Modalités diagnostiques de la stéatopathie non alcoolique

Points clés

• La stéatose hépatique non alcoolique touche environ 25 % des adultes dans le monde, ce qui en fait la maladie chronique du foie la plus répandue.
• Le stade de fibrose, et non la NASH elle-même, est le meilleur prédicteur de mortalité dans la stéatose hépatique non alcoolique ; il est donc essentiel d'identifier la fibrose.
• Les tests non invasifs tels que l'élastographie par ondes de cisaillement transitoire et l'élastographie par résonance magnétique peuvent mesurer avec précision la rigidité du foie et réduire le besoin de biopsie.
• L'élastographie par résonance magnétique présente une valeur prédictive négative de 0,97 pour la fibrose avancée ; un résultat négatif est donc très rassurant.
• La plupart des patients atteints de stéatose hépatique non alcoolique décèdent d'une maladie cardiovasculaire ; il est donc essentiel de prendre soin de la santé cardiaque pour tous les patients.

La stéatose hépatique non alcoolique touche environ 25 % de la population adulte mondiale, ce qui en fait la cause la plus fréquente de maladie chronique du foie dans le monde. Bien que la biopsie hépatique reste l'étalon-or pour diagnostiquer la forme la plus grave appelée stéatohépatite non alcoolique et évaluer le stade de fibrose, elle présente des limites importantes, notamment son coût, son caractère invasif et le risque de complications. Cet article passe en revue les nombreux outils diagnostiques non invasifs en cours de développement — des analyses sanguines et scores prédictifs aux techniques d'imagerie avancées telles que l'élastographie par ondes de cisaillement transitoire et l'élastographie par résonance magnétique — qui aident les médecins à identifier les patients présentant le plus grand risque de maladie hépatique progressive, sans avoir recours à une biopsie.

Sommaire

• Comprendre la stéatose hépatique non alcoolique : qu'est-ce que la maladie du foie gras ?
• Les premières étapes du diagnostic
• Le rôle de la biopsie hépatique : l'étalon-or
• Comprendre le score d'activité de la stéatose hépatique non alcoolique (NAS)
• Stadification de la fibrose : le prédicteur clé des résultats
• Examens d'imagerie : examiner le foie sans chirurgie
• Analyses sanguines non invasives et biomarqueurs de la NASH
• Marqueurs sériques de la fibrose : mesurer le tissu cicatriciel
• Ce que cela signifie pour les patients
• Limites de l'étude
• Recommandations pour les patients
• Informations sur la source

Comprendre la stéatose hépatique non alcoolique : qu'est-ce que la maladie du foie gras ?

La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) est la cause la plus fréquente de maladie chronique du foie dans le monde. Selon une méta-analyse récente, environ 25 % de la population adulte mondiale—soit un adulte sur quatre—pourrait être touchée par cette affection. Bien que l'on ait initialement cru que la NAFLD était plus fréquente parmi les populations hispaniques, elle est désormais de plus en plus signalée dans toutes les régions du monde.

La NAFLD est en réalité un spectre d'affections hépatiques allant de la stéatose hépatique simple (stéatose isolée) à la stéatohépatite non alcoolique (NASH), plus grave, qui implique une inflammation et des lésions du foie, et peut évoluer vers une fibrose avancée (cicatrisation importante) et une cirrhose (cicatrisation sévère et irréversible). La majorité des personnes atteintes de NAFLD ne présentent pas de NASH et n'encourent pas de risque significatif d'événements indésirables liés au foie, tels que la cirrhose ou le décès dû à une maladie hépatique.

Les enfants sont également touchés. La prévalence de la NAFLD chez les enfants est estimée à environ 10 %, ce qui est préoccupant compte tenu de l'augmentation des taux d'obésité infantile.

L'incidence (nombre de nouveaux cas) de la NAFLD est estimée entre 28 et 52 pour 1 000 années-personnes. Cependant, ces chiffres sont probablement sous-estimés, étant donné l'augmentation de l'incidence de deux des principaux facteurs de risque de la NAFLD : l'obésité et le diabète. Des études observationnelles à long terme montrent que la plupart des patients atteints de NAFLD décèdent principalement de complications cardiovasculaires (maladies cardiaques), et non d'une maladie du foie. Toutefois, il existe des sous-groupes de patients atteints de NAFLD—principalement ceux souffrant de NASH ou d'une fibrose hépatique significative—qui courent le risque de développer une maladie hépatique avancée, un carcinome hépatocellulaire (le type de cancer primitif du foie le plus fréquent), une mortalité excessive liée au foie, ou de devenir candidats à la transplantation hépatique. Des études récentes ont suggéré que le stade de la fibrose, indépendamment de toute autre caractéristique histologique, prédit la mortalité dans la NAFLD. Ceci est une découverte cruciale car elle signifie que l'identification de la fibrose est l'objectif le plus important des tests diagnostiques.

Le fardeau économique de la NAFLD et de la NASH est considérable. Un modèle de Markov analytique décisionnel récent a estimé des coûts économiques énormes pour les économies des États-Unis et européennes. Au-delà de l'impact financier, la NASH impose également une charge significative sur les résultats rapportés par les patients (questionnaires standardisés qui mesurent la qualité de vie, la fonction physique et le bien-être émotionnel d'un patient).

