Modalità diagnostiche per la steatosi epatica non alcolica

Punti chiave

• La steatosi epatica non alcolica colpisce circa il 25% degli adulti a livello globale, rendendola la malattia epatica cronica più comune al mondo.
• Lo stadio di fibrosi, non la steatoepatite non alcolica in sé, è il più forte predittore di mortalità nella steatosi epatica non alcolica, quindi identificare la fibrosi è fondamentale.
• I test non invasivi come l'elastografia transiente e l'elastografia in risonanza magnetica possono misurare accuratamente la rigidità epatica e ridurre la necessità di biopsia.
• L'elastografia in risonanza magnetica ha un valore predittivo negativo di 0,97 per la fibrosi avanzata, quindi un risultato negativo è altamente rassicurante.
• La maggior parte dei pazienti con steatosi epatica non alcolica muore per malattia cardiovascolare, quindi gestire la salute cardiovascolare è essenziale per tutti i pazienti.

La steatosi epatica non alcolica colpisce circa il 25% della popolazione adulta globale, rendendola la causa più comune di malattia epatica cronica in tutto il mondo. Sebbene la biopsia epatica rimanga il gold standard per diagnosticare la forma più grave chiamata steatoepatite non alcolica e per stadiare la fibrosi, presenta limitazioni significative tra cui costo, invasività e rischio di complicanze. Questo articolo esamina i numerosi strumenti diagnostici non invasivi in fase di sviluppo—dai test del sangue e punteggi predittivi alle tecniche di imaging avanzate come l'elastografia transiente e l'elastografia in risonanza magnetica—che stanno aiutando i medici a identificare quali pazienti sono a maggior rischio di malattia epatica progressiva senza la necessità di una biopsia.

Indice dei contenuti

• Comprendere la steatosi epatica non alcolica: cos'è la malattia del fegato grasso?
• I primi passi nella diagnosi
• Il ruolo della biopsia epatica: il gold standard
• Comprendere il NAFLD Activity Score (NAS)
• Stadiazione della fibrosi: il predittore chiave degli esiti
• Test di imaging: osservare il fegato senza intervento chirurgico
• Test del sangue non invasivi e biomarcatori per la steatoepatite non alcolica
• Marcatori sierici di fibrosi: misurare il tessuto cicatriziale
• Cosa significa questo per i pazienti
• Limiti dello studio
• Raccomandazioni per i pazienti
• Informazioni sulla fonte

Comprendere la NAFLD: che cos'è la malattia del fegato grasso?

La steatosi epatica non alcolica (NAFLD) è la causa più comune di malattia epatica cronica in tutto il mondo. Secondo una recente metanalisi, circa il 25% della popolazione adulta globale—ovvero un adulto su quattro—potrebbe essere affetto da questa condizione. Sebbene inizialmente si ritenesse che la NAFLD fosse più comune tra le popolazioni ispaniche, oggi viene segnalata con crescente frequenza in tutte le regioni del mondo.

La NAFLD è in realtà uno spettro di condizioni epatiche che va dal semplice fegato grasso (steatosi isolata) alla più grave steatoepatite non alcolica (NASH), che comporta infiammazione e danno epatico e può progredire verso fibrosi avanzata (cicatrizzazione significativa) e cirrosi (cicatrizzazione grave e irreversibile). La maggior parte delle persone con NAFLD non presenta NASH e non è esposta a un rischio significativo di esiti avversi correlati al fegato, come la cirrosi o il decesso per malattia epatica.

Anche i bambini ne sono colpiti. La prevalenza della NAFLD nei bambini è stimata intorno al 10%, un dato preoccupante considerando i tassi crescenti di obesità infantile.

L'incidenza (numero di nuovi casi) della NAFLD è stimata tra 28 e 52 per 1.000 anni-persona. Tuttavia, questi numeri sono probabilmente sottostimati, dato l'aumento dell'incidenza di due dei principali fattori di rischio per la NAFLD: l'obesità e il diabete. Studi osservazionali a lungo termine mostrano che la maggior parte dei pazienti con NAFLD muore principalmente per complicanze cardiovascolari (malattie cardiache), non per malattie epatiche. Tuttavia, esistono sottogruppi di pazienti con NAFLD—principalmente quelli con NASH o fibrosi epatica significativa—che sono a rischio di sviluppare malattia epatica avanzata, carcinoma epatocellulare (il tipo più comune di carcinoma epatico primitivo), eccesso di mortalità correlata al fegato o di diventare candidati al trapianto di fegato. Studi recenti hanno suggerito che lo stadio della fibrosi, indipendentemente da qualsiasi altra caratteristica istologica, predice la mortalità nella NAFLD. Si tratta di un risultato cruciale perché significa che l'identificazione della fibrosi è l'obiettivo più importante dei test diagnostici.

L'onere economico della NAFLD e della NASH è notevole. Un recente modello di Markov analitico decisionale ha stimato costi economici enormi sia per l'economia degli Stati Uniti sia per quella europea. Oltre all'impatto finanziario, la NASH impone anche un onere significativo sugli esiti riferiti dai pazienti (questionari standardizzati che misurano la qualità di vita, la funzione fisica e il benessere emotivo del paziente).

