidentale, le diete a basso contenuto di carboidrati rallentano la crescita del cancro inibendo la via dell'insulina/IGF e le sue vie di segnalazione intracellulare a valle, in particolare PI3K/Akt/mTOR. Ecco cosa accade nell'organismo:

• Il digiuno previene uno "spostamento di Warburg": Si tratta del fenomeno per cui le cellule tumorali passano a una produzione di energia inefficiente basata sul glucosio. Il digiuno frena la glicolisi (combustione degli zuccheri) e ostacola la segnalazione AKT/mTOR
• Attivazione di AMPK: Livelli aumentati di proteina chinasi attivata da AMP (AMPK), stimolata dall'adenosina monofosfato, inibiscono la glicolisi aerobica e sopprimono la proliferazione, la migrazione e l'invasione delle cellule tumorali
• Restrizione del glucosio: Le scansioni FDG-PET dimostrano che la maggior parte delle cellule tumorali umane ha una richiesta di glucosio più elevata rispetto alle cellule non tumorali circostanti. Limitando il glucosio, la dieta che mima il digiuno sfrutta questa vulnerabilità

Riprogrammazione metabolica nel fegato

Quando le cellule tumorali metastatizzano al fegato, subiscono una riprogrammazione metabolica. Le cellule del cancro al fegato diventano dipendenti dal glucosio o dal fruttosio come fonti di energia per alimentare elevati tassi di glicolisi o fruttolisi. Questo processo genera NADPH e piruvato attraverso la via del pentoso fosfato.

Per fare un esempio concreto: nel cancro del colon che si è diffuso al fegato, il fruttosio alimentare fornisce carburante per le principali vie del metabolismo centrale del carbonio durante la proliferazione delle cellule tumorali, attivando un enzima chiamato aldolasi B (ALDOB) o il suo regolatore a monte GATA6.

Le cellule tumorali diventano dipendenti dall'ATP (la valuta energetica della cellula) prodotto dal processo meno efficiente della glicolisi. Inoltre, le cellule tumorali presentano più mutazioni del DNA mitocondriale rispetto alle cellule normali, producendo un numero maggiore di specie reattive dell'ossigeno (ROS) durante la respirazione, che possono danneggiare le cellule e promuovere la progressione del cancro.

Un astuto trucco metabolico

La dieta che mima il digiuno sfrutta abilmente il fatto che le cellule tumorali dipendono dal glucosio. Quando il glucosio è limitato, l'organismo produce una forma alternativa di energia: i chetoni. Le cellule tumorali sono costrette a utilizzare il metabolismo ossidativo mitocondriale, che causa stress ossidativo metabolico. Il fegato produce corpi chetonici che avvantaggiano le cellule normali, ma le cellule tumorali non possono utilizzarli efficacemente come fonte di energia.

Questo approccio è efficace grazie a un fenomeno noto come effetto Warburg: anche in presenza di ossigeno, le cellule tumorali utilizzano preferenzialmente la glicolisi (che produce lattato in eccesso) per compensare la fosforilazione ossidativa mitocondriale disfunzionale. Le diete ad alto contenuto di grassi e a basso contenuto di carboidrati, come la dieta che mima il digiuno, sono in grado di limitare la disponibilità di glucosio e di ridurre questo metabolismo di tipo Warburg.

Evidenze da studi su animali e sull'uomo

Diversi studi su animali condotti su vari tipi di cancro hanno dimostrato che la dieta che mima il digiuno limita efficacemente la crescita tumorale, da sola o in combinazione con altre terapie, senza causare l'iperglicemia di rimbalzo (glicemia alta) e l'iperinsulinemia (livelli elevati di insulina) osservate con altri approcci.