Les premières étapes du diagnostic

Avant de se lancer dans des tests diagnostiques exhaustifs pour la NAFLD, les professionnels de santé doivent d'abord exclure d'autres causes de foie gras et les causes communes coexistantes de maladie chronique du foie. Cette étape est essentielle pour garantir un diagnostic et un plan de traitement appropriés.

Plus précisément, ce qui suit doit être écarté :

• Une consommation excessive d'alcool—le terme « non alcoolique » dans NAFLD signifie que l'affection survient chez des personnes qui boivent peu ou pas d'alcool
• Médicaments stéatogènes—certains médicaments qui peuvent provoquer une accumulation de graisse dans le foie
• Surcharges en fer—en particulier chez les patients présentant une ferritine sérique persistamment élevée (une protéine de stockage du fer) et une saturation en fer accrue, notamment dans le contexte de la mutation du gène HFE C282Y (homozygote ou hétérozygote)—une affection appelée hémochromatose héréditaire
• Maladie hépatique auto-immune—bien que des marqueurs auto-immuns à faible titre (faibles niveaux d'anticorps qui attaquent les propres tissus du corps) soient fréquemment observés chez les patients atteints de NAFLD, une maladie hépatique auto-immune doit être écartée chez les patients présentant des titres sériques élevés d'auto-anticorps en combinaison avec d'autres caractéristiques telles que des globulines sériques élevées

Une fois que d'autres causes de stéatose (foie gras) ont été écartées, la NAFLD doit être envisagée. À ce stade, les médecins doivent vérifier la présence de conditions couramment associées, notamment :

• L'obésité
• La dyslipidémie (taux anormaux de cholestérol ou de graisses dans le sang)
• La résistance à l'insuline ou le diabète
• L'hypothyroïdie (thyroïde hypoactive)
• Le syndrome des ovaires polykystiques
• L'apnée du sommeil

Le rôle de la biopsie hépatique : l'étalon-or

La biopsie hépatique — une procédure au cours de laquelle un petit échantillon de tissu hépatique est prélevé à l'aide d'une aiguille pour être examiné au microscope — a historiquement été la technique définitive pour diagnostiquer et classer la stéatose hépatique non alcoolique. Le rôle de l'histopathologie (l'examen microscopique des tissus) est d'établir un diagnostic, d'exclure d'autres causes de maladie du foie, de caractériser les lésions hépatiques et de corréler ces lésions avec les résultats cliniques potentiels dans le contexte de l'histoire naturelle de la maladie.

Il est intéressant de noter qu'une grande partie de la terminologie et des concepts relatifs aux caractéristiques histopathologiques de la stéatose hépatique non alcoolique ont été tirés d'études sur la maladie du foie liée à l'alcool. Les affections sont analogues :

• Le foie gras alcoolique est analogue à la stéatose simple (stéatose hépatique non alcoolique, ou SHNA)
• L'hépatite alcoolique est analogue à la stéatohépatite non alcoolique
• La cirrhose alcoolique est analogue au stade cirrhotique de la stéatohépatite non alcoolique

Bien qu'il puisse y avoir des différences de degré, les caractéristiques sont suffisamment similaires pour qu'un pathologiste ne puisse pas poser un diagnostic étiologique (déterminer la cause) sur la seule base de l'histologie. Les caractéristiques microscopiques caractéristiques qui sont étudiées lors du diagnostic d'une maladie du foie gras alcoolique ou non alcoolique incluent :

1. Gras : accumulation de triglycérides (un type de graisse) à l'intérieur des cellules hépatiques (accumulation intracellulaire de triglycérides hépatocytaires)
2. Lésion hépatocytaire : dommages aux cellules du foie situées dans la zone centro-lobulaire (autour de la veine centrale du lobule hépatique), qui est la plus sévère dans la zone acinaire (l'unité fonctionnelle du foie)
3. Lésion du cytosquelette : se manifestant par un ballonnement des hépatocytes (cellules du foie gonflées et endommagées) avec ou sans corps de Mallory-Denk (amas de protéines anormales à l'intérieur des cellules du foie)
4. Inflammation parenchymateuse : inflammation du tissu hépatique où les lymphocytes et les macrophages (types de globules blancs) prédominent, bien que les neutrophiles (un autre type de globule blanc) puissent être présents dans les cas graves
5. Fibrose périsinusoïdale : dépôt de collagène dans l'espace de Disse (l'espace entre les cellules du foie et les vaisseaux sanguins qui les irriguent)

Malgré son statut d'étalon-or, la biopsie hépatique présente des limites significatives. Elle est invasive, coûteuse, associée à des complications potentielles (y compris des douleurs, des saignements et, rarement, la mort), et elle souffre d'une variabilité interobservateur — ce qui signifie que deux pathologistes différents peuvent interpréter différemment la même biopsie. Il existe également le problème de l'erreur d'échantillonnage : une biopsie prélève un tout petit échantillon du foie, et la maladie peut ne pas être uniformément répartie dans tout l'organe.