I primi passi nella diagnosi

Prima di intraprendere test diagnostici esaustivi per la NAFLD, gli operatori sanitari devono innanzitutto escludere altre cause di fegato grasso e cause comuni coesistenti di malattia epatica cronica. Si tratta di un passaggio essenziale per garantire la diagnosi e il piano di trattamento corretti.

Nello specifico, devono essere escluse le seguenti condizioni:

• Consumo eccessivo di alcol—il termine "non alcolica" nella NAFLD indica che la condizione si verifica in persone che bevono poco o niente alcol
• Farmaci steatogeni—alcuni farmaci che possono causare l'accumulo di grasso nel fegato
• Sovraccarico di ferro—soprattutto nei pazienti con ferritina sierica persistentemente elevata (una proteina di deposito del ferro) e aumentata saturazione del ferro, in particolare nel contesto della mutazione del gene HFE C282Y (omozigote o eterozigote)—una condizione chiamata emocromatosi ereditaria
• Malattia epatica autoimmune—sebbene marcatori autoimmuni a basso titolo (bassi livelli di anticorpi che attaccano i tessuti dell'organismo) siano frequentemente osservati nei pazienti con NAFLD, la malattia epatica autoimmune deve essere esclusa nei pazienti con titoli sierici elevati di autoanticorpi in combinazione con altre caratteristiche come livelli elevati di globuline sieriche

Una volta escluse altre cause di steatosi (fegato grasso), si deve prendere in considerazione la NAFLD. A questo punto, i medici devono verificare la presenza di condizioni comunemente associate, tra cui:

• Obesità
• Dislipidemia (livelli anomali di colesterolo o grassi nel sangue)
• Insulinoresistenza o diabete
• Ipotiroidismo (tiroide ipoattiva)
• Sindrome dell'ovaio policistico
• Apnea notturna

Il ruolo della biopsia epatica: il gold standard

La biopsia epatica, una procedura in cui un piccolo campione di tessuto epatico viene prelevato con un ago per l'esame al microscopio, è stata storicamente la tecnica definitiva per diagnosticare e classificare la NAFLD. Il ruolo dell'istopatologia (l'esame microscopico del tessuto) è quello di stabilire una diagnosi, escludere altre cause di malattia epatica, caratterizzare le lesioni epatiche e correlare queste lesioni con i potenziali esiti clinici nel contesto della storia naturale della malattia.

È interessante notare che gran parte della terminologia e dei concetti relativi alle caratteristiche istopatologiche della NAFLD derivano da studi sull'epatopatia alcolica. Le condizioni sono analoghe:

• Il fegato grasso alcolico è analogo alla steatosi semplice (fegato grasso non alcolico, o NAFL)
• L'epatite alcolica è analoga alla NASH
• La cirrosi alcolica è analoga allo stadio cirrotico della NASH

Sebbene possano esserci differenze di grado, le caratteristiche sono sufficientemente simili che un patologo non può formulare una diagnosi eziologica (determinare la causa) basandosi solo sull'istologia. Le caratteristiche microscopiche caratteristiche che vengono esaminate quando si diagnostica la malattia del fegato grasso alcolica o non alcolica includono:

1. Grasso: accumulo di trigliceridi (un tipo di grasso) all'interno delle cellule epatiche (accumulo epatocellulare di trigliceridi)
2. Danno epatocellulare: danno alle cellule epatiche nella sede centrolobulare (attorno alla vena centrale del lobulo epatico), che è più grave nella zona acinare (l'unità funzionale del fegato)
3. Danno citoscheletrico: evidenziato come ballooning epatocellulare (cellule epatiche gonfie e danneggiate) con o senza corpi di Mallory-Denk (ammassi di proteine anomale all'interno delle cellule epatiche)
4. Infiammazione parenchimale: infiammazione del tessuto epatico in cui predominano linfociti e macrofagi (tipi di globuli bianchi), sebbene i neutrofili (un altro tipo di globuli bianchi) possano essere presenti nei casi gravi
5. Fibrosi perisinusoidale: deposizione di collagene nello spazio di Disse (lo spazio tra le cellule epatiche e i vasi sanguigni che le irrorano)

Nonostante sia il gold standard, la biopsia epatica presenta limiti significativi. È invasiva, costosa, associata a potenziali complicanze (tra cui dolore, sanguinamento e, raramente, morte) e soffre di variabilità interosservatore, il che significa che due patologi diversi possono interpretare la stessa biopsia in modo diverso. Esiste anche il problema dell'errore di campionamento: una biopsia preleva un minuscolo campione del fegato e la malattia potrebbe non essere distribuita uniformemente in tutto l'organo.

Comprendere il NAFLD Activity Score (NAS)

Per aiutare a standardizzare l'interpretazione delle biopsie epatiche e consentire l'analisi statistica negli studi clinici, i patologi del NASH Clinical Research Network (NIH NASH CRN) dei National Institutes of Health hanno sviluppato un sistema di classificazione chiamato NAFLD Activity Score (NAS).