I risultati principali includono:

• Le pazienti con carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) metastatico con glicemia più bassa sopravvivono più a lungo rispetto a quelle con glicemia più alta
• La dieta che mima il digiuno riduce le cellule staminali tumorali (CSC) del TNBC e ritarda la progressione del tumore
• Una dieta a contenuto molto basso di carboidrati riduce l'incidenza dei tumori in un modello murino spontaneo di cancro al seno
• Nel modello murino metastatico di tumore mammario 4T1, la combinazione di una dieta a basso contenuto di carboidrati e ad alto contenuto proteico con un inibitore della COX-2 (un tipo di farmaco antinfiammatorio) riduce significativamente i livelli di metastasi polmonari del cancro al seno
• Una dieta a basso contenuto di carboidrati sopprime la crescita del tumore alla prostata nei topi rispetto a una dieta occidentale, che aumenta l'insulina sierica, la glicemia e i livelli di recettori dell'insulina nel tessuto tumorale
• La dieta che mima il digiuno agisce in sinergia con la chemioterapia classica per trattare il cancro al pancreas metastatico nei modelli preclinici, riducendo il glucosio tumorale e gli intermedi glicolitici, aumentando il β-idrossibutirrato (un corpo chetonico) e potenziando le specie reattive dell'ossigeno

La dieta che imita il digiuno potenzia la terapia ormonale

Uno dei risultati più entusiasmanti è che la dieta che imita il digiuno potenzia l'efficacia antitumorale dei farmaci endocrini, tra cui tamoxifene e fulvestrant, e ritarda la resistenza endocrina. Nei modelli murini di carcinoma mammario positivo ai recettori ormonali, la dieta che imita il digiuno ha ottenuto questo risultato:

• Riducendo i livelli circolanti di IGF1, insulina e leptina
• Inibendo la segnalazione AKT–mTOR
• Aumentando l'espressione di due geni protettivi: EGR1 e PTEN

È importante notare che il primo studio clinico sull'uomo sulla dieta che imita il digiuno (numero di studio NCT03340935) è stato riportato in pazienti con diversi tipi di tumore, tra cui 56 pazienti con carcinoma mammario (26 con tumori luminali, 19 con carcinoma mammario triplo negativo e 11 con tumori HER2-positivi) trattati con terapie antitumorali concomitanti. I risultati hanno mostrato che la dieta che imita il digiuno modula favorevolmente l'immunità sistemica e intratumorale e attiva diversi programmi immunitari antitumorali riducendo significativamente:

• La concentrazione plasmatica di glucosio
• L'insulina sierica
• L'IGF1 sierico

Ulteriori bersagli molecolari della dieta che imita il digiuno includono l'inflammasoma NLRP3, le proteine leganti l'RNA e i recettori accoppiati a proteine G.

Il paradosso del β-idrossibutirrato: un'arma a doppio taglio

Quando si segue una dieta ad alto contenuto di grassi e a basso contenuto di carboidrati, il fegato produce corpi chetonici attraverso un processo chiamato chetogenesi. Quando l'apporto di carboidrati è basso, l'acetil-CoA viene scisso in acetoacetato (AcAc) e poi ulteriormente ridotto a β-idrossibutirrato (βHB), uno dei corpi chetonici più abbondanti e principali.

È interessante notare che, sebbene il βHB sia prodotto nel fegato dalla degradazione degli acidi grassi liberi, il fegato stesso non utilizza i corpi chetonici per produrre energia perché è privo dell'enzima necessario tioforasi (beta-chetoacil-CoA transferasi). Ciò significa che i chetoni prodotti dal fegato vengono rilasciati nel flusso sanguigno per essere utilizzati da altri organi.

Nella maggior parte delle persone, la concentrazione plasmatica di βHB raggiunge tipicamente almeno 2 mM (una misura di concentrazione) con una dieta a basso contenuto di carboidrati e ad alto contenuto di grassi.