Comprendre le score d’activité de la NAFLD (NAS)

Afin de standardiser l'interprétation des biopsies hépatiques et de permettre une analyse statistique dans les essais cliniques, les pathologistes du réseau de recherche clinique sur la stéatohépatite non alcoolique des National Institutes of Health (NIH NASH CRN) ont développé un système de grading appelé score d'activité de la stéatose hépatique non alcoolique (NAS).

Le développement du NAS a impliqué l'étude de la variabilité interobservateur et intraobservateur (cohérence entre différents pathologistes et chez le même pathologiste au fil du temps) de diverses caractéristiques histologiques. Les caractéristiques présentant la plus grande reproductibilité ont été choisies pour formuler le score :

• Gravité de la stéatose (accumulation de graisse), classée de 0 à 3
• Ballooning hépatocytaire (dommages aux cellules du foie), classé de 0 à 2
• Inflammation lobulaire, classée de 0 à 3

Le score NAS est la somme non pondérée de ces trois nombres, avec une plage totale allant de 0 à 8. Lorsque la maladie du foie d'un patient s'améliore grâce au traitement, le score NAS diminue, ce qui en fait un outil utile pour suivre la réponse au traitement dans les essais cliniques.

Plus récemment, un perfectionnement de ce système de score appelé Score SAF a été proposé. Bien que le Score SAF semble être un système très similaire, il sépare le degré de stéatose (S) du grade d'activité nécro-inflammatoire (A) et de fibrose (F), ce qui peut offrir une plus grande granularité en termes d'activité de la maladie et aider à mieux distinguer la stéatose simple de la NASH, plus grave.

Stade de fibrose : le principal prédicteur des résultats

La caractéristique histologique présentant la plus grande reproductibilité est la fibrose (cicatrisation)—une caractéristique qui n'est pas intentionnellement incluse dans le score NAS car la fibrose est considérée comme un signe du stade de la maladie plutôt que d'un grade de lésion. Le stadification de la fibrose est donc évaluée séparément.

Dans le système NASH CRN, la fibrose est stadiée comme suit :

• Stade 0 : Aucune fibrose
• Stade 1 : Fibrose péricellulaire centrilobulaire (cicatrisation autour de la zone de la veine centrale) ou fibrose périportale (cicatrisation autour des travées porteuses) chez les enfants
• Stade 2 : Fibrose centrilobulaire et périportale (les deux zones sont touchées)
• Stade 3 : Fibrose en pont (bandes de tissu cicatriciel reliant différentes structures du foie)
• Stade 4 : Cirrhose (cicatrisation sévère et diffuse qui perturbe la structure et la fonction du foie)

Des recherches utilisant ce cadre histologique ont conduit à des découvertes importantes sur l'histoire naturelle de la stéatose hépatique non alcoolique :

La stéatose hépatique simple n'est pas toujours bénigne. La stéatose hépatique, seule ou accompagnée d'une certaine inflammation lobulaire mais sans preuve de lésion du cytosquelette (ballonnisation ou corps de Mallory-Denk) ni de fibrose, a longtemps été considérée comme une maladie du foie non évolutive. Cependant, des études de suivi récentes ont montré que certains patients développent effectivement à terme une fibrose, voire une cirrhose.

La fibrose, et non la NASH, prédit la mortalité. La NASH avec ballonnisation et corps de Mallory-Denk a longtemps été considérée comme la forme évolutive de la stéatose hépatique non alcoolique. Cependant, des études de suivi à long terme récentes ont montré que la seule caractéristique histologique prédisant la mortalité n'était pas la NASH elle-même, mais la présence de fibrose dans la biopsie hépatique. Parallèlement, des études sur des patients atteints de stéatose hépatique non alcoolique avec biopsies appariées (deux biopsies réalisées à des moments différents chez le même patient) ont montré que la régression spontanée de la fibrose peut être une caractéristique importante de la NASH, tant à long terme qu'à court terme. Cela suggère que le foie possède une certaine capacité à se régénérer.

Examens d'imagerie : examiner le foie sans chirurgie

Étant donné les nombreuses limites de la biopsie hépatique, il existe un besoin urgent d'outils diagnostiques non invasifs précis. Lors de la première consultation d'un patient présentant une suspicion de stéatose hépatique non alcoolique, le clinicien souhaite répondre à quatre questions :

1. Le patient a-t-il une stéatose hépatique non alcoolique ?
2. Le patient est-il susceptible d'avoir une NASH sous-jacente ?
3. Le patient présente-t-il une fibrose ?
4. Le patient présente-t-il une fibrose avancée ?

Il existe deux principales approches non invasives pour répondre à ces questions : les examens d'imagerie et les tests sanguins (biomarqueurs sériques).

Détection de la graisse dans le foie

Le premier défi diagnostique consiste à montrer avec précision la présence de graisse dans le foie. Actuellement, une teneur en graisse de 20 % à 33 % est considérée comme un seuil fiable pour détecter la stéatose par les méthodes d'imagerie conventionnelles. Cependant, une présence de graisse supérieure à 5 %–10 % est considérée comme anormale.