Lo sviluppo del NAS ha comportato lo studio della variabilità interosservatore e intraosservatore (coerenza tra diversi patologi e dello stesso patologo nel tempo) di una varietà di caratteristiche istologiche. Le caratteristiche con la maggiore riproducibilità sono state scelte per formulare lo score:

• Gravità della steatosi (accumulo di grasso), classificata da 0 a 3
• Ballooning epatocellulare (danno alle cellule epatiche), classificato da 0 a 2
• Infiammazione lobulare, classificata da 0 a 3

Lo score NAS è la somma non ponderata di questi tre numeri, con un intervallo totale da 0 a 8. Quando la malattia epatica di un paziente migliora con il trattamento, lo score NAS diminuisce, rendendolo uno strumento utile per monitorare la risposta al trattamento negli studi clinici.

Più recentemente, è stato proposto un perfezionamento di questo sistema di punteggio chiamato score SAF. Sebbene lo SAF sembri un sistema molto simile, separa il grado di Steatosi (S) dal grado di Attività necroinfiammatoria (A) e dalla Fibrosi (F), il che può fornire una maggiore granularità in termini di attività di malattia e aiutare a distinguere meglio la steatosi semplice dalla NASH più grave.

Stadiazione della fibrosi: il predittore chiave degli esiti

La caratteristica istologica con la maggiore riproducibilità è la fibrosi (cicatrizzazione), una caratteristica che non fa intenzionalmente parte dello score NAS perché la fibrosi è considerata un segno dello stadio della malattia piuttosto che un grado di danno. La stadiazione della fibrosi viene quindi valutata separatamente.

Nel sistema NASH CRN, la fibrosi viene stadiata come segue:

• Stadio 0: nessuna fibrosi
• Stadio 1: fibrosi pericellulare centrolobulare (cicatrizzazione intorno all'area della vena centrale) o fibrosi periportale (cicatrizzazione intorno ai tratti portali) nei bambini
• Stadio 2: fibrosi centrolobulare e periportale (entrambe le aree interessate)
• Stadio 3: fibrosi a ponte (bande di tessuto cicatriziale che collegano diverse strutture del fegato)
• Stadio 4: cirrosi (cicatrizzazione grave e diffusa che altera la struttura e la funzione del fegato)

La ricerca che utilizza questo quadro istologico ha portato a importanti scoperte sulla storia naturale della NAFLD:

Il fegato grasso semplice non è sempre benigno. Il fegato grasso, da solo o con una certa infiammazione lobulare ma senza evidenza di danno citoscheletrico (ballooning o corpi di Mallory-Denk) o fibrosi, è stato a lungo considerato una malattia epatica non progressiva. Tuttavia, recenti studi di follow-up hanno rilevato che alcuni pazienti, in realtà, sviluppano alla fine fibrosi e persino cirrosi.

La fibrosi, non la NASH, predice la mortalità. La NASH con ballooning e corpi di Mallory-Denk è stata a lungo considerata la forma progressiva della NAFLD. Tuttavia, recenti studi di follow-up a lungo termine hanno rilevato che l'unica caratteristica istologica che prediceva la mortalità non era la NASH in sé, ma la presenza di fibrosi nella biopsia epatica. Allo stesso tempo, studi su pazienti con NAFLD con biopsie appaiate (due biopsie prelevate in momenti diversi dallo stesso paziente) hanno rilevato che la regressione spontanea della fibrosi può essere una caratteristica importante nella NASH, sia a lungo che a breve termine. Ciò suggerisce che il fegato possa avere una certa capacità di guarire se stesso.

Esami di imaging: osservare il fegato senza intervento chirurgico

Poiché la biopsia epatica presenta così tante limitazioni, vi è un urgente bisogno di strumenti diagnostici non invasivi accurati. Quando visita per la prima volta un paziente con sospetta NAFLD, il clinico desidera rispondere a quattro domande:

1. Il paziente ha la NAFLD?
2. È probabile che il paziente abbia una NASH sottostante?
3. Il paziente presenta fibrosi?
4. Il paziente presenta fibrosi avanzata?

Esistono due principali approcci non invasivi per rispondere a queste domande: gli esami di imaging e gli esami del sangue (biomarcatori sierici).

Rilevazione del grasso nel fegato

La prima sfida diagnostica consiste nel dimostrare con precisione la presenza di grasso nel fegato. Attualmente, un contenuto di grasso del 20%–33% è considerato una soglia affidabile alla quale la steatosi viene rilevata con i metodi di imaging convenzionali. Tuttavia, una presenza di grasso superiore al 5%–10% è considerata anomala.

Il grasso ha una propria firma chimica che può essere rilevata direttamente mediante spettroscopia in risonanza magnetica (MRS). Se eseguita correttamente, la MRS quantifica la frazione di grasso a densità protonica (PDFF), una misura standardizzata dei trigliceridi (grasso) nel tessuto epatico. Tuttavia, la MRS presenta dei limiti: non è ampiamente disponibile, richiede competenze nella prescrizione del protocollo, nella raccolta dei dati e nell'analisi spettrale, e non è disponibile sugli scanner di routine.