Il lato protettivo del βHB

Il βHB possiede diverse proprietà benefiche:

• Proprietà antinfiammatorie: aiuta a controllare gli eventi di segnalazione legati all'infiammazione
• Modificazione epigenetica: modifica la cromatina (l'impacchettamento del DNA) e inibisce le istone deacetilasi (enzimi che regolano l'espressione genica), producendo effetti antitumorali
• Regolazione di vie chiave: aiuta a regolare le vie PI3K/Akt/mTOR, che sono comunemente iperattive nel cancro

Negli studi di laboratorio, il βHB inibisce efficacemente le cellule S2-013, una linea cellulare derivata da una metastasi epatica di un tumore pancreatico umano. Livelli elevati di βHB (25 mM) non stimolano la proliferazione delle cellule di carcinoma mammario, suggerendo che le cellule di carcinoma mammario non possono utilizzare il βHB come combustibile per proliferare.

In uno studio sugli animali condotto su topi a cui erano stati impiantati tumori VM-M3, l'integrazione alimentare di chetoni (1,3-butandiolo o un estere chetonico, entrambi metabolizzati in βHB e acetoacetato) ha prolungato la sopravvivenza e ridotto il carico tumorale nei topi con cancro metastatico. L'integrazione ha inoltre ridotto la glicemia, aumentato i chetoni nel sangue e diminuito il peso corporeo complessivo.

In un altro studio, il βHB ha potenziato gli effetti antitumorali del cisplatino (un farmaco chemioterapico) nel carcinoma epatocellulare (cancro del fegato) attraverso una specifica via di morte cellulare che coinvolge l'inibizione dell'istone deacetilasi (HDAC) 3/6.

Studi clinici presso l'Università di Würzburg hanno testato diete a basso contenuto di carboidrati e ad alto contenuto di grassi in 16 pazienti con tumori maligni solidi avanzati o metastatici. Dopo 3 mesi di terapia con dieta chetogenica, i pazienti hanno mostrato condizioni fisiche stabili, un indice di massa corporea (IMC) inferiore, una qualità di vita leggermente migliore e/o una crescita tumorale rallentata.

Il lato oscuro: quando il βHB aiuta i tumori

Tuttavia, alcuni studi collegano il βHB alla progressione tumorale, alle metastasi e al fallimento clinico. Ciò ha dato origine a quello che i ricercatori chiamano il "paradosso del β-idrossibutirrato".

Il paradosso è spiegato dal concetto che l'effetto del βHB sulla crescita del cancro dipende dal fenotipo energetico del tumore:

• Fenotipo a fosforilazione ossidativa: le cellule che utilizzano la produzione di energia basata sull'ossigeno possono usare il βHB come fonte energetica aggiuntiva ogni volta che è disponibile, alimentando potenzialmente la crescita tumorale
• Fenotipo glicolitico, simile a Warburg: le cellule che utilizzano principalmente la produzione di energia basata sul glucosio non possono metabolizzare il βHB, che si accumula all'interno della cellula e inibisce la crescita tumorale attraverso meccanismi di segnalazione cellulare ed epigenetici

In un modello murino spontaneo di tumore mammario, il βHB a bassa concentrazione (inferiore a 1 mM) ha aumentato la crescita tumorale agendo come fonte energetica ossidativa piuttosto che come fattore epigenetico. Uno studio in vitro (in provetta) ha determinato che il βHB può modificare il fenotipo energetico delle cellule di cancro al seno, ma non il loro consumo di glucosio e la produzione di lattato.

Il paradosso del butirrato

Un paradosso simile circonda un altro corpo chetonico comune chiamato butirrato. Come il βHB, il butirrato può mediare l'acetilazione degli istoni e inibire la proliferazione cellulare nelle cellule che seguono l'effetto Warburg (utilizzando preferenzialmente il glucosio). Tuttavia, nelle cellule tumorali che non seguono l'effetto Warburg e invece ossidano il butirrato come combustibile, il butirrato non raggiunge concentrazioni inibitorie e può effettivamente stimolare la crescita tumorale.