La graisse possède sa propre signature chimique qui peut être détectée directement par la spectroscopie par résonance magnétique (SRM). Lorsqu'elle est réalisée correctement, la SRM quantifie la fraction de graisse en densité protonique (PDFF)—une mesure standardisée des triglycérides (graisses) dans le tissu hépatique. Cependant, la SRM présente des limites : elle n'est pas largement disponible, nécessite une expertise pour la prescription du protocole, la collecte des données et l'analyse spectrale, et n'est pas accessible sur les scanners de routine.

Pour surmonter ces obstacles, des méthodes basées sur l'imagerie par résonance magnétique (IRM) ont été développées, utilisant l'IRM-PDFF pour quantifier la graisse hépatique sans avoir besoin de bobines de spectroscopie, en se servant d'IRM cliniques couramment disponibles. L'IRM-PDFF prend en compte les facteurs confondants et n'est pas affectée par la puissance du champ de l'aimant de l'appareil, les facteurs liés au patient (âge, sexe, indice de masse corporelle et cause de la maladie hépatique) ou d'autres anomalies hépatiques concomitantes telles qu'une surcharge en fer ou une nécro-inflammation. Cela en fait un outil robuste et pratique.

Mesure de la rigidité du foie

Contrairement à la graisse, la fibrose ne possède pas de signature moléculaire détectable par les techniques d'imagerie actuelles. Tous les tests d'imagerie pour la fibrose tentent donc de la détecter indirectement à l'aide de biomarqueurs proposés, qui incluent la rigidité, la diffusion, la perfusion, les métabolites et la texture de l'image. Le biomarqueur principal est la « rigidité » (ou « élasticité ») du foie. Le raisonnement est simple : le dépôt de collagène associé à la fibrose rend le foie plus rigide, et cette rigidité peut être mesurée. Ces techniques sont collectivement appelées « élastographie ».

L'élastographie transiente (ET)—également connue sous le nom de FibroScan—est une méthode basée sur l'échographie qui mesure la rigidité du foie à travers la peau. Ses caractéristiques de performance sont bien documentées :

• Aire sous la courbe ROC (AUROC) de 0,83 pour la fibrose avancée par rapport aux tests sanguins
• Valeur prédictive négative (VPN) de 90 %—ce qui signifie que si le test est négatif, il y a 90 % de chances que le patient n'ait vraiment pas de fibrose avancée
• Sensibilité de 88 %—il identifie correctement 88 % des patients qui ont effectivement une fibrose avancée
• Valeur prédictive positive (VPP) inférieure à 65 %—ce qui signifie qu'un résultat positif ne signifie pas toujours que le patient a une fibrose avancée
• Place le moins de patients (43,6 %) dans ce qui est considéré comme la « zone grise » (une plage indéterminée où les résultats ne sont pas concluants) par rapport aux tests sanguins
• A une exactitude diagnostique de 80,8 % et peut catégoriser les patients en sous-groupes présentant des pronostics différents

L'élastographie par résonance magnétique (ERM) est une technique plus avancée qui combine l'IRM avec des ondes sonores de basse fréquence pour mesurer la rigidité du foie. Ses performances sont encore meilleures :

• Avec un seuil de rigidité de 3,63 kilopascals, l'ERM a une sensibilité de 0,86 (intervalle de confiance à 95 % [IC], 0,65–0,97)
• Spécificité de 0,91 (IC à 95 %, 0,83–0,96)—elle identifie correctement 91 % des patients qui n'ont pas de fibrose avancée
• Valeur prédictive positive de 0,68 (IC à 95 %, 0,48–0,84)
• Valeur prédictive négative de 0,97 (IC à 95 %, 0,91–0,99)—un résultat négatif est très rassurant
• AUROC de 0,924 pour le diagnostic de la fibrose avancée—cela est considéré comme une excellente exactitude

L'ERM tridimensionnelle (3D), encore plus récente, a montré des résultats prometteurs : à 40 Hz (une fréquence de vibration plus basse) avec un seuil de rigidité de 2,43, elle atteint un AUROC de 0,962—encore meilleur que l'ERM standard. Dans une étude récente comparant l'évaluation de la fibrose basée sur l'impulsion de force de radiation acoustique (une autre méthode échographique) à celle basée sur l'ERM, l'ERM était significativement meilleure. De plus, l'ERM était significativement supérieure à l'ET pour diagnostiquer la cirrhose (fibrose stade 4).

Cependant, il existe plusieurs mises en garde avant d'utiliser l'ERM :

• Coût de la procédure
• Taille du patient (certains scanners ont des limites de poids)
• Claustrophobie (peur des espaces clos)
• Présence d'implants métalliques (qui peuvent être dangereux dans les appareils IRM)

Bien que l'élastographie par ondes de cisaillement transitoire (TE) et d'autres tests basés sur l'échographie soient plus accessibles et plus faciles à utiliser, ils sont limités chez les patients obèses, en cas d'ascite (accumulation de liquide dans l'abdomen) ou d'inflammation aiguë. L'élastographie par résonance magnétique (MRE) peut surmonter tous ces problèmes, sauf la surcharge en fer et l'inflammation aiguë, mais elle est limitée par un accès restreint dans de nombreux centres—surtout à l'échelle mondiale—and nécessite une expertise pour obtenir des résultats adéquats, particulièrement avec la MRE 3D.