Per superare queste barriere, sono stati sviluppati metodi basati sulla risonanza magnetica (RM) che utilizzano la MRI-PDFF per quantificare il grasso epatico senza bisogno di bobine per spettroscopia, impiegando scanner RM clinici di uso comune. La MRI-PDFF affronta i fattori confondenti e non è influenzata dall'intensità di campo dello scanner, dai fattori del paziente (età, sesso, indice di massa corporea e causa della malattia epatica) o da concomitanti anomalie epatiche come il sovraccarico di ferro o la necroinfiammazione. Questo la rende uno strumento robusto e pratico.

Misurazione della rigidità epatica

A differenza del grasso, la fibrosi non ha una firma molecolare che possa essere rilevata dalle attuali tecniche di imaging. Tutti i test di imaging per la fibrosi tentano quindi di rilevarla indirettamente utilizzando biomarcatori proposti, che includono rigidità, diffusione, perfusione, metaboliti e texture dell'immagine. Il biomarcatore principale è la "rigidità" (o "elasticità") epatica. La logica è semplice: la deposizione di collagene associata alla fibrosi rende il fegato più rigido, e questa rigidità può essere misurata. Queste tecniche sono collettivamente chiamate "elastografia".

L'elastografia transiente (TE), nota anche come FibroScan, è un metodo basato sugli ultrasuoni che misura la rigidità epatica attraverso la cute. Le sue caratteristiche di performance sono ben documentate:

• Area sotto la curva ROC (AUROC) di 0,83 per la fibrosi avanzata rispetto agli esami del sangue
• Valore predittivo negativo (VPN) del 90%, il che significa che se il test è negativo, c'è una probabilità del 90% che il paziente non abbia realmente una fibrosi avanzata
• Sensibilità dell'88%: identifica correttamente l'88% dei pazienti che hanno effettivamente una fibrosi avanzata
• Valore predittivo positivo (VPP) inferiore al 65%, il che significa che un risultato positivo non sempre indica che il paziente ha una fibrosi avanzata
• Colloca il minor numero di pazienti (43,6%) in quella che è considerata "la zona grigia" (un intervallo indeterminato in cui i risultati non sono conclusivi) rispetto agli esami del sangue
• Ha un'accuratezza diagnostica dell'80,8% e può classificare i pazienti in sottogruppi con prognosi diverse

L'elastografia in risonanza magnetica (MRE) è una tecnica più avanzata che combina la RM con onde sonore a bassa frequenza per misurare la rigidità epatica. Le sue prestazioni sono ancora migliori:

• Utilizzando un valore soglia di rigidità di 3,63 kilopascal, la MRE ha una sensibilità di 0,86 (intervallo di confidenza [IC] al 95%, 0,65–0,97)
• Specificità di 0,91 (IC al 95%, 0,83–0,96): identifica correttamente il 91% dei pazienti che non hanno una fibrosi avanzata
• Valore predittivo positivo di 0,68 (IC al 95%, 0,48–0,84)
• Valore predittivo negativo di 0,97 (IC al 95%, 0,91–0,99): un risultato negativo è altamente rassicurante
• AUROC di 0,924 per la diagnosi di fibrosi avanzata: questa è considerata un'accuratezza eccellente

Anche la più recente MRE tridimensionale (3D) ha mostrato risultati promettenti: a 40 Hz (una frequenza di vibrazione più bassa) con un valore soglia di rigidità di 2,43, raggiunge un'AUROC di 0,962, persino migliore della MRE standard. In uno studio recente che ha confrontato la valutazione della fibrosi basata sull'impulso di forza di radiazione acustica (un altro metodo a ultrasuoni) rispetto a quella basata sulla MRE, la MRE è risultata significativamente migliore. Inoltre, la MRE è risultata significativamente migliore della TE nella diagnosi di cirrosi (fibrosi di stadio 4).

Tuttavia, vi sono diverse avvertenze prima di utilizzare la MRE:

• Costo della procedura
• Taglia del paziente (alcuni scanner hanno limiti di peso)
• Claustrofobia (paura degli spazi chiusi)
• Presenza di impianti metallici (che possono essere pericolosi nelle macchine per la risonanza magnetica)

Sebbene l'elastografia transiente e altri test basati sugli ultrasuoni siano più accessibili e facili da usare, sono limitati nei pazienti con obesità, ascite (accumulo di liquido nell'addome) o infiammazione acuta. L'elastografia in risonanza magnetica può superare tutti questi problemi, tranne il sovraccarico di ferro e l'infiammazione acuta, ma è limitata dall'accessibilità ridotta in molti centri, specialmente a livello mondiale, e richiede competenza per ottenere risultati adeguati, in particolare con l'elastografia in risonanza magnetica 3D.