Studi in vitro hanno dimostrato che il sodio butirrato (NaBu), un inibitore dell'HDAC, inibisce la crescita delle cellule di cancro al seno in modo tempo- e dose-dipendente. Questo effetto antitumorale è dovuto al fatto che il NaBu innesca un processo chiamato apoptosi (morte cellulare programmata) attraverso livelli elevati di specie reattive dell'ossigeno, aumento dell'attività delle caspasi e riduzione del potenziale di membrana mitocondriale. Un altro studio ha dimostrato che il NaBu induce autofagia (un processo cellulare di autodigestione che può sopprimere i tumori) nelle cellule di cancro del colon-retto attraverso una via che coinvolge la segnalazione della chinasi epatica B1 fosforilata (LKB1) e dell'AMPK.

La conclusione sui chetoni

La comunità scientifica non ha raggiunto un consenso sui benefici o sui danni delle diete ad alto contenuto di grassi e a basso contenuto di glucosio. Gli effetti dei corpi chetonici sembrano essere altamente dipendenti dal contesto: ciò che aiuta un paziente potrebbe danneggiarne un altro, a seconda delle caratteristiche metaboliche del suo tumore specifico.

Implicazioni cliniche: cosa significa per i pazienti

Sebbene le raccomandazioni dietetiche non siano ancora standardizzate, le prove emergenti hanno diverse implicazioni pratiche per le pazienti con cancro al seno, in particolare per quelle con metastasi epatiche.

In primo luogo, la dieta che mima il digiuno può ridurre gli effetti tossici della chemioterapia e potenziare l'efficacia terapeutica oltre la sola chemioterapia. Se utilizzata insieme alla chemioterapia, la dieta che mima il digiuno ritarda la progressione del cancro al seno e del melanoma nei topi riducendo una proteina chiamata HO-1, che sensibilizza i tumori alla chemioterapia. Nelle pazienti con cancro al seno in fase iniziale HER2-negativo sottoposte a chemioterapia, la dieta che mima il digiuno ha aumentato la morte delle cellule tumorali e rallentato significativamente il danno al DNA indotto dalla chemioterapia nei linfociti T (un tipo di cellula immunitaria). Ciò suggerisce che la dieta potrebbe proteggere le cellule sane rendendo al contempo le cellule tumorali più vulnerabili: una combinazione promettente.

In secondo luogo, abbassare la glicemia può migliorare la sopravvivenza. L'evidenza che le pazienti con carcinoma mammario triplo negativo metastatico con glicemia più bassa sopravvivono più a lungo suggerisce che le strategie dietetiche per controllare la glicemia potrebbero avere benefici clinici diretti.

In terzo luogo, la biologia individuale del tumore è importante. Il paradosso del β-idrossibutirrato ci insegna che la stessa dieta potrebbe teoricamente aiutare o danneggiare a seconda che un tumore utilizzi la fosforilazione ossidativa o la glicolisi. Ciò significa che i consigli dietetici "validi per tutti" difficilmente saranno efficaci: sarebbero ideali approcci personalizzati basati sulla fenotipizzazione metabolica del tumore.

Limiti della ricerca attuale

Gli autori di questa revisione sono chiari riguardo ai limiti della ricerca attuale:

• Pochi studi sull'uomo: La maggior parte delle prove sull'efficacia della dieta che imita il digiuno e delle diete chetogeniche nel cancro proviene da modelli animali, non da studi clinici sull'uomo
• Nessuna raccomandazione standard basata sull'evidenza: Attualmente non esistono linee guida consolidate di terapia dietetica da utilizzare prima o durante il trattamento del cancro
• Mancanza di dati definitivi: Pochi studi forniscono dati definitivi sul fatto che determinate diete possano mediare la progressione del tumore o l'efficacia terapeutica nel cancro umano
• Difficoltà di aderenza: La dieta che imita il digiuno può essere difficile da seguire per i pazienti e può essere inappropriata per coloro che presentano carenze nutrizionali preesistenti
• Prove contrastanti sui chetoni: Il paradosso del β-idrossibutirrato e il relativo paradosso del butirrato evidenziano che i corpi chetonici possono promuovere o inibire la crescita tumorale a seconda del fenotipo metabolico del tumore