Le compromis principal : lorsque la spécificité augmente, l'accessibilité et la facilité d'utilisation diminuent. Il est raisonnable d'utiliser des tests basés sur l'échographie chez les personnes non obèses et de considérer l'utilisation de la MRE chez les personnes obèses, en particulier celles atteintes d'obésité morbide.

Tests sanguins non invasifs et biomarqueurs pour la NASH

En plus de l'imagerie, les chercheurs développent des biomarqueurs non invasifs à l'aide de modèles prédictifs et de tests sériques (sanguins). Ceux-ci incluent des marqueurs basés sur les niveaux d'enzymes hépatiques, les composants du syndrome métabolique, les niveaux circulants de fragments de kératine-18, et des tests basés sur des marqueurs solubles tels que le FibroMeter, les panels de microARN (miRNA) et les panels lipidomiques (mesurant les profils de graisses dans le sang).

Le rôle de l'ALT (alanine aminotransférase)

L'ALT est une enzyme hépatique couramment mesurée dans les analyses sanguines de routine. Elle est souvent utilisée comme marqueur de lésions hépatiques, mais la réalité est plus nuancée dans la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) :

• La fréquence de la NASH chez les individus ayant une ALT normale (inférieure à 35 U/L) était de 11 %
• La fréquence était de 29 % chez ceux ayant une ALT élevée (35 U/L ou plus)
• Si l'ALT était deux fois la limite supérieure de la normale (supérieure à 70 U/L), la prédiction de la NASH n'avait qu'une sensibilité de 50 % et une spécificité de 61 %—ce qui signifie que ce n'est pas un test fiable utilisé seul
• Une autre étude a montré que les individus atteints de NAFLD peuvent avoir des niveaux d'ALT normaux même lorsque la maladie progresse

Cela signifie qu'une ALT normale n'élimine pas la possibilité de NASH ou de maladie hépatique significative.

Fragments de cytokératine-18 (CK-18)

Dans un travail fondateur de Feldstein et ses collègues, les niveaux circulants de fragments de cytokératine-18 (CK-18)—des morceaux d'une protéine libérée lorsque les cellules hépatiques meurent—ont été trouvés pour prédire la NASH chez les patients atteints de NAFLD. Depuis lors, des investigations intensives ont sans équivoque montré que des niveaux circulants augmentés de fragments de CK-18 sont associés à la NASH. Cependant, plusieurs problèmes limitent son utilité clinique actuelle :

• Absence de test clinique disponible dans le commerce
• Mauvaise reproductibilité avec une sensibilité/spécificité limitée au niveau du patient individuel
• Absence de point de coupure clair

Panneaux combinés et scores

Aucun test unique n'étant parfait, les chercheurs ont combiné différentes mesures afin d'améliorer la précision diagnostique :

Panier d'eicosanoïdes (basé sur la lipidomique) : Les investigateurs ont examiné un panel d'eicosanoïdes (molécules de signalisation dérivées des acides gras) pour détecter la stéatohépatite et ont démontré une excellente précision diagnostique comprise entre 0,9 et 1,0. Toutefois, ces données doivent être confirmées par des études multicentriques plus vastes.

Le test NASH : Il combine les caractéristiques démographiques (âge, sexe, indice de masse corporelle), les paramètres sériques (aminotransférases et lipides) et trois protéines : l'alpha-2-macroglobuline, l'apolipoprotéine A1 et l'haptoglobine. Sa sensibilité est de 33 % avec une spécificité de 94 %, ce qui lui confère une bonne valeur prédictive négative pour la stéatohépatite de 81 %. En d'autres termes, il est efficace pour confirmer l'absence de stéatohépatite, mais peu performant pour identifier les personnes qui en sont atteintes.

Le panel de diagnostics NASH : Il utilise la présence de fragments de CK-18, d'adiponectine (une hormone qui régule le métabolisme du glucose et des graisses) et de réistin (une hormone liée à la résistance à l'insuline). Il a montré de bons résultats initialement, mais dans une étude plus vaste, il s'est révélé moins efficace.

Le panel de diagnostic NAFLD : Il utilisait des fragments de CK-18 combinés à la présence d'un diabète de type 2, aux triglycérides (graisses sanguines) et au sexe. Malheureusement, il ne s'est pas révélé plus performant que le panel de diagnostics NASH.