Il compromesso chiave: all'aumentare della specificità, l'accessibilità e la facilità d'uso diminuiscono. È ragionevole utilizzare test basati sugli ultrasuoni in individui non obesi e considerare l'uso dell'elastografia in risonanza magnetica in individui con obesità, specialmente obesità grave.

Esami del sangue non invasivi e biomarcatori per la steatoepatite non alcolica

Oltre all'imaging, i ricercatori stanno sviluppando biomarcatori non invasivi utilizzando modelli predittivi ed esami del siero (sangue). Questi includono marcatori basati sui livelli degli enzimi epatici, componenti della sindrome metabolica, livelli circolanti di frammenti di cheratina-18 e test basati su marcatori solubili come FibroMeter, pannelli di microRNA (miRNA) e pannelli lipidomici (che misurano i modelli di grassi nel sangue).

Il ruolo dell'ALT (Alanina Aminotransferasi)

L'ALT è un enzima epatico comunemente misurato negli esami del sangue di routine. È spesso usato come marcatore di danno epatico, ma il quadro è più sfumato nella malattia del fegato grasso non alcolica:

• La frequenza di steatoepatite non alcolica in individui con ALT normale (inferiore a 35 U/L) era dell'11%
• La frequenza era del 29% in quelli con ALT elevata (35 U/L o superiore)
• Se l'ALT era 2 volte il limite superiore della norma (superiore a 70 U/L), la previsione di steatoepatite non alcolica aveva solo una sensibilità del 50% e una specificità del 61%, il che significa che non è un test autonomo affidabile
• Un altro studio ha rilevato che gli individui con malattia del fegato grasso non alcolica possono avere livelli di ALT normali anche quando la malattia progredisce

Ciò significa che un'ALT normale non esclude la steatoepatite non alcolica o una malattia epatica significativa.

Frammenti di Citocheratina-18 (CK-18)

Nel lavoro seminale di Feldstein e colleghi, i livelli circolanti di frammenti di citocheratina-18 (CK-18), pezzi di una proteina rilasciata quando le cellule epatiche muoiono, sono risultati predittivi di steatoepatite non alcolica nei pazienti con malattia del fegato grasso non alcolica. Da allora, un'intensa ricerca ha inequivocabilmente scoperto che l'aumento dei livelli circolanti di frammenti di CK-18 è associato alla steatoepatite non alcolica. Tuttavia, diversi problemi ne limitano l'attuale utilità clinica:

• Mancanza di un test clinico disponibile in commercio
• Scarsa riproducibilità con sensibilità/specificità limitate a livello del singolo paziente
• Mancanza di un punto di cutoff chiaro

Pannelli e punteggi combinati

Poiché nessun singolo test è perfetto, i ricercatori hanno combinato diverse misure per migliorare l'accuratezza diagnostica:

Pannello degli eicosanoidi (basato sulla lipidomica): Gli investigatori hanno esaminato un pannello di eicosanoidi (molecole segnale derivate dagli acidi grassi) per rilevare la NASH e hanno dimostrato un'eccellente accuratezza diagnostica compresa tra 0,9 e 1,0. Tuttavia, questi dati devono essere confermati in studi multicentrici più ampi.

Il NASH Test: Combina caratteristiche demografiche (età, sesso, indice di massa corporea), parametri sierici (aminotransferasi e lipidi) e tre proteine: alfa-2 macroglobulina, apolipoproteina A1 e aptoglobina. La sua sensibilità è del 33% con una specificità del 94%, conferendogli un buon valore predittivo negativo per la NASH dell'81%. In parole povere, è efficace nel confermare chi NON ha la NASH, ma non è molto efficace nell'identificare chi ce l'ha.

Il pannello NASH Diagnostics: Utilizza la presenza di frammenti di CK-18, adiponectina (un ormone che regola il metabolismo del glucosio e dei grassi) e resistina (un ormone legato all'insulinoresistenza). Inizialmente ha funzionato bene, ma in uno studio più ampio non si è rivelato altrettanto efficace.

Il pannello diagnostico NAFLD: Utilizzava frammenti di CK-18 combinati con la presenza di diabete mellito di tipo 2, trigliceridi (grassi nel sangue) e sesso. Sfortunatamente, non ha ottenuto risultati migliori rispetto al pannello NASH Diagnostics.

Lo score OXNASH: Utilizza l'aspartato aminotransferasi (AST, un altro enzima epatico), l'età, l'IMC e un rapporto tra acido 13-idrossi-ottadecadienoico e acido linoleico (entrambi composti di acidi grassi). È correlato alle caratteristiche istologiche della NASH e fornisce le seguenti AUROC:

• Infiammazione: 0,730 (IC al 95%, 0,637–0,823)
• Ballooning: 0,723 (IC al 95%, 0,630–0,816)
• Steatosi: 0,705 (IC al 95%, 0,570–0,840)
• Fibrosi: 0,673 (IC al 95%, 0,577–0,770)

L'Hepascore: Derivato da età, sesso, bilirubina (un prodotto di degradazione dei globuli rossi), gamma glutamiltransferasi (GGT, un altro enzima epatico), acido ialuronico (un componente del tessuto connettivo) e alfa-2 macroglobulina. Rispetto al semplice indice BARD (IMC, AST, ALT, diabete), ha funzionato ragionevolmente bene nell'identificare gli stadi di fibrosi F2–F4, con AUROC comprese tra 0,73 e 0,91, con una maggiore accuratezza osservata per i pazienti con uno stadio fibrotico pari a 4 (cirrosi).