Raccomandazioni per i pazienti

Sulla base delle prove attuali, ecco alcune considerazioni pratiche per le pazienti con carcinoma mammario, in particolare quelle con metastasi epatiche:

1. Discuta qualsiasi cambiamento dietetico prima con il suo team oncologico. Poiché non esistono protocolli dietetici standardizzati per il trattamento del cancro, qualsiasi intervento dietetico significativo dovrebbe essere coordinato con i suoi medici per garantire la sicurezza ed evitare interazioni indesiderate con i trattamenti.
2. Faccia attenzione alle diete ad alto contenuto di zuccheri. Le prove che suggeriscono che un elevato consumo di zuccheri possa stimolare la crescita del tumore al fegato sono preoccupanti. Ridurre al minimo i carboidrati raffinati e gli zuccheri aggiunti è in linea sia con le linee guida generali per la salute sia con le vulnerabilità metaboliche delle cellule tumorali.
3. Sappia che le diete chetogeniche o che imitano il digiuno non sono ancora terapie comprovate. Sebbene la ricerca sia promettente, queste diete non dovrebbero sostituire i trattamenti standard contro il cancro come la chemioterapia, la terapia ormonale o la terapia mirata.
4. Prenda in considerazione la partecipazione a studi clinici. Il primo studio sull'uomo sulla dieta che imita il digiuno (NCT03340935) e la ricerca in corso presso istituzioni come l'Università di Würzburg stanno aprendo la strada verso raccomandazioni dietetiche basate sull'evidenza. La partecipazione a studi clinici può dare ai pazienti accesso a interventi dietetici all'avanguardia sotto attenta supervisione medica.
5. Si concentri sulla salute metabolica generale. Mantenere un peso sano, gestire la glicemia e controllare la pressione sanguigna e il colesterolo sono importanti non solo per la salute generale, ma anche perché la sindrome metabolica è associata a esiti peggiori del carcinoma mammario.

Questa revisione suggerisce che il futuro del trattamento del carcinoma mammario comporterà probabilmente la combinazione di terapie standard con interventi dietetici personalizzati progettati per sfruttare le debolezze metaboliche dei singoli tumori. Sebbene non ci siamo ancora arrivati, le basi scientifiche sono in fase di costruzione.

Domande frequenti

Qual è la prognosi per il carcinoma mammario che si è diffuso al fegato?

La metastasi epatica da carcinoma mammario è grave. Senza trattamento, la sopravvivenza può essere di soli 4-8 mesi. Con il trattamento, la sopravvivenza mediana dalla diagnosi di carcinoma mammario metastatico è di circa 18-24 mesi e la sopravvivenza a cinque anni è del 28%. I trattamenti includono chemioterapia, terapia ormonale, terapia mirata, chirurgia e radioterapia.

In che modo la dieta occidentale influisce sulla metastasi epatica del carcinoma mammario?

La dieta occidentale è ricca di grassi saturi e zuccheri e povera di fibre. Favorisce l'aumento di peso e la sindrome metabolica. Un elevato consumo di zuccheri aumenta l'insulina e l'IGF-1, che possono alimentare la crescita tumorale. Negli studi sui topi, le diete ricche di zuccheri hanno portato a un elevato carico tumorale epatico, mentre le diete ad alto contenuto di grassi e a basso contenuto di zuccheri hanno mostrato un carico basso.

Che cos'è una dieta che imita il digiuno?

La dieta che mima il digiuno è un piano alimentare a basso contenuto calorico, di zuccheri e di proteine, ma ricco di grassi insaturi, che imita il digiuno. Limita il glucosio, frena la glicolisi, attiva l'AMPK e riduce l'insulina e l'IGF-1. Gli studi dimostrano che può rallentare la crescita tumorale e migliorare l'efficacia della chemioterapia e della terapia ormonale, sebbene siano necessarie ulteriori ricerche sull'uomo.

Che cos'è il paradosso del β-idrossibutirrato?