Le score OXNASH : Il utilise l'aspartate aminotransférase (AST, une autre enzyme hépatique), l'âge, l'IMC et un rapport entre l'acide 13-hydroxy-octadécadiénoïque et l'acide linoléique (deux composés d'acides gras). Il est corrélé aux caractéristiques histologiques de la stéatohépatite et fournit les AUROC suivants :

• Inflammation : 0,730 (IC 95 %, 0,637–0,823)
• Balonnisation : 0,723 (IC 95 %, 0,630–0,816)
• Stéatose : 0,705 (IC 95 %, 0,570–0,840)
• Fibrose : 0,673 (IC 95 %, 0,577–0,770)

Le Hepascore : Il est dérivé de l'âge, du sexe, de la bilirubine (un produit de dégradation des globules rouges), de la gamma-glutamyltransférase (GGT, une autre enzyme hépatique), de l'acide hyaluronique (un composant du tissu conjonctif) et de l'alpha-2-macroglobuline. Comparé au simple index BARD (IMC, AST, ALT, diabète), il a montré des performances raisonnables pour identifier les stades de fibrose F2 à F4, avec des AUROC de 0,73 à 0,91, une précision plus élevée étant notée chez les patients au stade de fibrose 4 (cirrhose).

Le FibroMeter NAFLD : Il utilise l'âge, le poids, la glycémie à jeun, l'AST, l'ALT, la ferritine (une protéine de stockage du fer) et le nombre de plaquettes. Il montre des performances raisonnables pour identifier une fibrose légère à modérée :

• Pour identifier la fibrose au stade F=1 : VPP de 84,9 %, VPN de 66,7 %, précision diagnostique de 80 %
• Pour identifier la fibrose au stade F=3 : VPP de 74,5 %, VPN de 86,2 %, précision diagnostique de 82,1 %

Scores pronostiques : Plusieurs autres scores (score de Palekar, index de Shimada, modèle Nice et modèle de Gholam) ont également été développés, tous montrant des performances similaires avec un AUROC variant de 0,76 à 0,90.

Syndrome métabolique (MetS)

Le syndrome métabolique (MetS) est un ensemble de troubles — incluant l'obésité abdominale, l'hypertension artérielle, l'hyperglycémie et des taux anormaux de cholestérol — qui augmentent le risque de maladie cardiovasculaire et de diabète. De nombreuses études ont mis en évidence une relation significative entre le nombre croissant de composantes du MetS chez un patient et la probabilité de développer une stéatohépatite. Cependant, la combinaison du MetS, des taux d'ALT et de l'âge pour prédire la stéatohépatite n'a pas encore été explorée, ce qui laisse un autre domaine ouvert à la recherche future.

Les auteurs de l'article soulignent un point stratégique important : face aux défis persistants du diagnostic correct de la stéatohépatite, la communauté scientifique doit réévaluer la nécessité de prédire la stéatohépatite chez tous les patients. Il pourrait être préférable de se concentrer sur la stéatohépatite avec fibrose au stade ≥2, car c'est ce sous-phénotype qui est principalement ciblé dans les essais cliniques de phase 2B et 3 des traitements potentiels de la stéatohépatite.

Marqueurs sériques de fibrose : Mesure du tissu cicatriciel

Puisque le stade de la fibrose est le prédicteur le plus important des résultats cliniques pour les patients (plus important que la présence de NASH elle-même), beaucoup d'efforts ont été consacrés à déterminer la présence et la sévérité de la fibrose de manière non invasive. Dans ce contexte, les biomarqueurs de la NAFLD peuvent cibler trois domaines distincts :

1. Marqueurs diagnostiques : reflétant le stade actuel de la fibrose
2. Marqueurs pronostiques : permettant de stratifier les individus selon leur risque de progression de la fibrose, de distinguer les progressions rapides des lentes, et/ou de prédire les résultats à long terme et les événements cliniques durs (tels que le décès ou l'insuffisance hépatique)
3. Marqueurs de surveillance : utilisés pour suivre la progression de la maladie ou la réponse au traitement au fil du temps

Ces biomarqueurs doivent être validés à l'un des quatre niveaux de qualification (tels que définis par les organismes de réglementation comme la FDA) :

1. Exploration : biomarqueurs expérimentaux de phase précoce
2. Démonstration : biomarqueurs « probablement valides »
3. Caractérisation : biomarqueurs « connus comme valides »
4. Surrogacy : biomarqueurs qui peuvent remplacer un critère d'évaluation clinique dans les décisions réglementaires

Le développement de biomarqueurs atteignant les niveaux de qualification les plus élevés est essentiel pour accélérer les essais cliniques et, in fine, améliorer la prise en charge des patients.

Ce que cela signifie pour les patients

Ces résultats de recherche se traduisent par plusieurs messages pratiques pour les patients vivant avec une NAFLD ou à risque de la développer :

La fibrose est ce qui compte le plus. Parmi tous les tests et mesures discutés, le stade de la fibrose hépatique (cicatrice) est le prédicteur unique le plus important des résultats à long terme, y compris la mortalité. Les patients atteints d'une stéatose simple sans fibrose ont un pronostic beaucoup meilleur que ceux atteints d'une fibrose avancée.

Des enzymes hépatiques normales ne garantissent pas un foie sain. De nombreux patients atteints de NAFLD, et même de formes avancées de la maladie, ont des niveaux d'ALT normaux. Vous ne pouvez pas vous fier uniquement à un test standard de fonction hépatique pour savoir si votre foie est en bonne santé.