Il FibroMeter NAFLD: Utilizza età, peso, glicemia a digiuno, AST, ALT, ferritina (una proteina di deposito del ferro) e conta piastrinica. Funziona ragionevolmente bene nell'identificare la fibrosi da lieve a moderata:

• Per identificare la fibrosi di stadio F=1: VPP dell'84,9%, VPN del 66,7%, accuratezza diagnostica dell'80%
• Per identificare la fibrosi di stadio F=3: VPP del 74,5%, VPN dell'86,2%, accuratezza diagnostica dell'82,1%

Punteggi prognostici: Sono stati sviluppati anche diversi altri punteggi (score di Palekar, indice di Shimada, modello Nice e modello di Gholam), tutti con prestazioni in qualche modo simili con AUROC comprese tra 0,76 e 0,90.

Sindrome metabolica (MetS)

La sindrome metabolica (MetS) è un insieme di condizioni—tra cui obesità addominale, ipertensione arteriosa, glicemia alta e livelli anomali di colesterolo—che aumentano il rischio di malattie cardiache e diabete. Molteplici studi hanno trovato una relazione significativa tra il numero crescente di componenti della MetS presenti in un paziente e la probabilità di NASH. Tuttavia, ciò che non è ancora stato esplorato è la combinazione di MetS, livelli di ALT ed età per predire la NASH—lasciando un'altra area per la ricerca futura.

Gli autori dell'articolo fanno un punto strategico importante: con le continue sfide nella diagnosi corretta della NASH, la comunità scientifica deve rivalutare la necessità di predire la NASH in tutti i pazienti. Invece, potrebbe essere meglio concentrarsi sulla NASH con fibrosi di stadio ≥2, perché questo è il subfenotipo che è principalmente preso di mira negli studi clinici di fase 2B e 3 sui potenziali trattamenti per la NASH.

Marcatori sierici di fibrosi: misurare il tessuto cicatriziale

Poiché lo stadio della fibrosi è il più importante predittore degli esiti per il paziente (più importante della presenza stessa della NASH), molti sforzi si sono concentrati sulla determinazione non invasiva della presenza e della gravità della fibrosi. In questo contesto, i biomarcatori della NAFLD possono mirare a tre domini distinti:

1. Marcatori diagnostici: che riflettono lo stadio attuale della fibrosi
2. Marcatori prognostici: che stratificano gli individui in base al rischio di progressione della fibrosi, distinguendo i progressori rapidi da quelli lenti e/o prevedendo gli esiti a lungo termine e gli endpoint clinici rilevanti (come il decesso o l'insufficienza epatica)
3. Marcatori di monitoraggio: utilizzati per seguire la progressione della malattia o la risposta al trattamento nel tempo

Tali biomarcatori dovrebbero essere validati a uno dei quattro livelli di qualificazione (come definito dagli enti regolatori come la FDA):

1. Esplorazione: biomarcatori sperimentali in fase iniziale
2. Dimostrazione: biomarcatori "probabilmente validi"
3. Caratterizzazione: biomarcatori "noti come validi"
4. Surrogazione: biomarcatori che possono sostituire un endpoint clinico nelle decisioni regolatorie

Lo sviluppo di biomarcatori che raggiungono i più alti livelli di qualificazione è essenziale per accelerare le sperimentazioni cliniche e, in ultima analisi, migliorare l'assistenza al paziente.

Cosa significa per i pazienti

Questi risultati della ricerca si traducono in diversi messaggi pratici per i pazienti che vivono con la NAFLD o che sono a rischio di svilupparla:

La fibrosi è ciò che conta di più. Tra tutti i test e le misurazioni discussi, lo stadio della fibrosi epatica (cicatrizzazione) è il singolo predittore più importante degli esiti a lungo termine, inclusa la mortalità. I pazienti con semplice fegato grasso senza fibrosi hanno una prognosi molto migliore rispetto a quelli con fibrosi avanzata.

Enzimi epatici normali non garantiscono un fegato sano. Molti pazienti con NAFLD e persino con malattia avanzata hanno livelli di ALT normali. Non si può fare affidamento solo su un test di funzionalità epatica standard per sapere se il fegato è sano.

Sono in fase di sviluppo test non invasivi, ma la maggior parte di essi ha ancora prestazioni subottimali e la diagnosi di NASH richiede ancora una biopsia epatica. L'elastografia in risonanza magnetica (MRE) ha un'accuratezza diagnostica eccezionale, con un'AUROC di 0,924 per la fibrosi avanzata e un valore predittivo negativo di 0,97, il che significa che se la MRE indica che non c'è fibrosi avanzata, si può essere altamente fiduciosi che sia corretto. L'elastografia transiente (FibroScan) è più accessibile e funziona bene per molti pazienti, sebbene sia meno affidabile in quelli con obesità.