Il β-idrossibutirrato è un chetone prodotto nelle diete a basso contenuto di carboidrati. Può combattere il cancro riducendo l'infiammazione e inibendo la crescita tumorale. Tuttavia, nei tumori che dipendono dall'energia basata sull'ossigeno, il βHB può fungere da carburante e promuovere la crescita. Il suo effetto dipende dal fenotipo metabolico del tumore, quindi una singola dieta potrebbe non essere adatta a tutti.

Dovrei seguire una dieta chetogenica o una dieta che mima il digiuno durante il trattamento oncologico?

Non esistono linee guida dietetiche standard per i pazienti oncologici. La dieta che mima il digiuno è promettente ma non è una terapia comprovata. Discuta qualsiasi cambiamento dietetico prima con il suo team oncologico. Eviti le diete ad alto contenuto di zuccheri, poiché lo zucchero può stimolare la crescita del tumore al fegato. Non sostituisca i trattamenti standard come la chemioterapia o la terapia ormonale con la sola dieta.

Quali trattamenti sono disponibili per le metastasi epatiche da carcinoma mammario?

I trattamenti includono terapie sistemiche come la chemioterapia, la terapia ormonale (tamoxifene, inibitori dell'aromatasi, fulvestrant) e terapie mirate come everolimus, palbociclib e ribociclib. I trattamenti locali includono la chirurgia e tecniche di radioterapia come la SBRT e la radioembolizzazione con Y-90. Farmaci più recenti come i SERD sono in fase di studio in sperimentazioni cliniche.

Ridurre la glicemia può migliorare la sopravvivenza nel carcinoma mammario metastatico?

In alcuni studi, le pazienti con carcinoma mammario triplo negativo metastatico con glicemia più bassa sono sopravvissute più a lungo rispetto a quelle con glicemia più alta. Una dieta a basso contenuto di carboidrati può limitare la crescita tumorale riducendo l'insulina e l'IGF-1. Tuttavia, le evidenze non sono definitive e i cambiamenti dietetici dovrebbero essere coordinati con il suo team medico.

Dovrei richiedere un secondo parere per un carcinoma mammario che si è diffuso al fegato, e cosa dovrei chiedere?

Un secondo parere è prezioso perché le metastasi epatiche da carcinoma mammario sono gravi, con una sopravvivenza mediana di 18-24 mesi e opzioni di trattamento limitate. La revisione evidenzia che interventi dietetici come la dieta che mima il digiuno possono potenziare la chemioterapia e la terapia ormonale, ma non esistono linee guida dietetiche standard. Un secondo parere può aiutare a confermare la diagnosi, rivedere l'imaging e l'anatomia patologica ed esplorare se il piano di trattamento considera i fattori metabolici, come il controllo della glicemia, che possono influenzare gli esiti. Diagnostic Detectives Network fornisce secondi pareri esperti indipendenti.

Informazioni sulla fonte

Original Article Title: Liver Metastatic Breast Cancer- Epidemiology, Dietary Interventions, and Related Metabolism

DOI: 10.3390/nu14122376

Authors: Qianying Zuo, Nicole Hwajin Park, Jenna Kathryn Lee, and Zeynep Madak Erdogan

Journal: Nutrients, 2022, Volume 14, Issue 12, Article 2376

DOI: 10.3390/nu14122376

Publication Date: June 8, 2022

Affiliations: Department of Food Science and Human Nutrition, University of Illinois at Urbana-Champaign; Department of Neuroscience, Northwestern University; Division of Nutritional Sciences, University of Illinois at Urbana-Champaign; Cancer Center at Illinois; Beckman Institute for Advanced Science and Technology; Carl R. Woese Institute of Genomic Biology; Department of Biomedical and Translational Sciences, Carle-Illinois College of Medicine.

Questo articolo divulgativo per i pazienti si basa su ricerche sottoposte a revisione paritaria. L'articolo originale è una revisione ad accesso aperto pubblicata sotto la licenza Creative Commons Attribution (CC BY).