Des tests non invasifs sont en cours de développement, mais la plupart d'entre eux présentent encore des performances sous-optimales, et le diagnostic de NASH nécessite toujours une biopsie hépatique. L'élastographie par résonance magnétique (MRE) offre une exactitude diagnostique exceptionnelle, avec un AUROC de 0,924 pour la fibrose avancée, et une valeur prédictive négative de 0,97 — ce qui signifie que si la MRE indique que vous n'avez pas de fibrose avancée, vous pouvez avoir une grande confiance en cette résultat. L'élastographie transitoire (FibroScan) est plus accessible et convient bien à de nombreux patients, bien qu'elle soit moins fiable chez les personnes obèses.

Tous les patients n'ont pas besoin d'une biopsie. Les auteurs suggèrent que des tests basés sur l'imagerie peuvent être utilisés en premier lieu pour stratifier le risque des patients. Les tests basés sur l'échographie, comme l'élastographie transitoire (TE), sont raisonnables pour les individus non obèses, tandis que la MRE est mieux adaptée aux personnes obèses, en particulier celles atteintes d'obésité morbide.

Le risque cardiovasculaire est la menace la plus importante pour la plupart des patients. La majorité des personnes atteintes de NAFLD décèdent de complications cardiovasculaires, et non de maladies du foie. La gestion de la santé cardiaque par la perte de poids, l'exercice physique et le contrôle de la tension artérielle, du cholestérol et de la glycémie est essentielle pour tous les patients atteints de NAFLD.

Limites de l'étude

Bien que cet article fournisse une revue complète des modalités diagnostiques, plusieurs limites sont reconnues :

• La biopsie hépatique reste le standard de référence imparfait. Tous les tests non invasifs sont évalués par rapport à la biopsie, mais celle-ci est elle-même sujette à des erreurs d'échantillonnage et à une variabilité interobservateur. Un « standard de référence » qui n'est pas parfait rend plus difficile l'évaluation de l'exactitude réelle des nouveaux tests.
• Le problème de la « zone grise ». De nombreux tests non invasifs laissent une proportion importante de patients avec des résultats indéterminés. Par exemple, l'élastographie par ondes de cisaillement (TE) classe 43,6 % des patients dans la zone grise, où les résultats ne sont pas assez concluants pour prendre des décisions thérapeutiques.
• Barrières d'accès et coûts. L'IRM élastographique (MRE), la méthode d'imagerie la plus précise, est coûteuse, peu disponible et nécessite une expertise spécialisée. De nombreux tests de biomarqueurs sériques ne sont pas encore disponibles dans le commerce.
• Les données sur les nouveaux marqueurs sont préliminaires. Le panel d'eicosanoïdes a montré une excellente précision diagnostique (0,9–1,0), mais ces résultats doivent être confirmés par des études multicentriques de plus grande envergure.
• Sous-estimation de l'incidence. Les taux d'incidence signalés de 28 à 52 pour 1 000 années-personne sont probablement des sous-estimations, compte tenu de la hausse des taux d'obésité et de diabète.

Recommandations pour les patients

Sur la base de cette revue, voici des étapes concrètes à suivre pour les patients et leurs professionnels de santé :

1. Connaissez vos facteurs de risque. L'obésité, le diabète de type 2, la dyslipidémie (cholestérol anormal), l'hypothyroïdie, le syndrome des ovaires polykystiques et l'apnée du sommeil sont tous associés à la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD). Si vous présentez l'un de ces facteurs, demandez à votre médecin un dépistage des maladies du foie.
2. Renseignez-vous sur les tests non invasifs. Si une stéatose hépatique est suspectée, discutez des options non invasives — telles que l'élastographie transitoire (FibroScan) ou l'IRM élastographique (MRE) — avec votre gastro-entérologue avant d'accepter une biopsie hépatique.
3. Ne vous laissez pas rassurer à tort par des enzymes hépatiques normales. Un taux d'ALT normal n'exclut pas une maladie hépatique significative. Si vous avez des facteurs de risque métaboliques, vous pourriez toujours avoir besoin d'une évaluation par imagerie.
4. Si une fibrose est détectée, prenez-la au sérieux. Le stade de la fibrose est le meilleur prédicteur des issues liées au foie. Si vous avez une fibrose de stade 2 ou plus, vous devez être suivi étroitement par un spécialiste du foie.
5. Concentrez-vous sur la santé cardiovasculaire. Pour la plupart des patients atteints de NAFLD, la maladie cardiaque représente la plus grande menace pour l'espérance de vie. Travaillez avec votre médecin pour gérer la tension artérielle, le cholestérol, la glycémie et le poids.
6. Envisagez les essais cliniques. De nouveaux médicaments contre la stéatohépatite non alcoolique (NASH) sont en cours de développement, avec des essais ciblant la NASH associée à une fibrose de stade ≥ 2. Si vous avez cette condition, demandez à votre médecin si vous pourriez être éligible à un essai clinique.
7. Les changements de mode de vie constituent le fondement du traitement. Bien que cet article se concentre sur le diagnostic, les données soulignent que l'obésité et le diabète sont les principaux moteurs de la NAFLD. Tous les patients atteints de NAFLD devraient viser une perte de poids, une alimentation saine et une activité physique régulière.

Questions fréquemment posées

Quelle est la différence entre la NAFLD et la NASH ?