Non tutti i pazienti necessitano di una biopsia. Gli autori suggeriscono che i test basati sull'imaging possono essere utilizzati per primi per stratificare il rischio dei pazienti. I test basati sugli ultrasuoni come la TE sono ragionevoli per gli individui non obesi, mentre la MRE è più adatta per gli individui con obesità, specialmente l'obesità patologica.

Il rischio cardiovascolare è la minaccia più grande per la maggior parte dei pazienti. La maggior parte delle persone con NAFLD muore per complicanze cardiovascolari, non per malattie del fegato. Gestire la salute cardiovascolare attraverso la perdita di peso, l'esercizio fisico e il controllo della pressione arteriosa, del colesterolo e della glicemia è essenziale per tutti i pazienti con NAFLD.

Limiti dello studio

Sebbene questo articolo fornisca una revisione completa delle modalità diagnostiche, vengono riconosciuti diversi limiti:

• La biopsia epatica rimane il gold standard imperfetto. Tutti i test non invasivi sono misurati rispetto alla biopsia, ma la biopsia stessa è soggetta a errori di campionamento e variabilità inter-osservatore. Un "gold standard" che non è perfetto rende più difficile valutare la reale accuratezza dei test più recenti.
• Il problema della "zona grigia". Molti dei test non invasivi lasciano una proporzione significativa di pazienti con risultati indeterminati. Ad esempio, l'elastografia transiente colloca il 43,6% dei pazienti nella zona grigia, dove i risultati non sono abbastanza conclusivi per prendere decisioni terapeutiche.
• Barriere di accesso e costo. L'elastografia in risonanza magnetica, il metodo di imaging più accurato, è costosa, non ampiamente disponibile e richiede competenze specialistiche. Molti dei test basati su biomarcatori sierici non sono ancora disponibili in commercio.
• I dati sui nuovi marcatori sono preliminari. Il pannello degli eicosanoidi ha mostrato un'eccellente accuratezza diagnostica (0,9–1,0), ma questi risultati necessitano di conferma in studi multicentrici più ampi.
• Sottostime nell'incidenza. I tassi di incidenza riportati di 28–52 per 1.000 anni-persona sono probabilmente delle sottostime, dati i tassi crescenti di obesità e diabete.

Raccomandazioni per i pazienti

Sulla base di questa revisione, ecco i passi concreti per i pazienti e i loro operatori sanitari:

1. Conosca i Suoi fattori di rischio. Obesità, diabete mellito di tipo 2, dislipidemia (colesterolo anomalo), ipotiroidismo, sindrome dell'ovaio policistico e apnea notturna sono tutti associati alla malattia del fegato grasso non alcolica. Se presenta una di queste condizioni, chieda al Suo medico informazioni sullo screening per la malattia epatica.
2. Chieda informazioni sui test non invasivi. Se si sospetta un fegato grasso, discuta le opzioni non invasive, come l'elastografia transiente (FibroScan) o l'elastografia in risonanza magnetica, con il Suo gastroenterologo prima di acconsentire a una biopsia epatica.
3. Non si lasci falsamente rassicurare da enzimi epatici normali. Un'ALT normale non esclude una malattia epatica significativa. Se presenta fattori di rischio metabolici, potrebbe comunque aver bisogno di una valutazione basata sull'imaging.
4. Se viene riscontrata fibrosi, la prenda sul serio. Lo stadio della fibrosi è il miglior predittore degli esiti correlati al fegato. Se presenta fibrosi di stadio 2 o superiore, dovrebbe essere attentamente monitorato da uno specialista del fegato.
5. Si concentri sulla salute cardiovascolare. Per la maggior parte dei pazienti con malattia del fegato grasso non alcolica, la malattia cardiaca è la minaccia più grande per la longevità. Collabori con il Suo medico per gestire la pressione sanguigna, il colesterolo, la glicemia e il peso.
6. Prenda in considerazione gli studi clinici. Molti nuovi farmaci per la steatoepatite non alcolica sono in fase di sviluppo, con studi incentrati sulla steatoepatite non alcolica con fibrosi di stadio ≥2. Se presenta questa condizione, chieda al Suo medico se potrebbe essere idoneo a partecipare a uno studio clinico.
7. I cambiamenti dello stile di vita sono il fondamento del trattamento. Sebbene questo articolo si concentri sulla diagnostica, i dati sottolineano che l'obesità e il diabete sono i principali fattori alla base della malattia del fegato grasso non alcolica. Tutti i pazienti con malattia del fegato grasso non alcolica dovrebbero puntare alla perdita di peso, a una dieta sana e all'esercizio fisico regolare.

Domande frequenti

Qual è la differenza tra steatosi epatica non alcolica e steatoepatite non alcolica?

La steatosi epatica non alcolica è uno spettro che va dal semplice fegato grasso alla steatoepatite non alcolica, che aggiunge infiammazione epatica e danno cellulare. La maggior parte delle persone con steatosi epatica non alcolica non ha la steatoepatite non alcolica. La steatoepatite non alcolica può progredire verso fibrosi avanzata e cirrosi, ma lo stadio della fibrosi, non la steatoepatite non alcolica in sé, è il predittore chiave degli esiti a lungo termine.

Perché la biopsia epatica non è più sempre necessaria per diagnosticare il fegato grasso?

La biopsia epatica è invasiva, costosa e comporta rischi come dolore e sanguinamento. Presenta inoltre errori di campionamento e variabilità tra patologi. I test non invasivi, come l'elastografia transiente e l'elastografia in risonanza magnetica, possono misurare accuratamente la fibrosi e aiutare i medici a stratificare il rischio dei pazienti, evitando potenzialmente la biopsia in molti casi.

Cosa significa un esame del sangue ALT normale per una persona con fegato grasso?

Un'ALT normale non esclude la steatoepatite non alcolica o una malattia epatica significativa. In uno studio, l'11% delle persone con ALT normale presentava steatoepatite non alcolica, e i pazienti possono avere ALT normale anche con il progredire della malattia. I soli test di funzionalità epatica standard non sono affidabili per valutare la salute del fegato nella steatosi epatica non alcolica.

Che cos'è l'elastografia transiente (FibroScan) e per chi è indicata?

L'elastografia transiente è un metodo basato sugli ultrasuoni che misura la rigidità del fegato attraverso la pelle. Ha un valore predittivo negativo del 90% per la fibrosi avanzata, ma è meno affidabile nei pazienti con obesità, ascite o infiammazione acuta. È ragionevole per gli individui non obesi, mentre l'elastografia in risonanza magnetica è migliore per quelli con obesità.

Perché lo stadio di fibrosi è più importante della steatoepatite non alcolica nel predire gli esiti?

Studi di follow-up a lungo termine hanno rilevato che l'unica caratteristica istologica predittiva di mortalità era la fibrosi, non la steatoepatite non alcolica stessa. Mentre il fegato grasso semplice può progredire in alcuni pazienti, lo stadio di fibrosi predice indipendentemente la mortalità. Pertanto, identificare la presenza e la gravità della fibrosi è l'obiettivo più importante dei test diagnostici.

Quali cambiamenti dello stile di vita sono raccomandati per i pazienti con steatosi epatica non alcolica?

I cambiamenti dello stile di vita sono il fondamento del trattamento. I pazienti dovrebbero puntare alla perdita di peso, a una dieta sana e all'esercizio fisico regolare. Poiché la maggior parte dei pazienti con steatosi epatica non alcolica muore per complicanze cardiovascolari, gestire la pressione sanguigna, il colesterolo, la glicemia e il peso è essenziale per tutti i pazienti con steatosi epatica non alcolica.

Quando un paziente con malattia del fegato grasso dovrebbe chiedere un secondo parere sulla diagnosi e sulla stadiazione della fibrosi?

Un secondo parere è prezioso se il medico raccomanda una biopsia epatica, perché test non invasivi come l'elastografia transiente o l'elastografia in risonanza magnetica possono misurare accuratamente la fibrosi e possono evitare la biopsia. È anche saggio se gli enzimi epatici sono normali ma Lei ha fattori di rischio, poiché un'ALT normale non esclude una malattia significativa. Poiché lo stadio di fibrosi predice gli esiti, confermare il Suo stadio con una revisione esperta dell'imaging o dei risultati della biopsia può guidare il trattamento. Diagnostic Detectives Network fornisce secondi pareri esperti indipendenti.

Informazioni sulla fonte

Original Article Title: Diagnostic Modalities for Nonalcoholic Fatty Liver Disease

DOI: 10.1002/hep.29721

Authors: Zobair M. Younossi, Rohit Loomba, Quentin M. Anstee, Mary E. Rinella, Elisabetta Bugianesi, Giulio Marchesini, Brent A. Neuschwander-Tetri, Lawrence Serfaty, Francesco Negro, Stephen H. Caldwell, Vlad Ratziu, Kathleen E. Corey, Scott L. Friedman, Manal F. Abdelmalek, Stephen A. Harrison, Arun J. Sanyal, Joel E. Lavine, Philippe Mathurin, Michael R. Charlton, Zachary D. Goodman, Naga P. Chalasani, Kris V. Kowdley, Jacob George, and Keith Lindor

Publication: Hepatology, 2018 July; Volume 68(1): 349–360. doi:10.1002/hep.29721

Pubblicato nella forma finale modificata come manoscritto d'autore di HHS Public Access, disponibile in PMC 2019 May 12.

Questo articolo di facile lettura per i pazienti si basa su ricerche peer-reviewed pubblicate dall'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) Emerging Trend Conference on NASH. È stato scritto per aiutare i pazienti a comprendere i risultati e non sostituisce il parere di un operatore sanitario qualificato. Discuta sempre la Sua condizione specifica e le opzioni di test con il Suo medico.