La NAFLD est un spectre allant de la simple stéatose hépatique à la NASH, qui ajoute une inflammation du foie et des lésions cellulaires. La plupart des personnes atteintes de NAFLD n'ont pas de NASH. La NASH peut évoluer vers une fibrose avancée et une cirrhose, mais le stade de la fibrose, et non la NASH elle-même, est le prédicteur clé des issues à long terme.

Pourquoi la biopsie hépatique n'est-elle plus toujours nécessaire pour diagnostiquer la stéatose hépatique ?

La biopsie hépatique est invasive, coûteuse et comporte des risques tels que la douleur et les saignements. Elle présente également une erreur d'échantillonnage et une variabilité entre les pathologistes. Les tests non invasifs, tels que l'élastographie transitoire et l'IRM élastographique, peuvent mesurer avec précision la fibrose et aider les médecins à stratifier le risque des patients, évitant potentiellement la biopsie dans de nombreux cas.

Que signifie un test sanguin d'ALT normal pour une personne atteinte de stéatose hépatique ?

Un taux d'ALT normal n'exclut pas la NASH ou une maladie hépatique significative. Dans une étude, 11 % des personnes avec un ALT normal avaient une NASH, et les patients peuvent avoir un ALT normal même lorsque la maladie progresse. Les tests de fonction hépatique standards seuls ne sont pas fiables pour évaluer la santé du foie dans la NAFLD.

Qu'est-ce que l'élastographie transitoire (FibroScan) et pour qui est-elle indiquée ?

L'élastographie transitoire est une méthode basée sur l'échographie qui mesure la rigidité du foie à travers la peau. Elle présente une valeur prédictive négative de 90 % pour la fibrose avancée, mais elle est moins fiable chez les patients obèses, atteints d'ascite ou souffrant d'inflammation aiguë. Elle est pertinente pour les personnes non obèses, tandis que l'élastographie par résonance magnétique (ERM) est préférable pour celles qui sont obèses.

Pourquoi le stade de fibrose est-il plus important que la NASH pour prédire l'évolution de la maladie ?

Des études de suivi à long terme ont montré que la seule caractéristique histologique prédictive de la mortalité était la fibrose, et non la NASH elle-même. Bien que le foie gras simple puisse évoluer chez certains patients, le stade de fibrose prédit indépendamment la mortalité. Par conséquent, identifier la présence et la sévérité de la fibrose constitue l'objectif principal des examens diagnostiques.

Quels changements de mode de vie sont recommandés pour les patients atteints de stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) ?

Les changements de mode de vie constituent la base du traitement. Les patients devraient viser une perte de poids, une alimentation saine et une activité physique régulière. La plupart des patients atteints de NAFLD décédant de complications cardiovasculaires, il est essentiel pour tous les patients atteints de cette affection de contrôler la tension artérielle, le cholestérol, la glycémie et le poids.

Quand un patient atteint d'une maladie du foie gras doit-il demander un deuxième avis concernant son diagnostic et le stade de sa fibrose ?

Un deuxième avis est utile si votre médecin recommande une biopsie hépatique, car des tests non invasifs tels que l'élastographie transitoire ou l'élastographie par résonance magnétique peuvent mesurer avec précision la fibrose et éviter ainsi une biopsie. Il est également judicieux d'en obtenir un si vos enzymes hépatiques sont normales mais que vous présentez des facteurs de risque, car une alanine aminotransférase (ALT) normale n'élimine pas la possibilité d'une maladie significative. Le stade de fibrose prédisant l'évolution de la maladie, confirmer votre stade grâce à un examen expert des résultats d'imagerie ou de biopsie peut orienter le traitement. Diagnostic Detectives Network propose des deuxièmes avis experts indépendants.

Informations sur la source

Original Article Title: Diagnostic Modalities for Nonalcoholic Fatty Liver Disease

DOI: 10.1002/hep.29721

Authors: Zobair M. Younossi, Rohit Loomba, Quentin M. Anstee, Mary E. Rinella, Elisabetta Bugianesi, Giulio Marchesini, Brent A. Neuschwander-Tetri, Lawrence Serfaty, Francesco Negro, Stephen H. Caldwell, Vlad Ratziu, Kathleen E. Corey, Scott L. Friedman, Manal F. Abdelmalek, Stephen A. Harrison, Arun J. Sanyal, Joel E. Lavine, Philippe Mathurin, Michael R. Charlton, Zachary D. Goodman, Naga P. Chalasani, Kris V. Kowdley, Jacob George, and Keith Lindor

Publication: Hepatology, 2018 July; Volume 68(1): 349–360. doi:10.1002/hep.29721

Publié sous sa forme finale éditée en tant que manuscrit d'auteur de l'accès public HHS, disponible dans PMC le 12 mai 2019.

Cet article adapté aux patients est basé sur des recherches par les pairs publiées lors de la conférence Emerging Trend Conference on NASH de l'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD). Il a été rédigé pour aider les patients à comprendre ces résultats et ne remplace pas les conseils d'un professionnel de santé qualifié. Discutez toujours de votre état spécifique et des options de test avec votre médecin.